Acetylcholin (ACh) ist ein essentieller Neurotransmitter, der eine Schlüsselrolle in einer Vielzahl physiologischer Prozesse im menschlichen Körper spielt. Von der Muskelkontraktion bis hin zu kognitiven Funktionen ist Acetylcholin an der Erregungsübertragung zwischen Nerven und Muskeln beteiligt und fungiert als wichtiger Transmitter im vegetativen und zentralen Nervensystem. Dieser Artikel beleuchtet den komplexen Freisetzungsmechanismus von Acetylcholin, seine Synthese, seinen Abbau und seine vielfältigen Funktionen.
Was ist Acetylcholin?
Acetylcholin (ACh) ist eine quartäre Ammoniumverbindung und ein Ester der Essigsäure und des Aminoalkohols Cholin. Es ist einer der wichtigsten Neurotransmitter in vielen Organismen, einschließlich des Menschen. Otto Loewi wies 1921 nach, dass für die Übertragung eines Nervenimpulses auf das Herz ein chemischer Stoff verantwortlich ist, den er zunächst als Vagusstoff bezeichnete und welchen Henry H. Dale später als Acetylcholin identifizierte.
Synthese und Speicherung von Acetylcholin
Die Synthese von Acetylcholin erfolgt in acetylcholinergen Terminalen aus Cholin und Acetyl-CoA. Katalysiert wird diese Reaktion durch das Enzym Cholinacetyltransferase. Cholin stellt bei der Acetylcholin-Synthese den geschwindigkeitsbestimmenden Faktor dar und kann über die Nahrung aufgenommen werden.
Acetylcholin wird aus dem Cytosol über einen Protonen/Acetylcholin-Antiporter in neurosekretorische Speichervesikel aufgenommen. In jedem Vesikel sind 5.000 bis 10.000 Acetylcholinmoleküle enthalten, was einem Quanten-Paket entspricht.
Der Prozess der Acetyl-CoA-Gewinnung ist komplex:
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- Pyruvat, das Endprodukt der Glykolyse in den Mitochondrien, wird durch das Enzym Pyruvat-Dehydrogenase zu Acetyl-Coenzym A umgewandelt.
- Da Acetyl-CoA die innere Mitochondrienmembran nicht passieren kann, wird es in den Citrat-Zyklus eingespeist und durch Reaktion mit Oxalacetat (Katalyse durch Citrat-Synthase) in Citrat umgewandelt.
- Das Citrat durchquert die Mitochondrienmembran und wird durch die Citrat-Lyase wieder in Acetyl-CoA und Oxalacetat gespalten.
Abbau von Acetylcholin
Acetylcholin wird im synaptischen Spalt durch Acetylcholinesterase in Cholin und Essigsäure gespalten. Das Endknöpfchen kann Cholin durch spezielle Transporter wieder aufnehmen. Der Abbau von Acetylcholin lässt sich durch Acetylcholinesterase-Hemmer verlangsamen.
Acetylcholin-Rezeptoren
In den cholinergen Synapsen gibt es zwei Typen von Membranrezeptoren, an die Acetylcholin binden kann:
- Muskarinerger Acetylcholinrezeptor: Dabei handelt es sich um einen G-Protein gekoppelten Rezeptor, einen sogenannten metabotropen Rezeptor. Nach der Bindung von Acetylcholin wird die Wirkung über weitere Signalmoleküle gesteuert.
- Nikotinerger Acetylcholinrezeptor: Darunter versteht man einen ligandengesteuerten Ionenkanal, einen ionotropen Rezeptor.
Acetylcholin wirkt an verschiedenen Rezeptoren. Manche dieser Rezeptoren werden auch durch Nikotin stimuliert. Man nennt sie darum Nikotinische Acetylcholinrezeptoren. Die Nikotinwirkung wird durch sie vermittelt. Andere Acetylcholin-Rezeptoren werden durch das Pilzgift Muskarin stimuliert. Diese nennt man darum Muskarinische Acetylcholinrezeptoren. Von beiden gibt es verschiedenen Subtypen.
