Myasthenia gravis (MG), eine Autoimmunerkrankung, die durch belastungsabhängige Muskelschwäche gekennzeichnet ist, erfordert eine individuell angepasste Therapie. Ziel ist es, die bestmögliche Krankheitskontrolle zu erreichen und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern. Glücklicherweise gibt es mittlerweile gut wirksame Behandlungsmöglichkeiten.
Grundlagen der Myasthenia Gravis
Myasthenia gravis (von griech. mys „Muskel“, -asthenie „Schwäche“, lat. gravis „schwer“) ist eine Autoimmunerkrankung mit schmerzloser, belastungsabhängig zunehmender Schwäche der quergestreiften Muskulatur. Die Inzidenz liegt bei 1-2/100.000. Die Prävalenz der Erkrankung beträgt 1-5:10.000, je nach Population. Frauen erkranken etwas häufiger als Männer (Verhältnis 3:2). Die Krankheit tritt bei allen Rassen und in jedem Lebensalter auf. Am häufigsten manifestiert sie sich jedoch zwischen dem 20.-40. Lebensjahr (v. a. bei Frauen) und dem 60.-70. Lebensjahr (betrifft dann v. a. Männer).
Bei mehr als der Hälfte der Patientinnen beginnt die Myasthenie an den Augen (okuläre Myasthenie). Typische Symptome sind anfängliche Sehstörungen, z. B. durch Doppelbilder und eine Müdigkeit der Oberlider, sodass die Augen ungleich weit offen sind. Nur selten bleibt die Schwäche auf eine Muskelgruppe beschränkt. Sie kann die Muskulatur des gesamten Bewegungsapparates, sowie die Sprech-, Kau- und Schluck- und/oder Atemmuskulatur betreffen (generalisierte Myasthenie). Betroffene klagen z. B. Die Schwäche wird bei körperlicher Anstrengung stärker. Sie kann im Tagesverlauf zunehmen und auch innerhalb von Stunden, Tagen und Wochen unterschiedlich sein. Verlauf und Schweregrad sind bei den Patientinnen individuell sehr unterschiedlich. Der genaue Beginn und Auslöser der Myasthenie bleiben oft unklar. Menschen jeden Alters und Geschlechts können erkranken. Dabei liegt ein erster Häufigkeitsgipfel zwischen dem 15. und 30. Lebensjahr und ein zweiter zwischen dem 60. und 75. Lebensjahr. Frauen dominieren in der jüngeren Altersgruppe, Männer in der älteren. Die Myasthenie ist eine seltene Erkrankung. Man schätzt die Häufigkeit auf 100 - 200 pro 1 Mio.
Die gängigste Einteilung der Myasthenia gravis ist die Klassifikation nach Osserman. Danach unterscheidet man eine okuläre (Osserman I) von einer generalisierten (Osserman II-IV) Form der Myasthenia gravis. Neuere Publikationen verwenden zunehmend die Klassifikation der amerikanischen Myasthenia gravis Gesellschaft (MGFA), welche die Patienten nach dem maximalen klinischen Schweregrad klassifiziert und nicht nach dem aktuellen Status.
Medikamentöse Therapie der Myasthenia Gravis
Entsprechend der aktuellen Leitlinie zur Diagnostik und Therapie myasthener Syndrome sind Acetylcholinesterase-Hemmer die Basis der Myasthenie-Therapie. Diese Medikamente hemmen den Abbau des Botenstoffs Acetylcholin an der neuromuskulären Endplatte und verringern so die Symptome der Myasthenia gravis. Die sogenannte verlaufsmodifizierende Therapie soll den Krankheitsverlauf beeinflussen. Häufig werden dabei Medikamente, die das Immunsystem breit unterdrücken, sogenannte Immunsuppressiva, angewendet.
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Die medikamentöse Behandlung der Myasthenia gravis wird individuell an das jeweilige Krankheitsbild angepasst. Häufig kommen dabei unterschiedliche Wirkstoffe gleichzeitig zum Einsatz. Bei der Therapiewahl wird entsprechend der Leitlinie zwischen einer okulären und einer generalisierten Myasthenia gravis unterschieden. Zusätzlich ist für die Therapieentscheidung relevant, ob die Krankheitsaktivität bzw.
