Neurodegenerative Erkrankungen und Epilepsie: Ein komplexer Zusammenhang

Epilepsie und neurodegenerative Erkrankungen, insbesondere Demenzen, zeigen vielfältige Verbindungen. Während Epilepsien bei Kindern und jüngeren Erwachsenen oft idiopathisch oder genetisch bedingt sind, treten sekundäre Anfälle mit zunehmendem Alter häufiger auf, beispielsweise als Folge von Schlaganfällen. Die Assoziationen von Epilepsien und Demenzerkrankungen werden intensiv beforscht.

Epilepsien betreffen etwa 0,8 % der österreichischen Bevölkerung und zeigen einen Inzidenzverlauf mit zwei Gipfeln: einen in der frühen Kindheit und einen weiteren im höheren Alter, ab etwa dem 75. Lebensjahr. Fast 70 % der Epilepsiefälle werden als idiopathisch/kryptogenetisch eingestuft. Allerdings liegt bei 11 % der Fälle eine zerebrovaskuläre Epilepsie zugrunde.

Zerebrovaskuläre Erkrankungen und Epilepsie

Bei den Post-Stroke-Epilepsien unterscheidet man zwischen provozierten Anfällen, die in unmittelbarer zeitlicher Nähe zum Schlaganfall auftreten (Frühanfälle innerhalb von sieben Tagen nach dem zerebrovaskulären Ereignis), und unprovozierten Anfällen, die in keinem Zusammenhang zu einer akuten systemischen Veränderung oder einer akuten Schädigung des ZNS stehen. Diese Unterscheidung ist jedoch relativ willkürlich. Studien zeigen ein einheitliches Bild mit einer hohen Inzidenz in den ersten beiden Jahren und einer danach abflachenden Kurve.

Tritt ein Spätanfall auf, so bedeutet dies, dass eine entsprechende Läsion im Gehirn vorhanden sein muss, damit eine Epilepsie diagnostiziert werden kann. Das Rezidivrisiko ist bei Frühanfällen sehr niedrig, bei Spätanfällen hingegen sehr hoch, was eine entsprechende Therapie erforderlich macht. Dementsprechend empfehlen die DGN-Leitlinien nach einem Frühanfall zunächst keine Therapie. Wird eine Therapie begonnen, so soll im weiteren Verlauf versucht werden, diese wieder zu reduzieren und abzusetzen. Ausnahme sind Patient:innen mit besonders hohem individuellem Risiko. Dieses kann anhand von Scores berechnet werden. Der SELECT-Score gibt das Epilepsierisiko nach ischämischem Schlaganfall an, während das Risiko von Spätanfällen nach einer intrazerebralen Blutung mittels des CAVE-Scores berechnet werden kann.

Möglicherweise kann durch eine adäquate Behandlung nach einem Frühanfall das Risiko der Entwicklung einer Epilepsie reduziert werden, jedoch ist die Evidenz hierfür gering. Eine Studie aus dem Jahr 2022 behandelte 50 Patient:innen mit intrazerebralen Blutungen in der Akutphase mit Levetiracetam, wobei das EEG monitort wurde. Die Studie wurde aufgrund von Rekrutierungsproblemen infolge von Covid 19 abgebrochen, konnte jedoch die Sicherheit der Behandlung zeigen.

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Das Auftreten epileptischer Anfälle im Rahmen eines Schlaganfalls innerhalb von 7 Tagen (akut symptomatisch) oder mit zeitlicher Latenz nach stattgehabtem Schlaganfall (Remote oder residual symptomatisch) ist für beinahe die Hälfte aller Anfälle im Alter verantwortlich. Bis zu 25 % aller Patienten erleiden nach einem Schlaganfall einen epileptischen Anfall; das Risiko, eine Epilepsie zu entwickeln, beträgt 4 % nach einem Jahr und steigt nach 5 Jahren auf 8 % an. Hämorrhagische Schlaganfälle und intrazerebrale Blutungen gehen mit einem noch höheren Risiko für epileptische Anfälle von 5-17 % einher. Prädiktoren für das Auftreten epileptischer Anfälle nach ischämischem Schlaganfall sind ein kortikales Infarktareal, Infarkte im Versorgungsgebiet der A. cerebri media, eine arterioarterielle Ursache, schwere neurologische Ausfallsymptomatik (National Institutes of Health Stroke Scale [NIHSS] ≥ 11) und frühe Anfälle (< 24-48 h).

