Die Parkinson-Krankheit ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch den Verlust von Dopamin produzierenden Nervenzellen im Gehirn gekennzeichnet ist. Dieser Verlust führt zu einer Vielzahl von motorischen und nicht-motorischen Symptomen. Die Forschung hat in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte bei der Aufklärung der anatomischen Veränderungen im Gehirn von Parkinson-Patienten gemacht. Diese Veränderungen können mithilfe von bildgebenden Verfahren wie der Magnetresonanztomographie (MRT) sichtbar gemacht werden und geben wichtige Einblicke in die Pathophysiologie der Erkrankung.
Die Substantia Nigra und Dopaminmangel
Eine der wichtigsten anatomischen Veränderungen bei Parkinson betrifft die Substantia nigra, eine Kernregion im Mittelhirn, die für die Produktion von Dopamin verantwortlich ist. Die Substantia nigra ist normalerweise dunkel gefärbt, was ihr den Namen gibt (niger = lat. schwarz). Bei Parkinson-Patienten ist diese Region jedoch ausgeblichen, da die Dopamin produzierenden Zellen absterben.
Die Substantia nigra enthält etwa 400.000 Zellen, die sich kurz nach der Geburt dunkel färben. Im Laufe des Lebens sterben diese Zellen nach und nach ab, beim gesunden Menschen ca. 2.400 jährlich. Beim Parkinson-Syndrom ist dieser Prozess aus ungeklärten Gründen beschleunigt.
Die Zellen der Substantia nigra sind durch Nervenfortsätze mit einer anderen Gehirnregion verbunden, dem Corpus striatum. Die Nigra-Zellen setzen im Corpus striatum einen Botenstoff namens Dopamin frei. Dieser Neurotransmitter überträgt ein Signal von einer Nervenzelle auf die andere. Nur auf diese Weise können diese Nervenzellen überhaupt miteinander kommunizieren. Die Nervenzellen des Corpus striatum stehen mit einer Reihe weiterer Hirnregionen in Verbindung, so dass das freigesetztes Dopamin in ein Netzwerk von Schaltkreisen eingebunden ist. Mittels des Dopamins führt das Gehirn eine Feinabstimmung der Muskelbewegungen durch. Ohne Dopamin ist die Regulierung der Muskeln im Zusammenspiel von An- und Entspannung nicht möglich. Der Mangel an Dopamin, verursacht durch das Absterben der Substantia nigra, ist also im Wesentlichen für die verlorene Kontrolle der Muskeln und in der Folge für alle weiteren Symptome der Parkinson-Erkrankung verantwortlich.
Der Verlust von Dopamin in der Substantia nigra führt zu einem Dopaminmangel im Corpus striatum, einer Gehirnregion, die für die Steuerung von Bewegungen wichtig ist. Dieser Dopaminmangel ist die Hauptursache für die motorischen Symptome der Parkinson-Krankheit, wie z.B. Zittern, Steifigkeit, Verlangsamung der Bewegungen und Gleichgewichtsstörungen.
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Veränderungen des Hirnvolumens
Neben den Veränderungen in der Substantia nigra zeigen Parkinson-Patienten auch Veränderungen des Hirnvolumens in anderen Gehirnregionen. Eine Studie des Forschungszentrums Jülich, des C. & O. Vogt Instituts für Hirnforschung der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf und des Ernst-von-Bergmann-Klinikums Potsdam hat gezeigt, dass bei der Parkinson-Krankheit die Volumina bestimmter Hirnregionen im Laufe der Zeit nach einem bestimmten Muster abnehmen, das mit den klinischen Symptomen zusammenhängt.
Die Forscher analysierten die Veränderungen des Gehirnvolumens bei 37 Parkinson-Patienten und 27 Kontrollpersonen zu bis zu 15 Zeitpunkten über einen Zeitraum von bis zu 8,8 Jahren mit Hilfe der Magnetresonanztomographie (MRT). Zu Beginn der Studie stellte das Team fest, dass die Volumina mehrerer Hirnregionen bei den Parkinson-Patienten kleiner waren als bei der Kontrollgruppe, während einige Regionen im Gehirn der Patienten vergrößert waren, vermutlich aufgrund von Kompensationseffekten.
Mit der Zeit wurde der Unterschied zwischen den Gruppen immer größer und ausgeprägter: Die Hirnvolumina der Parkinson-Patienten nahmen fast doppelt so schnell ab wie die der Kontrollgruppe, insbesondere in der grauen Substanz. Betroffen von dieser Volumenabnahme waren vor allem der Schläfen- und der Hinterhauptslappen, benachbarte Teile des unteren Scheitellappens und ventrale Teile des Frontallappens.
Die Forscher fanden heraus, dass die Volumenverringerungen der kortikalen Bereiche, der Amygdala und des basalen Vorderhirns bei Parkinson-Patienten mit der Verschlechterung der klinischen Symptome korreliert waren.