Therapieansätze je nach Form der Myasthenia Gravis
- Okuläre Myasthenia Gravis: Glukokortikoide und/oder Wirkstoffe wie Azathioprin, Mycophenolat-Mofetila, Cyclosporin A bzw. Methotrexat kommen zur Anwendung.
- Generalisierte Myasthenia Gravis mit milder/moderater Krankheitsaktivität: Glukokortikoide und/oder Azathioprin sind die Therapie der ersten Wahl. Als zweite Wahl werden Glukokortikoide und/oder Mycophenolat-Mofetila, Ciclosporin A, Methotrexat bzw.
- Generalisierte Myasthenia Gravis mit hoher Krankheitsaktivität: Glukokortikoide und/oder ein weiterer immunsuppressiver Wirkstoff können angezeigt sein. Zusätzlich können unterschiedliche zielgerichtete Therapien, sogenannte Biologika, als Mittel der ersten Wahl eingesetzt werden.
Bei nachgewiesenen Acetylcholin-Rezeptor-Antikörpern werden - zum Teil zusätzlich zur Standardtherapie - sogenannte Komplement-Inhibitoren (Eculizumab, Ravulizumab, Zilucoplan), FcRn-Hemmer (Efgartigimod, Rozanolixizumab) oder Anti-CD-20 Antikörper (Rituximab) empfohlen. Zweite Wahl sind intravenöse Immunglobuline (IVIG) bzw. die Blutwäscheverfahren Plasmapherese und Immunadsorption.
Werden im Blut Antikörper gegen MuSK festgestellt, erfolgt die Behandlung bei milder / moderater Krankheitsaktivität bzw. ‑schwere identisch wie bei Acetylcholin-Rezeptoren-Antikörper-positiven Patientinnen / Patienten. Bei hoher Krankheitsaktivität bzw. ‑schwere stehen unterschiedliche weitere Therapieoptionen zur Verfügung.
Medikamente im Detail
- Acetylcholinesteraseinhibitoren (Pyridostigmin): Verlängern die Acetylcholinaktivität im synaptischen Spalt.
- Glukokortikosteroide: Wirken immunsuppressiv.
- Azathioprin: Wirkt immunsuppressiv, Wirkung setzt verzögert ein (6-9 Monate).
- Mycophenolat Mofetil: Immunsuppressivum.
- Ciclosporin: Hemmt die Aktivierung und Vermehrung von T-Zellen.
- Methotrexat (MTX): Immunsuppressivum.
- Rituximab: Entfernt langfristig bestimmte weiße Blutkörperchen (B-Lymphozyten) aus dem Blut.
- Eculizumab: Wird bei therapierefraktärer schwerer Myasthenie als Reservemedikament eingesetzt.
- Efgartigimod: Reduziert pathogene IgG-Antikörper im Blut.
- Intravenöse Immunglobuline (IVIG): Immunmodulatorische Wirkung.
- Plasmapherese/Immunadsorption: Blutwäscheverfahren zur Entfernung von Antikörpern.
Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen
Ciclosporin
Ciclosporin ist in Deutschland zur Behandlung der Myasthenia gravis nicht zugelassen (off-label Verordnung). Im Kontext der Myasthenie darf Ciclosporin nicht bei bekannter Hypersensitivität gegenüber dem Wirkstoff, schwerer Niereninsuffizienz, unkontrollierter arterieller Hypertonie oder in Zusammenhang mit malignen Tumoren eingesetzt werden.
Vor Beginn der Therapie sind einige wesentliche diagnostische Schritte unerlässlich, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung zu gewährleisten. Dieser Prozess umfasst eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchungen zur Identifizierung von Kontraindikationen sowie ein umfassendes Laborbasisprogramm, einschließlich der Bestimmung von Leberwerten, alkalischer Phosphatase (AP), Nierenretentionsparametern, C-reaktivem Protein (CRP) und einem Differenzialblutbild. Zudem ist der Ausschluss chronischer Infektionen wie HIV, Syphilis, Tuberkulose sowie Hepatitis B und C obligat. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist darüber hinaus ein Schwangerschaftstest notwendig, um eine mögliche Schwangerschaft auszuschließen.
