Acetylcholin (ACh) ist ein wichtiger Neurotransmitter im parasympathischen Nervensystem, der durch die Bindung an muskarinische und nikotinische Rezeptoren vielfältige physiologische Effekte vermittelt. Cholinergika oder cholinerge Agonisten erhöhen Acetylcholin (ACh), das auf cholinerge Muskarin- und Nikotinrezeptoren wirkt. Andere Cholinergika führen zu einer cholinergen Nettowirkung durch Hemmung der Cholinesterase. Dieser Artikel bietet einen detaillierten Überblick über Acetylcholin-Rezeptor-Agonisten, ihre Wirkungsweise, Anwendungen und potenziellen Nebenwirkungen.
Einführung in Acetylcholin und seine Rezeptoren
Acetylcholin ist ein Neurotransmitter, der durch die präsynaptische Freisetzung in den synaptischen Spalt gelangt und an muskarinische und nikotinische Rezeptoren auf postsynaptischen Zellen bindet. Es ist sehr ähnlich aufgebaut wie Nikotin und bindet an dieselben Rezeptoren.
Muskarinische Acetylcholinrezeptoren (mAChR)
Muskarinische Acetylcholinrezeptoren (mAChR) sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die in fünf Subtypen (M1-M5) unterteilt sind. Agonisten an allen Subtypen sind ACh und Muskarin, Antagonisten sind Atropin und Scopolamin. Muscarinrezeptoren befinden sich im ZNS und sind Teil des parasympathischen Nervensystems, das auf Cholinergika reagiert.
Nikotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChR)
Nikotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChR) sind ligandengesteuerte Ionenkanäle, die bei Aktivierung zur Depolarisation der Zellmembran durch den Einstrom von Natrium- und Calciumionen führen, was eine schnelle Erregungsübertragung ermöglicht. Es handelt sich um pentamere Glykoproteine, die sich aus verschiedenen Polypeptidketten (α- und β-Untereinheiten) zusammensetzen. Es sind 10 verschiedene α- und vier verschiedene β-Untereinheiten bekannt. Nikotinrezeptoren befinden sich im ZNS an der neuromuskulären Endplatte. Nicotinerge Rezeptoren (nAChR) sind immer aufgebaut aus fünf von 17 Untereinheiten. Verschiedene Subtypen sind bekannt. Agonisten an nAChR sind beispielsweise Nicotin oder Vareniclin, antagonistisch wirken Atracurium und Vecuronium.
Synthese und Abbau von Acetylcholin
Die Synthese von Acetylcholin erfolgt in acetylcholinergen Terminalen aus Cholin und Acetyl-CoA durch das Enzym Cholinacetyltransferase. Das meiste Cholins im Körper findet sich in Phospholipiden. Cholinhaltige Phospholipide (insbesondere Phosphatidylcholin und Sphingomyelin) sind strukturelle Bestandteile von Zellmembranen und Vorstufen für intrazelluläre Botenstoffe.
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Acetylcholin wird im synaptischen Spalt durch Acetylcholinesterase in Cholin und Essigsäure gespalten.
Beeinflussung der Acetylcholinkonzentration
Die frühere Annahme, Deanol sei ein Präkursor von Cholin und würde darüber auch Acetylcholin erhöhen, steht in Zweifel. Nur bei extrem hohen Dosen wurde ein Anstieg von Acetylcholin bei Ratten gefunden, und dies nur im Striatum.
Wirkungsweise von Acetylcholin-Rezeptor-Agonisten
Acetylcholin-Rezeptor-Agonisten wirken entweder direkt durch Bindung an und Aktivierung von Acetylcholinrezeptoren oder indirekt durch Hemmung des Abbaus von Acetylcholin.
Direkte Agonisten
Direkte Agonisten binden direkt an muskarinische oder nikotinische Rezeptoren und ahmen die Wirkung von Acetylcholin nach. Beispiele hierfür sind:
- Acetylcholin (ACh): Der Prototyp eines direkt wirkenden cholinergen Arzneimittels.
