Die Wirkung von Botulinumtoxin auf veränderte Vorgänge an der Synapse

Nervenzellen kommunizieren über Botenstoffe miteinander. Je mehr Botenstoff ausgeschüttet wird, desto stärker ist das Signal. Drogen oder Krankheiten können diese Vorgänge beeinflussen und das Signal entweder abschwächen oder verstärken. Forscher haben nun aufgeklärt, wie sogenannte Modulatoren der Kommunikation diese Veränderungen bewirken.

Die Rolle von Synapsen und Neurotransmittern

Die Synapse stellt den essenziellen Verbindungspunkt einer Nervenzelle dar und ermöglicht die Übertragung eines chemischen oder elektrischen Signals auf eine andere Nerven- oder Körperzelle. Im Körper gibt es verschiedene Arten von Synapsen, die sich generell in chemische und elektrische Synapsen einteilen lassen.

Chemische Synapsen

Bei einer chemischen Synapse findet die Übertragung durch in Vesikel verpackte chemische Stoffe, die sogenannten Neurotransmitter, statt. Die präsynaptische Membran befindet sich am Axonende eines Neurons, genauer gesagt am synaptischen Endknöpfchen. Im Endknöpfchen sind Vesikel vorhanden, die mit Neurotransmittern gefüllt sind. Der synaptische Spalt ist der kleine Zwischenraum zwischen den beiden kommunizierenden Neuronen. Durch diesen Spalt diffundieren die Neurotransmitter der präsynaptischen Membran und können sich an die Rezeptoren der postsynaptischen Membran binden. Die postsynaptische Membran gehört zum Dendriten der nachfolgenden Nervenzelle.

Ablauf der Signalübertragung an der chemischen Synapse

Wenn ein Aktionspotenzial das Endknöpfchen der Präsynapse erreicht, führt dies zu einer Spannungsänderung. Daraufhin öffnen sich spannungsgesteuerte Calciumkanäle, und $\ce{Ca^{2+}}$-Ionen strömen in das Endknöpfchen ein, was die Membran depolarisiert. Die Neurotransmitter, zum Beispiel Acetylcholin, diffundieren durch den synaptischen Spalt zur postsynaptischen Membran, wo sie an rezeptorgesteuerte Ionenkanäle binden. Mit der Zeit wird das Acetylcholin enzymatisch durch Acetylcholinesterase in Cholin und Acetat zerlegt, die dann wieder in die Präsynapse aufgenommen werden. Dort werden aus Cholin und Acetat erneut Acetylcholin synthetisiert und in Vesikel verpackt, um für die Weiterleitung eines neuen Potenzials bereit zu sein. Während dieser Zeit kann auf kein neues Aktionspotenzial reagiert werden.

Modulatorische Botenstoffe

Der häufigste Botenstoff im Gehirn ist Glutamat. Modulatorische Botenstoffe wie Adrenalin, Dopamin und Serotonin beeinflussen die Signalweiterleitung mit Glutamat und verändern damit unsere Wahrnehmung, unsere Gefühle und unsere Handlungen. Auch alle psychoaktiven Drogen wirken über dieses modulatorische System, bei vielen psychiatrischen Erkrankungen wie Depressionen oder Suchtkrankheiten ist es gestört.

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Synapsengifte und ihre Wirkungsweisen

Synapsengifte beeinflussen die Informationsübertragung an Synapsen und können schwerwiegende Auswirkungen auf den Organismus haben.

Beispiele für Synapsengifte

• Parathion: Hemmt die Cholinesterase, ein Enzym, das für den Abbau des Neurotransmitters Acetylcholin (ACh) im synaptischen Spalt verantwortlich ist. Durch diese Hemmung wird ACh nicht mehr abgebaut, was zu einer erhöhten Konzentration des Neurotransmitters führt. Die Folge einer Parathion-Vergiftung ist die Ausbildung eines großen exzitatorischen postsynaptischen Potenzials (EPSP) und eine Dauererregung.
• Atropin: Bindet an postsynaptische Rezeptoren und verändert deren Struktur. Diese Strukturveränderung verhindert die Öffnung der Natriumkanäle, selbst wenn Neurotransmitter vorhanden sind. Atropin eignet sich zur Behandlung einer Latrotoxin-Vergiftung. Eine Atropin-Vergiftung führt zu einer Lähmung und kann ebenfalls zum Erstickungstod führen.
• Curare: Bindet an postsynaptische Rezeptoren und verhindert den Natriumeinstrom. Dies führt dazu, dass kein exzitatorisches postsynaptisches Potenzial (EPSP) ausgebildet wird und keine neuen Aktionspotenziale entstehen können.
• Latrotoxin: Bindet an der präsynaptischen Membran und verursacht einen dauerhaften Calciumeinstrom. Dies führt zu einer erhöhten Konzentration von Neurotransmittern im synaptischen Spalt und einem übermäßigen Natriumeinstrom in die postsynaptische Zelle.
• Botulinumtoxin: Bindet an die Vesikel in der Präsynapse und verhindert deren Ausschüttung durch die Spaltung von Proteinen des Vesikel-Fusionsapparates. Die Folge ist, dass weder EPSPs noch Aktionspotenziale ausgebildet werden können und keine Erregungsweiterleitung stattfindet. Eine Botulinum-Vergiftung führt zu einer Lähmung und kann ebenfalls zum Erstickungstod führen.
• Tetanustoxin: Wirkt zentral und hemmt dort inhibitorische Interneurone, was zu einer ungehemmten Aktivität motorischer Neurone führt. Die Folge ist eine spastische Lähmung, also eine übermäßige Muskelkontraktion, die sich klinisch in Form von Trismus, Opisthotonus und generalisierten Krämpfen manifestiert.

