Die Migräne ist eine weit verbreitete neurologische Erkrankung, von der schätzungsweise 6-8 % der Männer und 12-17 % der Frauen betroffen sind. Die Diagnose basiert in erster Linie auf der Anamnese und einer klinisch-neurologischen Untersuchung, wobei apparative Zusatzuntersuchungen in der Regel nicht erforderlich sind. Akute Migräneattacken werden in der Regel mit Analgetika oder nichtsteroidalen Antirheumatika behandelt, während Triptane bei unzureichender Wirksamkeit dieser Medikamente zum Einsatz kommen. Bei häufigen Migräneattacken ist eine nichtmedikamentöse und medikamentöse Migräneprophylaxe indiziert, um die Häufigkeit und Schwere der Attacken zu reduzieren.
Die monoklonalen Antikörper gegen CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide) oder den CGRP-Rezeptor stellen eine wichtige Ergänzung zu den bisherigen medikamentösen Optionen in der Migräneprophylaxe dar. Allerdings fehlen bislang direkte Vergleichsstudien, um die verschiedenen Antikörper untereinander oder mit etablierten Prophylaktika zu differenzieren.
CGRP und seine Rolle bei Migräne
CGRP ist ein Polypeptid, das eine wichtige Rolle in Neuronen des zentralen und peripheren Nervensystems spielt. Es ist ein starker Vasodilatator und hat physiologische Bedeutung in der Neuroimmunologie, im Gastrointestinaltrakt und bei der Wundheilung. Vor über 30 Jahren entdeckten Goadsby und Edvinsson, dass CGRP während akuter Migräneattacken ausgeschüttet wird. Die Behandlung mit Sumatriptan reduzierte die CGRP-Freisetzung und behandelte erfolgreich akute Migräneattacken. In den letzten 10 Jahren wurden CGRP-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung akuter Migräneattacken entwickelt, parallel dazu humanisierte monoklonale Antikörper, die am CGRP-Rezeptor angreifen oder direkt CGRP blockieren und gezielt für die Migräneprophylaxe entwickelt wurden.
Monoklonale Antikörper in der Migräneprophylaxe
Insgesamt wurden vier monoklonale Antikörper zur Prophylaxe der episodischen und chronischen Migräne entwickelt, von denen drei in Deutschland zugelassen sind: Erenumab, Fremanezumab und Galcanezumab. Erenumab ist ein Antikörper, der am CGRP-Rezeptor angreift, während Fremanezumab und Galcanezumab das CGRP-Molekül selbst blockieren. Eptinezumab ist der vierte Vertreter. Diese Antikörper sind hochspezifisch und weisen eine im Vergleich zu den etablierten Prophylaxen sehr gute Verträglichkeit auf. Aufgrund ihrer langen Halbwertszeit ist die Behandlung nur einmal monatlich oder alle drei Monate erforderlich. Die Applikation erfolgt entweder subkutan (Erenumab, Galcanezumab, Fremanezumab) oder intravenös (Eptinezumab).
Dosierung und Anwendung
Die empfohlene Dosis für Galcanezumab beträgt beispielsweise 120 mg einmal pro Monat mittels subkutaner Injektion, wobei die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 240 mg (zwei Injektionen am selben Tag) eingeleitet wird. Nach drei Monaten sollte ein Arzt den Behandlungserfolg überprüfen und eine Fortsetzung individuell entscheiden. Die Patienten können sich Galcanezumab nach entsprechender Schulung selbst injizieren.
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Studienergebnisse zur Wirksamkeit
Alle monoklonalen Antikörper wurden in placebokontrollierten Studien zur Prophylaxe der episodischen Migräne untersucht. Zielparameter waren die Reduktion der Migränetage und eine 50-%-Responderrate (Reduktion der Kopfschmerz- bzw. Migränetage um mindestens 50 %).
Die 50-%-Responderraten für die monoklonalen Antikörper lagen zwischen 39 % und 62 % bei episodischer Migräne und zwischen 27 % und 57 % bei chronischer Migräne, wobei die Reduktion der Migränetage im Vergleich zu Placebo zwischen -1,3 und -1,9 Tagen für die episodische Migräne und bei -1,7 bis -2,5 Tagen für die chronische Migräne pro 4 Wochen lag. Patientenzentrierte Endpunkte wie Lebensqualität und Beeinträchtigung durch die Migräne verbesserten sich unter Verum signifikant mehr als unter Placebo.