Die Beziehung zwischen Epilepsie und zerebrovaskulären Erkrankungen ist nicht unidirektional. Das Risiko, einen Schlaganfall zu erleiden, ist bei Patienten mit spät beginnender Epilepsie erhöht („epilepsia praecursiva“), wobei dies z. T. durch gemeinsame Risikofaktoren erklärt werden kann. Eine populationsbasierte Kohortenstudie in Finnland stellte fest, dass auch unabhängig von vaskulären Risikofaktoren MR-tomographische vaskuläre Läsionen in der Gruppe der Epilepsiepatienten signifikant häufiger waren.

Demenz und Epilepsie

Ebenfalls seit Langem beschrieben sind Assoziationen von Epilepsien und Demenz. Eine vor rund 20 Jahren publizierte Arbeit zeigte bei Patient:innen mit unterschiedlichen Formen von Epilepsie über eine definierte Beobachtungszeit einen gewissen kognitiven Abbau, wobei unter Therapie anfallsfreie Patient:innen besser abschnitten als Patient:innen, die nach wie vor Anfälle hatten. Betroffen waren das verbale und das figurale Gedächtnis, nicht jedoch die Wortflüssigkeit oder die Aufmerksamkeit. Die Ergebnisse sind jedoch sehr breit gestreut und daher auf individuelle Fälle schwer anwendbar. Umfangreiche Forschung zeige für die Temporallappenepilepsie, dass Demenz, wenn überhaupt, erst spät auftritt. Ein Review von fünf Studien zu Demenz bei älteren Patient:innen mit Epilepsie fand neurokognitive Defizite in mehreren Domänen, leichte kognitive Einschränkungen (MCI), allerdings bei der Mehrzahl der Patient:innen keine Demenz. Polytherapie erwies sich dabei als ungünstiger Prognosefaktor im Hinblick auf kognitive Leistung. Eine Studie mit älteren Patient:innen und einer Epilepsiedauer von durchschnittlich zehn Jahren fand bei 56% der Kohorte kognitive Einschränkungen, während dies bei gesunden Kontrollen lediglich bei 28% der Fall war.

Intensiv beforscht werden mögliche Assoziationen zwischen Epilepsien und Alzheimerdemenz. Epidemiologische Daten zeigen, dass spät im Leben auftretende Epilepsien ein Prädiktor einer Alzheimererkrankung sein können. Eine häufig unterschätzte Rolle spielen im Alter posttraumatische Epilepsien infolge von Stürzen. Hier besteht eine naheliegende Assoziation zu Demenz, die nach Schädel-Hirn-Trauma ebenfalls gehäuft auftritt. Alles in allem dürften Epilepsien bei der Entstehung von Demenzen keine grosse Rolle spielen.

Eine zweite wichtige Ursache der Altersepilepsie stellen Demenzerkrankungen dar, die etwa 10-20 % der neu beginnenden Epilepsien zugrunde liegen. Eine Fall-Kontroll-Studie in Großbritannien fand bei Patienten mit Demenz vom Alzheimer-Typ (DAT) eine Inzidenzrate epileptischer Anfälle von 5,6/1000 Personenjahren und bei vaskulärer Demenz von 7,5/1000 Personenjahren. Im Vergleich hierzu lag die Inzidenzrate epileptischer Anfälle in der gleichaltrigen Kontrollgruppe ohne Demenz bei 0,8/1000 Personenjahren. Die Prävalenz epileptischer Anfälle bei Patienten mit DAT beträgt etwa 5 %, und das Risiko, eine Epilepsie zu entwickeln, ist um das bis zu 10-Fache erhöht.

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Die Beziehung zwischen Epilepsie und Demenz ist jedoch bidirektional: Ältere Patienten mit neu diagnostizierter Epilepsie weisen bereits vor Therapiebeginn häufiger kognitive Defizite auf als gleichaltrige Kontrollpersonen und haben ein 1,5-faches Risiko, innerhalb von 8 Jahren eine Demenz zu entwickeln. Insbesondere bei Patienten mit Temporallappenepilepsie (TLE) sind Gedächtnisprobleme ein häufig berichtetes Symptom, wobei bildgebende und neurophysiologische Studien gemeinsame Charakteristika von milder kognitiver Beeinträchtigung („mild cognitive impairment“, MCI) und Temporallappenepilepsie aufzeigen konnten. Funktionelle Studien mithilfe der simultanen Elektroenzephalographie und des „functional magnetic resonance imaging“ (EEG-fMRI) fanden eine Abnahme der Konnektivität im „default mode network“ bei Patienten mit TLE, die auch bei Patienten mit MCI und DAT in ähnlicher Form beschrieben wurde und negativ mit Kognition und Gedächtnisleistung assoziiert ist.