Kompetitive Hemmung

Ein kompetitiver Hemmstoff ist eine Substanz, die mit dem natürlichen Liganden um die Bindungsstelle am Rezeptor konkurriert.

Botulinumtoxin: Wirkmechanismus und Folgen

Botulinumtoxin verhindert die Verschmelzung der Transmitterbläschen mit der präsynaptischen Membran, was zu einer Lähmung führt. Normalerweise erreicht Acetylcholin die Zelle, löst ein Aktionspotenzial aus und führt zum Einstrom von Na+ in das Zellinnere. Botulinumtoxin unterbindet jedoch die Auslösung des Aktionspotenzials und damit den Einstrom von Na+ in das Zellinnere. Die Zelle wird durch Deaktivierung von Acetylcholin nicht mehr erregt, was zu einer Muskelerschlaffung mit meist tödlichem Ausgang führt.

Einfluss auf die motorische Endplatte

Es ist wichtig, sich vorzustellen, an welchen Stellen die Vorgänge an der motorischen Endplatte beeinflusst werden können. Dies kann durch die Betrachtung der synaptischen Prozesse Schritt für Schritt erfolgen, beginnend bei den Calcium-Kanälen. Was würde passieren, wenn die spannungsgesteuerten Calcium-Kanäle gehemmt werden?

Mögliche Auswirkungen von Giftstoffen, Drogen oder Medikamenten

1. Verhinderung der Neurotransmitter-Ausschüttung: Die Ausschüttung von Neurotransmittern wird verhindert, so dass an der postsynaptischen Membran keine EPSPs oder IPSPs entstehen können. Eine Informationsweiterleitung unterbleibt daher. Bei "richtigen" Giften werden Herzmuskelzellen oder andere wichtige Zellen bzw. Gewebe nicht mehr korrekt angesteuert, was zu Tod durch Herzstillstand, Erstickung etc. führt.

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   • Wenn die spannungsgesteuerten Calcium-Kanäle nicht mehr richtig arbeiten, können keine Calcium-Ionen mehr in das synaptische Endknöpfchen eindringen, und die Fusion der synaptischen Vesikel mit der präsynaptischen Membran wird verhindert.
   • Blockierung der Calcium-Kanäle durch Teilchen, die Calcium-Ionen in Ladung und Größe ähneln.
   • Hemmung der Neurotransmitter-Synthese. Wenn keine Neurotransmitter mehr synthetisiert werden, können logischerweise auch keine Neurotransmitter in den synaptischen Spalt ausgeschüttet werden.
   • Hemmung der Fusion der synaptischen Vesikel mit der präsynaptischen Membran.

2. Synthese und Ausschüttung modifizierter Neurotransmitter: Es werden Neurotransmitter-Moleküle synthetisiert und ausgeschüttet, die in ihrer Struktur leicht von den ursprünglichen Neurotransmitter-Molekülen abweichen. Diese modifizierten Neurotransmitter passen dann nicht mehr in die Rezeptor-Stellen der Natrium-Kanäle (Schlüssel-Schloss-Prinzip).

3. Ständig offene postsynaptische Natrium-Kanäle: Die postsynaptischen Natrium-Kanäle sind ständig offen, sie schließen sich nicht mehr. Die postsynaptische Membran ist ständig depolarisiert (Dauererregung). Die Folgen können teils gravierend sein, je nachdem, wofür die postsynaptische Zelle verantwortlich ist.