Das Braak-Schema
Das spezifische Muster der regionalen Volumenverringerungen, das die Forscher aufdeckten, stimmte mit dem 2003 von Heiko Braak vorgeschlagenen Stufenschema der Parkinson-Krankheit überein. Braak und Kollegen hatten 168 postmortale Gehirne auf das Vorhandensein von Aggregaten untersucht, die durch fehlgefaltete Alpha-Synuclein-Proteine gebildet werden, und postulierten eine fortschreitende Ausbreitung der Krankheit in sechs Stadien, die in den unteren Hirnstammkernen und dem Riechkolben beginnt und sich über das Mittelhirn zu den präfrontalen und prämotorischen Rinden fortpflanzt.
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Braaks Theorie besagt, dass die Parkinson-Krankheit in bestimmten Hirnregionen beginnt und sich dann in einem vorhersehbaren Muster auf andere Regionen ausbreitet. Die frühesten Stadien der Krankheit betreffen den unteren Hirnstamm und den Riechkolben, was erklären könnte, warum viele Parkinson-Patienten frühzeitig Geruchsstörungen entwickeln. In späteren Stadien breitet sich die Krankheit auf die Substantia nigra und andere Gehirnregionen aus, was zu den typischen motorischen Symptomen führt.
Die Studie des Forschungszentrums Jülich und seiner Partner liefert detaillierte In-vivo-Daten darüber, wie das Gehirn von Parkinson-Patienten räumlich und zeitlich degeneriert, und das gefundene Muster stimmt mit den Braak'schen Stadien überein.
Weitere betroffene Hirnregionen
Neben der Substantia nigra und den in der Jülicher Studie genannten Hirnregionen können auch andere Bereiche des Gehirns von den anatomischen Veränderungen bei Parkinson betroffen sein. Dazu gehören:
- Basales Vorderhirn: Diese Region ist wichtig für Kognition und Gedächtnis. Der Untergang von cholinergen Neuronen im basalen Vorderhirn kann zu kognitiven Störungen und Demenz bei Parkinson-Patienten führen.
- Amygdala: Diese Region ist wichtig für die Verarbeitung von Emotionen. Veränderungen in der Amygdala können zu Depressionen und Angstzuständen bei Parkinson-Patienten führen.
- Hypothalamus: Diese Region ist wichtig für die Regulierung von Schlaf, Appetit und Körpertemperatur. Veränderungen im Hypothalamus können zu Schlafstörungen, Gewichtsverlust und anderen autonomen Funktionsstörungen bei Parkinson-Patienten führen.
- Hirnstamm: Diese Region ist wichtig für die Steuerung von Atmung, Herzfrequenz und Blutdruck. Veränderungen im Hirnstamm können zu autonomen Funktionsstörungen wie orthostatischer Hypotonie (Blutdruckabfall beim Aufstehen) und Verstopfung bei Parkinson-Patienten führen.
Frühsymptome und Prodromalphase
Häufig können viele Jahre, bevor die typischen motorischen Symptome die Diagnose Parkinson erlauben, zu Vorboten kommen. Hierzu können zum Beispiel Verstopfung, Traumschlafstörungen (REM-Schlaf-Verhaltensstörung), Störungen der Geruchswahrnehmung oder Depressionen gehören. Laut der Parkinsonexpertin Daniela Berg sind das bereits Zeichen der typischen Nervenzellschädigung bei Parkinson, die jedoch noch nicht in einem Ausmaß ist, das die typischen Bewegungsstörungen entstehen lässt, in dem zuständigen Bereich im Gehirn angekommen ist.
Aus Studien mit bildgebender Diagnostik gibt es Hinweise darauf, dass die für die Parkinsonerkrankung typische Veränderung des Proteins alpha-synuclein sich hauptsächlich über zwei Wege im Körper ausbreitet. Während bei einem Teil der Patienten die Krankheit im Darm beginnt und sich von dort über Nervenzellen und Nervenbahnen ins Gehirn ausbreitet (body first type), können die pathologischen Auffälligkeiten auch in bestimmten Regionen des Gehirns entstehen und sich von dort in andere Gehirnregionen und auch den Körper ausbreiten (brain first type). Im ersten Fall kommt es zunächst zu Verstopfung und anschließend zu der Traumschlafstörung, im zweiten Fall stehen diese Symptome nicht im Vordergrund, sondern eher so etwas wie Riechstörung oder Depression.
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Diagnostische Verfahren
Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist ein wichtiges Instrument zur Visualisierung der anatomischen Veränderungen im Gehirn von Parkinson-Patienten. Mit speziellen MRT-Techniken können die Substantia nigra und andere Gehirnregionen detailliert dargestellt werden.
Die Kombination mehrerer Bildgebungen bei der Kernspintomographie ermöglicht es, die Substantia nigra im Mittelhirn beim lebenden Patienten detailliert abzubilden. Die Aufnahmen zeigen, dass es bereits im H&Y-Stadium I zu einem Volumenrückgang in der Substantia nigra kommt, der sich in den H&Y-Stadien 2 und 3 fortsetzt. Die Veränderungen im basalen Vorderhirn setzen auf den vorgestellten Bildern dagegen erst in den H&Y-Stadien 2 und 3 ein.