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Die umfassende Aufklärung der Patienten über die geplante Therapie und die damit verbundenen Risiken ist unabdingbar und sollte schriftlich dokumentiert werden. Die variable Bioverfügbarkeit von Ciclosporin erfordert regelmäßige Kontrollen der Talspiegel. Zusätzlich sind Kontrollen des Blutbilds, der Elektrolyte, der alkalischen Phosphatase sowie der Leber- und Nierenwerte einschließlich einer Urinuntersuchung erforderlich.
Ciclosporin wird in der Leber hauptsächlich durch CYP3A4 abgebaut und beeinflusst darüber hinaus das P-Glykoproteinsystem. Umgekehrt kann der Ciclosporin-Spiegel durch Rifampicin, Metamizol, Carbamazepin, Phenytoin, Barbiturate oder Johanniskrautpräparate gesenkt werden.
Ciclosporin und Schwangerschaft/Stillzeit
Ciclosporin kann im Rahmen einer sorgfältigen Abwägung von Risiken und Nutzen während der Schwangerschaft verabreicht werden. Stillen unter einer Medikation mit Ciclosporin ist möglich, da lediglich minimale Mengen in der Muttermilch festgestellt wurden, und im kindlichen Blutplasma Ciclosporin nicht nachgewiesen werden konnte. Aussagekräftige Langzeitbeobachtungen fehlen allerdings.
Angesichts des off-label Einsatzes von Ciclosporin zur Therapie von Myasthenia gravis ist eine ausführliche Aufklärung über mögliche Risiken von besonderer Bedeutung. Die Möglichkeit eines Wechsels zu einem zugelassenen Medikament sollte zumindest in Erwägung gezogen werden, bevor eine Schwangerschaft geplant wird.
Ciclosporin und Impfungen
Impfungen mit Totimpfstoffen, einschließlich mRNA-Impfstoffen, sind während einer Ciclosporin-Therapie grundsätzlich möglich. Dennoch ist zu beachten, dass der Impferfolg eventuell vermindert sein kann. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen, wie beispielsweise BCG, Pocken oder Gelbfieber, ist während einer Ciclosporin-Therapie kontraindiziert. Solche Impfungen sollten spätestens 4 Wochen vor Beginn der Therapie abgeschlossen sein.
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Azathioprin
Streng kontraindiziert ist die gleichzeitige Einnahme von Allopurinol (Gichtmittel), da dadurch toxische Nebenwirkungen von Azathioprin auf das Blutbild eintreten.
Medikamente, die Myasthenia Gravis verstärken können
Zahlreiche Medikamente hemmen die neuromuskuläre Signalübertragung. Besondere Vorsicht ist jedoch insbesondere bei der Antibiotika-Auswahl geboten, da Infekte an sich bereits häufig mit einer Myasthenie-Verschlechterung einhergehen. Unter anderem Aminoglykoside, Ampicillin, Fluorochinolone (Gyrasehemmer), Makrolide, wie Azithromycin, Telithromycin, Erythromycin, und auch Tetrazykline verstärken eine Myasthenie. Cephalosporine sind dagegen bei der Myasthenie sicher.
Die Britische Arzneimittelbehörde (MHRA) informiert darüber, dass Statine eine Myasthenia gravis (MG) auslösen oder eine bestehende MG oder okuläre Myasthenie verschlechtern können. Bei einer Verschlimmerung der MG-Symptome sollten Statine abgesetzt werden.
Betrifft: Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Rosuvastatin, Simvastatin.
Weitere Therapieansätze
Thymektomie
Eine weitere Therapiemöglichkeit in der frühen Krankheitsphase ist die Thymektomie, d. h. die operative Entfernung der Thymusdrüse. Der operative Eingriff muss bzw. sollte individuell zwischen dem behandelnden Neurologen, dem Thoraxchirurgen und dem Patienten als Therapieverfahren besprochen werden. Insbesondere bei Vorliegen eines Thymoms und bei Patienten, welche jünger als 45 Jahre sind, kann der Krankheitsverlauf deutlich verbessert werden. Bei einer rein okulären Myasthenie sowie bei Patienten, die älter als 60 Jahre sind, ist die Indikation zur Thymektomie kritisch zu stellen.