Ein wesentlicher Faktor, der Epilepsie und Demenz verbindet, sind auch hier gemeinsame vaskuläre Risikofaktoren. Zudem wurden bei Patienten mit langjähriger Epilepsie signifikant häufiger Amyloidablagerungen im präfrontalen Kortex mithilfe der Amyloid-Positronen-Emissions-Tomographie nachgewiesen als bei gleichaltrigen Kontrollpersonen, was eine gemeinsame zugrunde liegende Pathophysiologie von Epilepsie und Demenz vermuten lässt. Des Weiteren fand sich bei Patienten mit therapieresistenter TLE, die einem epilepsiechirurgischen Eingriff unterzogen wurden, in 94 % der Fälle (31/33 Patienten) hyperphosphoryliertes Tau-Protein in den Gewebsproben, wobei ein höheres Ausmaß der damit verbundenen Pathologie mit schlechterer kognitiver Leistung assoziiert war.

Diagnostische Herausforderungen im Alter

Anfälle bei alten Menschen werden häufig erst spät erkannt, und die Rate an initialen Fehldiagnosen ist hoch. Ein Grund hierfür ist die Semiologie, die sich von jüngeren Erwachsenen unterscheidet. Im Alter treten Anfälle oft in Form fokal nicht bewusst erlebter Anfälle mit Arrest, ohne klassische Symptome wie Automatismen oder psychische Phänomene, auf, und bilateral tonisch klonische Anfälle sind im Vergleich zu jungen Erwachsenen seltener. Auren werden seltener berichtet und manifestieren sich oft unspezifisch in Form von Schwindel. Symptome wie Innehalten oder eine häufig prolongiert bestehende postiktale Desorientiertheit können z. B. als Verwirrtheitszustand im Rahmen einer Demenz fehlinterpretiert werden. Patienten selbst können teils aufgrund kognitiver Einschränkungen im Rahmen der zugrunde liegenden Erkrankungen wie Schlaganfall oder Demenz keine detaillierte Aussage über Symptome im Rahmen des Anfalls treffen. Die Diagnosestellung kann in diesen Fällen insbesondere bei zudem fehlender Fremdanamnese herausfordernd sein.

Die Diagnose Epilepsie stellt alte Menschen vor eine Vielzahl psychosozialer Herausforderungen, da diese zu weiteren Einschränkungen von Selbstständigkeit und Mobilität z. B. durch Fahruntauglichkeit oder Angst vor Stürzen im Rahmen von Anfällen beitragen kann.

Eine der wichtigsten Differenzialdiagnosen epileptischer Anfälle beim alten Menschen stellen Synkopen dar. Diese können meist durch gezielte Eigen- und Fremdanamnese mit speziellem Augenmerk auf Trigger-Faktoren, Prodromalsymptomatik und Dauer von epileptischen Anfällen differenziert werden. Neben Reflexsynkopen muss bei alten Menschen aufgrund der häufig bestehenden kardialen Komorbiditäten eine kardiogene Genese ausgeschlossen werden.

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Weitere wichtige Differenzialdiagosen epileptischer Anfälle stellen bei alten Menschen, aufgrund der klinischen Präsentationsform (Sprachstörung, Desorientiertheit, Areagibilität ohne motorische Phänomene) sowohl transitorisch ischämische Attacken, eine beginnende Demenz als auch ein Delir unterschiedlicher Ursache dar.

Basislaboruntersuchungen mit Bestimmung von Blutzucker, Elektrolyten, Nieren- und Leberfunktionsparametern, einschließlich Ammoniak, bilden die Grundlage der Diagnostik. Elektrolytstörungen wie z. B. Hyponatriämien können sich insbesondere im Rahmen einer Diuretikatherapie oder antidepressiven Medikation mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) präsentieren. Hypoglykämien unter antidiabetischer Therapie sind bei älteren Patienten häufig und äußern sich in Form von fluktuierender Desorientiertheit oder Vigilanzschwankungen. Auch Intoxikationen sollten in der Akutdiagnostik ausgeschlossen werden.