Erhöhte Neurotransmitter-Konzentration im synaptischen Spalt

Wenn zu viele Neurotransmitter in den synaptischen Spalt freigesetzt werden, führt dies dazu, dass viele Natrium-Kanäle der postsynaptischen Membran geöffnet sind und folglich zu viele Natrium-Ionen in die postsynaptische Membran einströmen.

• Überproduktion von Neurotransmittern im synaptischen Endknöpfchen.
• Die synaptischen Vesikel werden schneller zur präsynaptischen Membran transportiert oder die Fusion der Vesikel mit der Membran wird beschleunigt.
• Wenn das Enzym, das für den Abbau der Neurotransmitter verantwortlich ist, gehemmt wird, dann führt das zu einer Anreicherung von Neurotransmitter-Molekülen im synaptischen Spalt.
• Wenn die Neurotransmitter des synaptischen Spalts bestimmter Synapsen nicht mehr zur Wiederverwertung vom Endknöpfchen aufgenommen werden, reichern sich diese Neurotransmitter im synaptischen Spalt an.
• Wenn die Moleküle des Giftes, der Droge oder des Medikamentes eine ähnliche Struktur wie der eigentliche Neurotransmitter haben, setzen sie sich in die Neurotransmitter-Rezeptoren der postsynaptischen Membran und öffnen die entsprechenden Ionenkanäle.

Der synaptische Spalt: Struktur und Funktion

Der synaptische Spalt ist der extrazelluläre Raum zwischen der präsynaptischen Endigung eines Neurons und der postsynaptischen Membran einer nachgeschalteten Zelle. Dieser Spalt misst typischerweise etwa 20 bis 50 Nanometer in chemischen Synapsen und ermöglicht keine direkte zelluläre Verbindung, sondern erfordert spezielle Übertragungsmechanismen für neuronale Signale.

Bestandteile des synaptischen Spalts

• Präsynaptische Membran: Diese befindet sich am synaptischen Endknopf des sendenden Neurons.
• Synaptischer Spalt: Der Ort der Signalübertragung zwischen Neuronen oder zwischen Neuronen und Effektorzellen. Ein ankommendes Aktionspotenzial an der präsynaptischen Endigung führt zur Öffnung spannungsgesteuerter Calciumkanäle. Die freigesetzten Neurotransmitter diffundieren durch den synaptischen Spalt.
• Postsynaptische Membran: An der postsynaptischen Membran befinden sich spezifische Rezeptoren, die die Neurotransmitter binden und eine elektrische Antwort (beispielsweise ein exzitatorisches oder inhibitorisches postsynaptisches Potenzial) auslösen.

Arten von Synapsen

• Axodendritische Synapsen: Zwischen einem Axon und einem Dendriten (die häufigste Form).
• Axoaxonale Synapsen: Zwischen zwei Axonen, sie regulieren oft die Transmitterfreisetzung.
• Axosomatische Synapsen: Zwischen einem Axon und dem Zellkörper, meist hemmend.
• Elektrische Synapsen (Gap Junctions): Kein synaptischer Spalt im klassischen Sinne, hier erfolgt die Übertragung direkt über Ionenströme durch Connexine.

Klinische Bedeutung des synaptischen Spalts

Störungen in der Struktur oder Funktion des synaptischen Spalts können große Auswirkungen auf die neuronale Kommunikation haben und sind an der Entstehung zahlreicher neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen beteiligt.

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• Myasthenia gravis: Eine Autoimmunerkrankung, die direkt am synaptischen Spalt angreift (konkret an der neuromuskulären Endplatte). Die körpereigenen Antikörper blockieren oder zerstören nikotinerge Acetylcholinrezeptoren der postsynaptischen Membran. Dadurch werden die vom Motoneuron freigesetzten Acetylcholinmoleküle im synaptischen Spalt zwar weiterhin ausgeschüttet, können jedoch nicht ausreichend wirksam binden. Klinisch äußert sich dies in belastungsabhängiger Muskelschwäche, vor allem der Augen-, Gesichts- und Schlundmuskulatur.
• Lambert-Eaton-Rooke-Syndrom (LEMS): Eine Autoimmunerkrankung, bei der sich die Antikörper gegen spannungsabhängige Calciumkanäle (P/Q-Typ) in der präsynaptischen Membran richten. Diese Kanäle sind entscheidend für die durch Aktionspotenziale ausgelöste Transmitterausschüttung. Ihre Blockade führt zu einer stark reduzierten Freisetzung von Acetylcholin in den synaptischen Spalt, obwohl die postsynaptischen Rezeptoren intakt bleiben. Typischerweise beginnt die Muskelschwäche bei LEMS proximal und in den unteren Extremitäten.
• Affektive Störungen: In der Pathophysiologie affektiver Störungen wie Depression oder generalisierter Angststörung wird eine Dysbalance bestimmter Neurotransmitter vermutet (vor allem Serotonin, Noradrenalin und Dopamin). Die Regulation dieser Transmittersysteme im synaptischen Spalt ist ein Hauptziel pharmakologischer Intervention.
• Alzheimer-Krankheit: Die Alzheimer-Krankheit ist durch eine synaptische Degeneration charakterisiert, die häufig früher einsetzt als der Verlust von Nervenzellen selbst. Besonders betroffen ist das cholinerge System: Die Zahl der Synapsen und die Effizienz der Neurotransmission nehmen deutlich ab. Gleichzeitig wird die synaptische Architektur durch die Ablagerung von Amyloid-β-Peptiden im Spalt gestört, was zu funktioneller Isolation von Neuronen führen kann.