Narkose bei Myasthenie
Die Stadieneinteilung nach Osserman liefert Informationen zu Dauer und Ausprägung der Erkrankung und ermöglicht eine präoperative Risikoeinschätzung. Eine ausführliche klinische Untersuchung ist für die Beurteilung des kardiopulmonalen und neurologischen Status unverzichtbar. Die meisten Myasthenia gravis Patienten sind in kontinuierlicher neurologischer Behandlung und medikamentös gut eingestellt. Aus diesem Grund wird empfohlen, die Medikation eines gut therapierten Patienten bis zur Narkoseeinleitung im bisherigen Tagesrhythmus fortzuführen. Dies gilt insbesondere für die Cholinesteraseinhibitoren.
Alle Pharmaka mit erwünschten oder nicht-erwünschten Wirkungen an der neuromuskulären Endplatte können die neuromuskuläre Funktion verschlechtern. Wenn möglich sollte die Regionalanästhesie (peripher oder rückenmarksnah) bevorzugt werden.
Die Gabe von Muskelrelaxanzien bei Patienten mit Myasthenia gravis ist ein zentrales, bisher kritisch diskutiertes Thema. Die Zerstörung der neuromuskulären Endplatte macht die Patienten jedoch außerordentlich sensibel gegenüber nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien.
Pharmakokinetisch und -dynamisch am sinnvollsten erscheint jedoch die Kombination eines steroidalen Muskelrelaxans (Rocuronium, Vecuronium) zur Narkoseeinleitung und -führung und die Gabe des Enkapsulators Sugammadex zur Aufhebung der neuromuskulären (Rest-)Blockade am Ende der Operation. Durch den rezeptorfernen Mechanismus der Enkapsulierung inaktiviert Sugammadex Steroidmuskelrelaxanzien und greift nicht wie Cholinesteraseinhibitoren in die bereits gestörte neuromuskuläre Übertragung ein.
Patienten mit Myasthenia gravis haben kein verändertes Ansprechen auf Opioide oder Hypnotika. Empfohlen wird, eine elektromyographische Messung vor Einleitung der Narkose am wachen Patienten durchzuführen. Eine total intravenöse Anästhesie mit kurz wirksamen Medikamenten wie Propofol und Remifentanil ist gegenüber länger wirksamen Substanzen mit potenziellem postoperativem Überhang der Vorzug zu geben. Auch schnell abflutende inhalative Anästhetika (Desfluran, Sevofluran) eignen sich gut zur Aufrechterhaltung der Narkose. Sie wirken jedoch selbst muskelrelaxierend und verstärken die Wirkung von Muskelrelaxanzien.
Der Patient mit einer Myasthenia gravis muss vor Narkoseausleitung wie jeder andere Patient die Kriterien für eine sichere Extubation erfüllen. Ein besonderes Augenmerk muss allerdings auf einer guten Muskelfunktion liegen.
Patienten mit einer Myasthenia gravis bedürfen postoperativ einer intensiven Überwachung. Bei schweren Krankheitsverläufen, großen Operationen und v. a. nach Thymektomien ist eine intensivmedizinische Behandlung notwendig.
Myasthene Krise und Cholinerge Krise
Da Über- als auch Unterdosierungen möglich sind und sich myasthene und cholinerge Krisen in ihren wichtigsten Symptomen wie Ateminsuffizienz, Unruhe und Schwitzen sehr ähnlich sind, fällt die klinische Unterscheidung nicht leicht. Mit Hilfe des neuromuskulären Monitorings können sie jedoch anhand des myasthenen Fading unterschieden werden.