Die Rolle von Acetylcholin im Körper
Acetylcholin vermittelt zum Beispiel die Erregungsübertragung zwischen Nerv und Muskel an der neuromuskulären Endplatte. Weiterhin stellt es den Transmitter dar, der die Übertragung von der ersten auf die zweite der beiden hintereinandergeschalteten Nervenzellen im vegetativen Nervensystem, also sowohl im Sympathicus als auch im Parasympathicus, vermittelt. Im parasympathischen Teil des vegetativen Nervensystems ist es zudem der Transmitter der zweiten Nervenzelle am Endorgan. Daneben stellt ACh einen wichtigen Transmitter im zentralen Nervensystem dar. Viele kognitive Prozesse sind an Acetylcholin als Botenstoff gebunden. So besteht beispielsweise bei der Alzheimerschen Krankheit durch Absterben vor allem Acetylcholin produzierender Nervenzellen ein Mangel an Acetylcholin. Es scheint erwiesen, dass es bei Lernvorgängen eine maßgebliche Rolle einnimmt.
Eine zentrale Funktion von Acetylcholin ist die Steuerung wichtiger Körperfunktionen, wie dem Herzschlag, der Atmung oder dem Gedächtnis.
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Acetylcholin und Dopamin
Die recht neue Entdeckung einer unmittelbaren Steuerung der Dopaminausschüttung im Striatum durch Acetylcholin-Neuronen erfordert eine Neubewertung der Rolle von Acetylcholin in Bezug auf Dopamin und ADHS.
Acetylcholin-Neurone im Striatum können durch eine Aktivierung von Acetylcholin-Rezeptoren auf Dopamin-Axonen ein Aktionspotenzial in den dopaminergen Axonen auslösen, das in der Folge eine phasische Dopaminausschüttungen an den dopaminergen Terminalen auslöst. Im Striatum sind 1 % bis 3 % der Neuronen tonisch aktive Interneuronen, die Acetylcholin (ACh) freisetzen. Die Axone der ACh-Neuronen sind mit den Axonen der Dopamin-Neuronen an vielen Stellen verflochten, wo Dopamin-Axone hohe Konzentrationen an nikotinischen ACh-Rezeptoren (nAChRs) aufweisen.
Die Dopaminfreisetzung aus den Axonendigungen im NAc wird unabhängig von der somatischen Aktivität im VTA durch lokale regulatorische Mikroschaltkreise rasch moduliert. Die tonische (langsam und regelmäßig) und phasische (kurz, Burst/Spikes) Dopaminfreisetzung im NAc unterliegt einer starken Modulation durch cholinerge (ChAT) Interneuronen. Die ChAT-Regulierung der Dopaminfreisetzung durch nAChRs ist bei Männern und Frauen grundlegend unterschiedlich. Bei weiblichen Mäusen ist eine ChAT-Regulation der Dopaminfreisetzung durch α4β2-nAChRs meist nicht vorhanden. Eine beeinträchtigte nAChR-Modulation der Dopaminfreisetzung wurde bei intakten (nicht-ovariektomierten) Weibchen nicht durch den Östrus-Zyklus beeinflusst. Bei ovariektomierten Weibchen wurde eine beeinträchtigte nAChR-Modulation der Dopaminfreisetzung jedoch wiederhergestellt. 17β-Estradiol (E2) erhöhte die Dopaminfreisetzung akut, was durch α4β2-NAChRs-Antagonisten blockiert wurde.
Forscher haben einen neuen Mechanismus für die Freisetzung von Dopamin im Gehirn identifiziert. Dieser Mechanismus beinhaltet die Aktivierung von Dopamin-freisetzenden Nervenfasern durch Acetylcholin.
Pharmakologische Aspekte
Es gibt Substanzen, welche indirekt die Wirkung von ACh an seinen Rezeptoren steigern können (indirekt cholinerg wirkende Substanzen). Dazu gehören die verschiedenen Hemmstoffe der Cholinesterase (eigentlich Acetylcholinesterase-Hemmstoffe). Dies sind ganz unterschiedlich hemmende Stoffe. In die große Gruppe dieser Stoffe gehören die oben erwähnten Medikamente, welche man bei der Alzheimer-Erkrankung anwendet. Manche verursachen eine vorübergehende Hemmung, andere blockieren das Enzym dauerhaft. Solche irreversibel wirkenden Hemmstoffe der Cholinesterase sind verschiedene Organophosphorsäureester.