Allerdings ist die Identifikation eines Magnetresonanztomographie-Zeichens zur Parkinsondiagnose als eine bestimmte anatomische Region im Gehirn zwar weit verbreitet, aber gar nicht korrekt. Neurophysiker:innen um Malte Brammerloh vom MPI CBS haben herausgefunden, dass jenes MRT-Zeichen, das sogenannte Schwalbenschwanz-Zeichen, zwar einen Teil der anatomischen Region ‚Nigrosom 1‘ einschließt, aber ganz anders aussieht. Die Wissenschaftler:innen plädieren daher dafür, das Schwalbenschwanz-Zeichen nicht mit der Region Nigrosom 1 gleichzusetzen. Dies erlaubt eine Neuinterpretation des diagnostischen Schwalbenschwanz-Zeichens und eröffnet gleichzeitig neue Wege zur spezifischen Nigrosombildgebung.
Neben der MRT können auch andere bildgebende Verfahren wie die Positronenemissionstomographie (PET) und die Single-Photon-Emissionscomputertomographie (SPECT) eingesetzt werden, um die Funktion der Dopamin produzierenden Zellen im Gehirn zu untersuchen.
Therapeutische Implikationen
Das Verständnis der anatomischen Veränderungen im Gehirn bei Parkinson hat wichtige therapeutische Implikationen. Die derzeitigen Behandlungen der Parkinson-Krankheit zielen hauptsächlich darauf ab, den Dopaminmangel im Gehirn auszugleichen. Dies kann durch Medikamente wie L-DOPA oder durch tiefe Hirnstimulation erreicht werden.
L-DOPA ist eine Vorstufe von Dopamin, die im Gehirn in Dopamin umgewandelt wird. L-DOPA kann die motorischen Symptome der Parkinson-Krankheit wirksam lindern, hat aber auch Nebenwirkungen, insbesondere bei längerer Anwendung.
Die tiefe Hirnstimulation ist ein chirurgischer Eingriff, bei dem Elektroden in bestimmte Gehirnregionen implantiert werden. Diese Elektroden senden elektrische Impulse aus, die die Aktivität der Gehirnregionen modulieren und die motorischen Symptome der Parkinson-Krankheit verbessern können.
Es erkranken allerdings nicht alle Parkinson-Patienten an einer Demenz. Die Substitution mit L-DOPA kann zwar den Neurotransmittermangel in der Substantia nigra beheben. Es bessert vor allem die motorischen Störungen. Im basalen Vorderhirn kommt es jedoch zum Untergang von cholinergen Neuronen. Die dadurch ausgelösten Störungen in Kognition und Gedächtnis sprechen auf eine Therapie mit L-DOPA nicht mehr an.
Zukünftige Therapien der Parkinson-Krankheit könnten darauf abzielen, die Degeneration der Dopamin produzierenden Zellen im Gehirn zu verlangsamen oder zu stoppen. Dies könnte durch neuroprotektive Medikamente oder durch Gentherapie erreicht werden.
Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass eine Veränderung des Lebensstils, insbesondere vermehrte körperliche Aktivität und eine eher mediterran ausgerichtete Ernährung, das Risiko, später Parkinson zu bekommen, deutlich senken kann.
Forschungsperspektiven
Die Forschung zur Parkinson-Krankheit konzentriert sich weiterhin auf die Aufklärung der Ursachen und Mechanismen der Erkrankung sowie auf die Entwicklung neuer und wirksamerer Therapien. Ein Schwerpunkt der Forschung liegt auf der Rolle von Alpha-Synuclein, einem Protein, das in den Lewy-Körperchen gefunden wird, die für die Parkinson-Krankheit charakteristisch sind.
Die DMNX-PATCH-Studie konzentriert sich auf den Vaguskern, der einzigen wichtigen Verbindung zwischen Darm, Herz und Gehirn. Diese Tatsache ist von zentraler Bedeutung für die Entstehung der Parkinson-Krankheit, denn er wird im Gehirn der Parkinson-Patienten als allererster Kern zerstört. In einem Tierexperiment wird bei Mäusen die Parkinson-Krankheit im Vaguskern im Gehirn nachgebildet. Dies gelingt, indem man im Vaguskern ein Eiweiß (alpha-Synuclein) künstlich anhäufen lässt, welches dann die Zellen langsam zerstört. Seine Fehl-Produktion und/oder Fehl-Verarbeitung sind nach heutigem Kenntnisstand die häufigsten Ursachen der menschlichen Parkinson-Krankheit.
Ein weiteres wichtiges Forschungsgebiet ist die Entwicklung von Biomarkern für die Parkinson-Krankheit. Biomarker sind messbare Indikatoren für eine Erkrankung, die zur Diagnose, Prognose und Überwachung des Krankheitsverlaufs verwendet werden können. Die Identifizierung von Biomarkern für die Parkinson-Krankheit könnte zu einer früheren Diagnose und einer personalisierten Behandlung führen.
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