Eine akute Bildgebung ist in der Diagnostik unklarer Episoden mit Bewusstseinsbeeinträchtigung essenziell, um Pathologien mit fluktuierendem Verlauf wie z. B. Subduralhämatome unter oraler Antikoagulation etc. auszuschließen. Die Elektroenzephalographie stellt in der Diagnostik epileptischer Anfälle, insbesondere innerhalb der ersten 48 h, zur Abgrenzung gegenüber Differenzialdiagnosen ein wichtiges diagnostisches Werkzeug dar. Allerdings gibt das erste EEG auch bei vorliegender epileptischer Genese nur in etwa einem Drittel der Fälle klare Hinweise in Form epileptiformer Potenziale. Eine Bildgebung mithilfe der MRT nach Epilepsieprotokoll sollte auch bei älteren Patienten im Falle der Diagnose einer Epilepsie unklarer Ursache erfolgen. Der Ausschluss einer Autoimmunenzephalitis mithilfe der Liquordiagnostik sollte entsprechend klinischer Präsentation und Bildgebungsbefund erwogen werden.

Status Epilepticus und Therapie im Alter

Bei älteren Menschen manifestieren sich Anfälle häufiger in Form eines Status epilepticus (SE), der als das Fortbestehen eines epileptischen Anfalls für die Dauer > 5 min beim bilateral tonisch klonischen Anfall (konvulsiver SE) und > 10 min beim fokalen SE mit oder ohne Bewusstseinsbeeinträchtigung (NCSE) definiert ist. Ein Status epilepticus tritt bei älteren Patienten häufiger ohne vorbestehende Epilepsie de novo auf und präsentiert sich oft in Form eines NCSE mit oder ohne Koma. Die Inzidenz des SE ist bei Menschen ≥ 60 Jahre höher als bei jüngeren Erwachsenen.

Die medikamentöse Behandlung der Epilepsie bei alten Patienten stellt den behandelnden Arzt vor eine Reihe von Herausforderungen, wobei folgende Aspekte vor der Einleitung einer Antiepileptikatherapie beim alten Menschen bedacht werden müssen:

1. Alte Menschen reagieren meist sensibler auf Medikamente, insbesondere zentral wirksame Substanzen, wobei unspezifische Nebenwirkungen wie Schwindel, Müdigkeit, Gangunsicherheit und Konzentrationsstörungen häufig sind. Diese können im Weiteren zu Problemen wie sozialer Isolation, Sturzneigung mit Immobilisierung und Medikamenten-Non-Compliance führen, sodass Antiepileptika beim alten Menschen insbesondere hinsichtlich ihrer Verträglichkeit ausgewählt werden sollten.
2. Eingeschränkte Nierenfunktion, reduzierter hepataler Metabolismus und Mangelernährung mit verminderter Eiweißbindung führen zu Veränderungen von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik beim alten Patienten. Die therapeutische Breite von Medikamenten ist bei alten Menschen häufig reduziert, sodass es oft zu Überdosierung kommt.
3. Aufgrund von Komorbiditäten nehmen alte Patienten häufig eine Reihe unterschiedlicher Medikamente ein, sodass das Risiko von Medikamenteninteraktionen hoch ist. Hiervon sind insbesondere Medikamente betroffen, welche durch das Zytochrom-P450-Enzym-System der Leber verstoffwechselt werden (z. B. orale Antikoagulanzien, Antiarrhythmika, Antidepressiva etc.), da eine Vielzahl von Antiepileptika zu einer Induktion dieser Enzyme führt (Carbamazepin [CBZ], Phenytoin [PHT], Phenobarbital [PB], Oxcarbazepin [OXC], Eslicarbazepinacetat [ESL], Topiramat [TPM]) oder Inhibition (Valproinsäure, VPA).
4. Die Wirkung von Medikamenten auf Lipidstoffwechsel, Reizleitungssystem des Herzens, Knochenstoffwechsel und Kognition etc. ist bei älteren, multimorbiden Patienten von entscheidender Bedeutung.

Genetische Aspekte und weitere neurodegenerative Erkrankungen

Eine Studie untersuchte, ob genetisch bedingten Variablen für AD, MP, MS und Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) mit Epilepsie in Verbindung gebracht werden können. In dieser Studie lag der Fokus dabei auf der genetisch generalisierten Epilepsie (GGE). Im Fall der MS fand sich ein signifikanter kausaler Zusammenhang zwischen genetisch vorhergesagter MS und GGE, der auf ein erhöhtes Risiko für GGE in Verbindung mit MS hinweist. Bei AD, MP und ALS fand sich jedoch kein signifikanter kausaler Zusammenhang.