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Zahlreiche Substanzen blockieren auch die Wirkung von Acetylcholin an seinen Rezeptoren (vor allem an den Muscarinrezeptoren); man nennt dies dann eine anticholinerge Wirkung. Bestimmte Alkaloide wirken anticholinerg, zum Beispiel Atropin.
Curare blockiert die Andockstellen für Acetylcholin und legt damit das Nervensystem lahm, was zum Erstickungstod führt. Da die Wirkstoffe von Curare kompetitive Blocker sind, können sie von viel Acetylcholin verdrängt werden. Wenn das Parathion nun die Acetylcholinesterase blockiert, bleibt mehr Acetylcholin und die Übertragung funktioniert wieder. Parathion wird auch als Gegengift für Curare genutzt.
MPH (Methylphenidat) erhöhte die Acetylcholinfreisetzung im Kortex von Ratten.
Cholinerge Medikamente
Cholinergika oder cholinerge Agonisten, erhöhen Acetylcholin (ACh), das auf cholinerge Muskarin- und Nikotinrezeptoren wirkt. Andere Cholinergika führen zu einer cholinergen Nettowirkung durch Hemmung der Cholinesterase.
- Muscarinrezeptoren befinden sich im ZNS und sind Teil des parasympathischen Nervensystems, das auf Cholinergika reagiert.
- Nikotinrezeptoren befinden sich im ZNS an der neuromuskulären Endplatte.
Indikationen für Cholinergika umfassen:
- Bradyarrhythmien
- Glaukom
- Hilfe zur Raucherentwöhnung
Die primäre Nebenwirkung von Cholinergika ist eine Überstimulation des parasympathischen Nervensystems. Die Symptome resultieren aus übermäßigen ACh-Spiegeln in Synapsen, Drüsen, glatten Muskeln und motorischen Endplatten.
Substanzen, die cholinerge Systeme beeinflussen
Es gibt verschiedene Substanzen, die cholinerge Systeme beeinflussen können:
- Nikotin: Nikotin ist ein β2-Nikotinrezeptor-Agonist.
- Dihydro-β-erythroidine (DHβE): Dihydro-β-erythroidine (DHβE) ist ein pflanzlicher kompetitiver Antagonist von Nikotinrezeptoren. Es ist ein Inhibitor von nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren, die β2-Einheiten enthalten (β2* nAChRs; β2-Nikotinrezeptoren).
Acetylcholin im Kontext von Krankheiten
Ein Mangel an Acetylcholin kann zu verschiedenen Erkrankungen führen. So besteht beispielsweise bei der Alzheimer-Krankheit durch Absterben vor allem Acetylcholin produzierender Nervenzellen ein Mangel an Acetylcholin.
Cholinergika wie Donepezil und Rivastigmin werden zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit eingesetzt, da sie den Abbau von ACh hemmen und somit die ACh-Konzentration im synaptischen Spalt erhöhen.
Pyridostigmin ist ein AChE-Hemmer zur Behandlung von Myasthenia gravis.
Acetylcholin in Giften
Der Anteil an Acetylcholin beträgt im Gift der Hornisse (Vespa crabro) etwa fünf Prozent des Trockengewichts und liegt damit in der höchsten Konzentration vor, die bisher bei einem Lebewesen gefunden wurde. Der Stich der Hornisse wird aufgrund dieser hohen Konzentration als besonders schmerzhaft empfunden.
Es gibt aber auch natürliche Hemmer des Enzyms Acetylcholinesterase. Sie können das Enzym dauerhaft und irreversibel blockieren. Sie sorgen für einen Acetylcholin Überschuss. So kommt es zu einer Überaktivierung der Nervenzelle, die oft tödlich endet.
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