- Muskarin: Ein Alkaloid aus dem Fliegenpilz, das selektiv muskarinische Rezeptoren aktiviert.
- Pilocarpin: Ein Muskarinrezeptoragonist, der zur Behandlung von Glaukom und Xerostomie eingesetzt wird.
- Bethanechol: Ein Muskarinrezeptoragonist, der zur Behandlung von Harnverhalt eingesetzt wird.
- Nikotin: Ein Agonist an nikotinischen Acetylcholinrezeptoren.
- Vareniclin: Ein partieller Agonist an nikotinischen Acetylcholinrezeptoren, der zur Raucherentwöhnung eingesetzt wird.
Indirekte Agonisten (Cholinesterasehemmer)
Indirekte Agonisten hemmen das Enzym Acetylcholinesterase, das Acetylcholin abbaut. Dadurch erhöht sich die Konzentration von Acetylcholin im synaptischen Spalt, was zu einer verstärkten Aktivierung der Acetylcholinrezeptoren führt. Beispiele hierfür sind:
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- Physostigmin: Ein Cholinesterasehemmer.
- Pyridostigmin: Ein Cholinesterasehemmer zur Behandlung von Myasthenia gravis.
- Donepezil: Ein Cholinesterasehemmer zur Behandlung von Demenz.
- Rivastigmin: Ein Cholinesterasehemmer zur Behandlung von Demenz.
Anwendungen von Acetylcholin-Rezeptor-Agonisten
Acetylcholin-Rezeptor-Agonisten werden zur Behandlung verschiedener Erkrankungen eingesetzt, die mit einer verminderten cholinergen Aktivität einhergehen.
Glaukom
Pilocarpin wird zur Behandlung von Glaukom eingesetzt, da es die Kontraktion des Musculus sphincter pupillae im Auge bewirkt, was zu einer Verengung der Pupille (Miosis) und einer Senkung des Augeninnendrucks führt.
Xerostomie
Pilocarpin kann auch zur Behandlung von Xerostomie (Mundtrockenheit) eingesetzt werden, da es die Speichelproduktion anregt.
Harnverhalt
Bethanechol wird zur Behandlung von Harnverhalt eingesetzt, da es die Kontraktion der Blasenmuskulatur fördert und die Entleerung der Blase erleichtert.
Myasthenia Gravis
Pyridostigmin, ein AChE-Hemmer, ist ein Medikament zur Behandlung von Myasthenia gravis.
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Demenz
Donepezil und Rivastigmin werden zur Behandlung von Demenz eingesetzt, da sie den Abbau von Acetylcholin im Gehirn hemmen und somit die cholinerge Neurotransmission verbessern.
Raucherentwöhnung
Vareniclin wird zur Unterstützung der Raucherentwöhnung eingesetzt, da es partiell nikotinische Acetylcholinrezeptoren agonisiert und somit die Entzugserscheinungen reduziert.
Nebenwirkungen von Acetylcholin-Rezeptor-Agonisten
Die primäre Nebenwirkung von Cholinergika ist eine Überstimulation des parasympathischen Nervensystems. Die Symptome resultieren aus übermäßigen ACh-Spiegeln in Synapsen, Drüsen, glatten Muskeln und motorischen Endplatten. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören:
- Bradykardie (verlangsamter Herzschlag)
- Hypotension (niedriger Blutdruck)
- Atemstörungen
- Hautrötung
- Schweißausbruch
- Übelkeit und Erbrechen
- Durchfall
- vermehrter Speichelfluss
- vermehrter Tränenfluss
- verengte Pupillen
- Bronchokonstriktion (Verengung der Atemwege)
Kontraindikationen
Anticholinerg wirksame Substanzen sind bei bestimmten Erkrankungen absolut oder relativ kontraindiziert, zum Beispiel bei Engwinkelglaukom, gastrointestinaler Obstruktion, Myasthenia gravis, Colitis ulcerosa, Prostatahyperplasie, Harnverhalt und Herzrhythmusstörungen.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Acetylcholin kann die Effekte anderer Parasympathomimetika verstärken. Bei Verwendung von Cholinesterasehemmern wird die Wirkung von Acetylcholin verlängert. Anticholinergika können mit verschiedenen Arzneimitteln interagieren und somit unerwünschte Wirkungen hervorrufen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Medikamenten, die anticholinerge Wirkungen haben, kann es zu einer verstärkten Wirkung kommen und somit zu unerwünschten Wirkungen wie Mundtrockenheit, Verstopfung, Sehstörungen und kognitiven Beeinträchtigungen führen. Eine gleichzeitige Einnahme von Anticholinergika und bestimmten Arzneimitteln, wie z.B. trizyklischen Antidepressiva, kann zu einer Verstärkung der anticholinergen Wirkung führen. Darüber hinaus können Anticholinergika auch die Wirkung von Arzneimitteln beeinflussen, die von der cholinergen Übertragung abhängen, wie z.B. von Cholinesterase-Hemmern.