Eine myasthene Krise ist fast immer vorhersehbar, da sich die Symptome der Muskelschwäche, der respiratorischen Insuffizienz, Ptosis oder Schlucklähmung progredient entwickeln. Im neuromuskulären Monitoring nimmt das Fading zu. Eine Dosisteigerung der Cholinesterasehemmer verbessert diese rasch. Eine drohende cholinerge Krise ist in einer Abnahme des Fadings zu erkennen. Die Differenzialdiagnose wird schließlich durch adjuvantes Behandeln mit Cholinesterasehemmern gesichert.
Differenzialdiagnose
Differenzialdiagnostisch muß u.a. an die seltenen kongenitalen myasthenen Syndrome, an eine endokrine Orbitopathie (bei Schilddrüsenerkrankungen), an episodische dyskaliämische Lähmungen, an Erkrankungen des Hirnstammes und an andere neuromuskuläre Erkankungen gedacht werden.
Das Lambert-Eaton-Syndrom ist charakterisiert durch eine proximale Muskelschwäche mit Areflexie und autonomer Dysfunktion. Cholinesterasehemmer führen eher zu einer Verschlechterung der Symptomatik.
Leben mit Myasthenia Gravis
Eine generelle Prognose ist nicht möglich, da sich bei jedem Betroffenen die Symptome unterschiedlich stark, an unterschiedlichen Stellen und in unterschiedlichen Verläufen zeigen. Unter Ausnutzung aller Behandlungsoptionen ist es das Ziel, Patient*innen ein weitgehend normales Alltagsleben mit nur geringen Einschränkungen zu ermöglichen. Eine 100%ige Kräftigung ist meist nicht zu erreichen und gewisse Einschränkungen der körperlichen Belastbarkeit müssen toleriert werden.
Tipps für den Alltag
- Im Sitzen oder mit erhöht gelagertem Kopf atmet es sich leichter. Im Sitzen empfiehlt sich zudem der „Kutschersitz“.
- Bei Doppelbildern hilft das Zukneifen eines Auges.
- Es kann hilfreich sein, Wassereis oder aus Fruchtsaft hergestellte Eiswürfel im Gefrierfach zu haben.
- Bei Schluckstörungen kann es außerdem helfen, Soßen oder Reis zu binden.
Reisen mit Myasthenia Gravis
Patient*innen mit myasthenen Syndromen möchten und können, trotz ihrer Erkrankung, in den Urlaub fahren. Im Vorfeld bedarf es einiger Organisation und eventuell auch, je nach Schweregrad und Behandlung, eine individuelle Abstimmung mit der behandelnden Ärztin / dem behandelnden Arzt.
Beachten Sie bei der Planung ihre Therapieintervalle von regelmäßigen Infusionen (z. B. IVIG, Eculizumab, Efartigimod, Rituximab, etc.) und, dass diese eventuell vor Ort verabreicht werden müssen. Stellen Sie sicher, dass die medizinische Versorgung und neurologische Betreuung im Notfall vor Ort gewährleistet werden können. Führen Sie ihren Notfallausweis (deutsch, englisch) und einen Medikationsplan (deutsch, englisch, evtl. in der Landessprache) mit sich, damit Sie den bei Notwendigkeit vorlegen können.
Vermeiden Sie Temperaturextreme. Patientinnen und Patienten mit myasthenen Syndromen vertragen Hitze meist schlechter. Immunsupprimierte dürfen nicht alle Schutzimpfungen bekommen (Lebendimpfstoffe, z. B. Gelbfieber). Denken Sie aber auch daran, dass die Standardimpfungen bzw. die entsprechenden Auffrischungen aktuell sind.
Eine lange Anreise ist beschwerlich und kann die myasthenen Symptomatik verstärken. Planen Sie bei Fahrten mit dem Auto ausreichend Pausen ein oder genießen Sie es, Beifahrer*in zu sein.
Die Aktivitäten am Urlaubsziel sollten immer an ihre aktuelle Konstitution angepasst sein. Beachten Sie von vorneherein, dass einige Unternehmungen (Wanderungen, Sightseeing) nur bedingt möglich sind und ihre Kräfte schnell schwinden können. Sie selbst kennen sich und Ihre Ressourcen am besten und wissen auch, dass jeder Tag anders sein kann.
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