Vergleich mit bisherigen Migräneprophylaktika
Bisher wurden keine direkten Vergleichsstudien mit den etablierten Migräneprophylaktika durchgeführt. Indirekte Vergleiche der 50-%-Responderraten lassen aber vermuten, dass die Wirksamkeit der monoklonalen Antikörper nicht besser ist als die der bisher verfügbaren Migräneprophylaktika.
Ein Vorteil der monoklonalen Antikörper ist ihr günstiges Nebenwirkungsprofil. Zudem setzt die Wirkung fast sofort ein, wobei in Studien bereits nach einer Woche ein signifikanter Unterschied zwischen Placebo- und Verumgruppe gezeigt werden konnte. Ein Therapieversuch über 3 Monate ist gerechtfertigt, bei fehlendem Effekt sollte die Therapie beendet werden.
Erste Hinweise deuten darauf hin, dass Patienten, die auf einen Antikörper gegen den CGRP-Rezeptor nicht ansprechen, bei einem CGRP-Antikörper eine Wirkung zeigen können und umgekehrt. Auch die Kombinationstherapie mit traditionellen Migräneprophylaktika könnte in manchen Fällen sinnvoll sein.
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Die Einnahme von Schmerz- oder Migränemitteln kann die Häufigkeit von Migräneattacken erhöhen. Die monoklonalen Antikörper reduzierten in den Zulassungsstudien die Einnahmetage der Akuttherapie signifikant besser als Placebo. Es wird empfohlen, die Therapie nach 6-9 Monaten zu unterbrechen, um zu überprüfen, ob eine Migräneprophylaxe noch notwendig ist.
Sicherheit und Verträglichkeit
Monoklonale Antikörper wirken sehr spezifisch, was ihr gutes Verträglichkeitsprofil erklärt. Typische Nebenwirkungen sind Schmerzen an der Injektionsstelle und allergische Reaktionen bis hin zur Anaphylaxie. Gelegentlich werden auch eine Nasopharyngitis oder andere Infekte der oberen Atemwege beobachtet. Erenumab kann in seltenen Fällen zu einer schweren Obstipation führen. Da monoklonale Antikörper die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können, treten keine zentralen Nebenwirkungen auf.
Aufgrund der vasodilatatorischen Wirkung von CGRP sollten die Antikörper bei Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären Erkrankungen oder einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse nicht eingesetzt werden. Auch Patienten mit COPD, pulmonaler Hypertonie, entzündlichen Darmerkrankungen und Wundheilungsstörungen sowie Schwangere und Stillende sollten nicht behandelt werden.
Voraussetzungen der Erstattung in Deutschland
In Deutschland werden die Therapiekosten durch die gesetzliche Krankenversicherung bei Patienten mit episodischer Migräne übernommen, wenn mindestens fünf zugelassene medikamentöse Prophylaktika (Betablocker, Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure und Amitriptylin) nicht wirksam waren, nicht vertragen wurden oder Kontraindikationen bestehen. Bei Patienten mit chronischer Migräne wird zusätzlich empfohlen, dass diese nicht auf eine Therapie mit OnabotulinumtoxinA angesprochen haben.
Lilly und Galcanezumab (Emgality®)
Lilly ist ein pharmazeutisches Unternehmen, das Galcanezumab (Emgality®) entwickelt und auf den Markt gebracht hat. Galcanezumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, der mit hoher Affinität und Spezifität an Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) bindet und dieses neutralisiert.
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Klinische Studien mit Galcanezumab
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Galcanezumab wurden in drei großen Phase-III-Studien mit insgesamt 2886 Migränepatienten untersucht: EVOLVE-1 und -2 (episodische Migräne) und REGAIN (chronische Migräne). In den Studien EVOLVE-1 und -2 reduzierten sich die Migränetage bei rund 60 Prozent der Probanden unter Galcanezumab-Therapie um mindestens 50 Prozent im Vergleich zu 36 bis 38,6 Prozent unter Placebo. In der REGAIN-Studie reduzierten sich die Migränetage unter Galcanezumab im Vergleich zu Placebo signifikant.
Erfahrungen aus der Praxis mit Galcanezumab
Die Erfahrungen aus der Praxis bestätigen die Ergebnisse der klinischen Studien: Die Migräne-Kopfschmerztage werden schnell und anhaltend reduziert - bei sehr guter Verträglichkeit. Sogar migränefreie Monate sind möglich.
Fremanezumab (Ajovy®) von Teva
Fremanezumab (Ajovy®) ist ein weiterer monoklonaler Antikörper zur Migräneprophylaxe, der von Teva entwickelt wurde. Er bindet ebenfalls an CGRP und neutralisiert dessen Aktivität. Fremanezumab wird in einer Dosierung von 225 mg monatlich subkutan injiziert.
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