Neuroplastizität und Langzeitpotenzierung

Der synaptische Spalt ist nicht nur ein passiver Ort der Signalübertragung, sondern auch ein dynamisches Zentrum neuronaler Anpassung. In der Neuroplastizität, also der Fähigkeit des Nervensystems, sich an Erfahrungen und Reize anzupassen, spielt der Spalt eine wichtige Rolle.

Langzeitpotenzierung (LTP)

Synaptische Plastizität beschreibt die Anpassung des Nervensystems an unterschiedlich intensive Nutzung. Dabei können unter anderem neue Synapsen entstehen, nicht benötigte Synapsen abgebaut oder Verbindungen neu geordnet werden. Langzeitpotenzierung (LTP) ist eine Möglichkeit, wie neuronale Plastizität stattfinden kann. Prozesse der Langzeitpotenzierung können überall im Nervensystem ablaufen. Besonders wichtig sind sie jedoch im Hippocampus, der Funktionen beim Lernvorgang übernimmt.

Ablauf der Langzeitpotenzierung

Bei der Langzeitpotenzierung läuft nicht nur ein einziger Mechanismus ab. Stattdessen gliedert sie sich auf molekularer Ebene in mehrere Stufen und Reaktionen, die an verschiedenen Stellen der Synapse ansetzen. Konkret lassen sich die frühe und die späte Langzeitpotenzierung unterscheiden.

• Frühe Langzeitpotenzierung: Steigert die Empfindlichkeit der Postsynapse für die ausgeschütteten Neurotransmitter. Außerdem werden durch das ausgeschüttete Stickstoffmonoxid auch mehr Transmitter in den synaptischen Spalt entlassen. Das EPSP erhöht sich.
• Späte Langzeitpotenzierung: Nimmt auf der Ebene der Proteinbiosynthese Einfluss auf die Übertragungsstärke. Es kann beispielsweise zur Aktivierung von zuvor nicht genutzten Synapsen kommen. Zusätzliche Neurotransmitter können sich überdies steigernd auf die Calciumkonzentration in der Präsynapse auswirken.

Langzeitdepression

Wenn die Übertragungseffizienz erhöht werden kann, ist auch das Gegenteil möglich. Wird die Übertragungsstärke durch bestimmte neuronale Aktivität heruntergefahren, spricht man von Langzeitdepression. Sie wird durch verringerte Nutzung der Neurone eingeleitet. Ist die Calciumkonzentration gering, werden Phosphatasen aktiv, die AMPA-Rezeptoren dephosphorylieren. Dadurch sinkt ihre Affinität zu Glutamat wieder.

Aktuelle Forschungsergebnisse

Forscher der Charité - Universitätsmedizin Berlin konnten gemeinsam mit Kollegen aufklären, wie modulatorische Botenstoffe die Signalweiterleitung im Gehirn beeinflussen. Sie zeigten, dass das Molekül Synapsin hierbei eine bedeutende Rolle spielt. Synapsin sitzt auf der Oberfläche der synaptischen Vesikel und verändert durch die Wirkung von verschiedensten Neuromodulatoren seine Form. Das führt dazu, dass sich die Vesikel in den Synapsen entweder zusammenschließen und mehr Botenstoffe ausschütten, was das Signal verstärkt, oder die Vesikel ziehen sich aus der Synapse zurück, schütten weniger Botenstoff aus und das Signal wird abgeschwächt.

Diese Erkenntnisse sind nicht nur von fundamentaler Bedeutung, um die Funktion unseres Gehirns zu verstehen, sondern sie zeigen auch, wie die Synapsenfunktion bei psychiatrischen Erkrankungen gestört sein kann. Mutationen im Synapsin-Gen können Entwicklungsstörungen, Epilepsie und Autismus auslösen. Durch die aktuelle Forschung wird besser verstanden, warum das so ist, und es eröffnen sich potentielle Wege für eine medikamentöse Behandlung.

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