Postiktuale Störungen und Spreading Depolarization

Im klinischen Alltag werden regelmäßig Symptome nach epileptischen Anfällen beobachtet, sogenannte „postiktuale Störungen“, die im Gegensatz zu der in der Regel kurzen Anfallsdauer zumeist mehrere Minuten bis Stunden dauern können. Neben beispielsweise Verwirrung, Sprach- und Sprachverständnisstörungen kann ein Zustand der Desorientierung auftreten. Es ist allerdings unklar, ob tatsächlich ein direkter neurobiologischer Zusammenhang besteht oder die Störungen auf einer anderen Pathologie beruhen.

Das Bonner Forschungsteam wollte anfangs die Entstehung von Epilepsie infolge einer initialen Akuterkrankung besser verstehen - hier der Virusenzephalitis, eine durch Viren verursachte Gehirnentzündung. Bei dem beobachteten Phänomen handelt es sich um langsame Depolarisationswellen, die hauptsächlich durch neurologische Erkrankungen wie Migräne oder akute Gehirnverletzungen bekannt sind. Bei dieser sogenannten Spreading Depolarization (SD) kommt es zum Zusammenbruch des neuronalen Membranpotentials und zu dem Ausfall des betroffenen Netzwerks für Minuten bis Stunden. Außerdem werden SD Wellen im klinischen Standard EEG in der Epileptologie herausgefiltert, da sie so langsam sind.

Das Fazit der Bonner Forschenden ist, dass epileptische Anfälle, wenngleich seit Jahrzehnten so angenommen, womöglich nicht die direkte Ursache postiktualer Störungen sind. Die Ergebnisse weisen auf eine mögliche allgemeine Rolle von SD in einer Vielzahl unterschiedlicher postiktualer Störungen hin, die nun weiter untersucht werden müssen.

Gedächtnisstörungen bei Epilepsie

Bei Menschen mit chronischer Epilepsie ist oft das Gedächtnis beeinträchtigt. Forschende der Universität Bonn haben nun in Mäusen einen Mechanismus gefunden, der diese Defizite erklären könnte. Im Hippocampus der Maus gibt es rund eine Million verschiedene Ortszellen. Und jede davon spricht auf eine Kombination spezifischer Umgebungs-Merkmale an. Dafür sorgt ein Mechanismus, der als „dendritische Integration“ bezeichnet wird. Denn Ortszellen verfügen über lange Ausläufer, die Dendriten. Diese sind mit zahlreichen Kontaktstellen übersät, an denen die Informationen einlaufen, die die Sinne uns zu einem Ort vermitteln. Der Dendrit integriert auf diese Weise also verschiedene Ortsinformationen. Nur wenn alle zusammenkommen, kann er einen Spike erzeugen.

In Mäusen mit Epilepsie ist dieser Vorgang jedoch gestört. Bei ihnen entstehen die Spikes schon, wenn nur wenige Synapsen gereizt werden. Auch muss die Reizung nicht exakt zur selben Zeit erfolgen. Man könnte vielleicht sagen: Die Ortszellen der kranken Nager sehen nicht so genau hin. Sie feuern bei allen Häusern mit einem Apfelbaum im Vorgarten. Dadurch sind die abgespeicherten Informationen weniger spezifisch. Damit sich ein Spike bilden kann, müssen große Mengen elektrisch geladener Teilchen (der Ionen) in die Zelle strömen. Dazu öffnen sich Poren in der Membran, die den Dendriten umhüllt - die Ionenkanäle. Bei den Versuchstieren war in der Dendriten-Membran ein spezieller Kanal für Natrium-Ionen deutlich häufiger vorhanden als normal. Durch Verabreichung eines Hemmstoffs, der ganz spezifisch den betroffenen Kanal blockiert und so den Einstrom von Natriumionen verhindert, normalisierte sich bei ihnen das Feuerverhalten der Dendriten. Die Studie liefert so einen Einblick in die Prozesse, die beim Abruf von Erinnerungen ablaufen. Darüber hinaus lassen sie mittelfristig auf die Herstellung neuer Medikamente hoffen, mit denen sich das Gedächtnis von Epilepsiepatientinnen und -patienten verbessern lässt.

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