Anticholinergika
Anticholinergika sind eine Gruppe von Arzneimitteln, die darauf abzielen, die Wirkung des Neurotransmitters Acetylcholin zu hemmen. Sie werden häufig zur Behandlung von verschiedenen Erkrankungen wie Asthma, Reizdarmsyndrom und Parkinson eingesetzt. Der Wirkmechanismus von Anticholinergika beruht auf der Bindung an muskarinische Acetylcholinrezeptoren (mAChR), die in verschiedenen Organen des Körpers vorkommen, wie z.B. dem Herzen, den Bronchien, dem Magen-Darm-Trakt, der Harnblase und den Augen. Es gibt fünf verschiedene mAChR-Subtypen (M1-M5), von denen jeder eine spezifische Rolle bei der Regulation von verschiedenen physiologischen Prozessen spielt.
Anticholinergika können sowohl zentral als auch peripher wirken. Peripher wirkende Anticholinergika blockieren hauptsächlich die mAChR in der Harnblase und reduzieren damit die Kontraktionsfähigkeit der Blasenmuskulatur. Dies führt zu einer Verzögerung des Harndranges und einer Verringerung der Harnfrequenz. Peripher wirkende Anticholinergika werden zur Behandlung von überaktiver Blase eingesetzt.
Zentral wirkende Anticholinergika beeinflussen das zentrale Nervensystem und können auf verschiedene Art und Weise wirken. Einige Anticholinergika blockieren mAChR im Gehirn und verringern dadurch die Aktivität von Neuronen, die für die Regulation von Bewegungen, Emotionen und Schmerzen verantwortlich sind. Zentral wirkende Anticholinergika können auch die Freisetzung von Acetylcholin im Gehirn hemmen oder die Aktivität von Enzymen beeinflussen, die an der Synthese und dem Abbau von Acetylcholin beteiligt sind. Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Anticholinergika gehören Mundtrockenheit, Sehstörungen, Verstopfung, Harnverhalt und Gedächtnisprobleme.
Fallbeispiel: Anticholinerge Belastung
Eine 68-jährige Patientin ist aufgrund einer langjährigen schizophrenen Erkrankung stabil eingestellt auf Olanzapin und Bupropion. Weiterhin nimmt sie Pantoprazol (Dauertherapie nach mehrfachen Ulcera), Tramadol (fest angesetzt bei Arthroseschmerz und NSAR-Unverträglichkeit) und Diazepam (zur Nacht). Vom Urologen erhält sie neu verordnet Ciprofloxacin (Harnwegsinfekt) und Tolterodin (beginnende Dranginkontinenz). Drei Tage nach Einlösen der Rezepte kommt die Patientin erneut in die Apotheke. Sie fühlt sich schlecht, klagt über Unruhe, verschwommenes Sehen, Mundtrockenheit und Obstipation. Sie hatte früher schon Stuhlgangsprobleme, jetzt »geht gar nichts mehr«. Sie möchte Bisacodyl-Dragees und ein Mittel zur Beruhigung kaufen. Dieses Fallbeispiel verdeutlicht die Bedeutung der Berücksichtigung der anticholinergen Last bei Patienten mit Multimedikation.
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