Acetylcholinrezeptor-Konfiguration

Acetylcholinrezeptoren spielen eine entscheidende Rolle im Nervensystem, indem sie die Signalübertragung zwischen Nervenzellen und anderen Zellen vermitteln. Diese Rezeptoren lassen sich in zwei Haupttypen unterteilen: nikotinische und muskarinische Acetylcholinrezeptoren, die sich in ihrer Struktur, ihrem Wirkmechanismus und ihrer pharmakologischen Beeinflussbarkeit unterscheiden.

Nikotinische Acetylcholinrezeptoren

Nikotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChR) sind ionotrop, was bedeutet, dass sie selbst Ionenkanäle sind. Ihre Aktivierung führt in der Regel zu einer exzitatorischen (erregenden) Wirkung. Diese Rezeptoren können durch Nikotin oder Physostigmin (einem Acetylcholinesterase-Hemmer) aktiviert werden, was ihnen die Bezeichnung n-Acetylcholinrezeptoren einbrachte.

Muskarinische Acetylcholinrezeptoren

Muskarinische Acetylcholinrezeptoren (mAChR) hingegen sind metabotrop. Sie werden durch Muscarin (ein Alkaloid aus dem Fliegenpilz) aktiviert und werden daher auch als m-Acetylcholinrezeptoren bezeichnet. Die Aktivierung von mAChRs setzt eine komplexe Signalkaskade in Gang, die über G-Proteine und verschiedene intrazelluläre Botenstoffe vermittelt wird.

Subtypen der muskarinischen Acetylcholinrezeptoren

Es gibt fünf bekannte Subtypen von muskarinischen Acetylcholinrezeptoren (M1-M5), die sich in ihrer Verteilung im Körper, ihren Signalwegen und ihren physiologischen Funktionen unterscheiden.

• M1-Rezeptoren: Diese Rezeptoren sind hauptsächlich im Gehirn lokalisiert und beeinflussen kognitive Fähigkeiten wie Lernen und Aufmerksamkeit. Sie spielen auch eine Rolle bei der halluzinogenen Wirkung einiger Drogen.
• M2-Rezeptoren: M2-Rezeptoren finden sich vor allem im Herzen, wo sie über ein inhibitorisches G-Protein (Gi) die Herzfrequenz (negativ chronotrop) und die Kontraktionskraft (negativ inotrop) reduzieren. Sie sind die Rezeptoren des Nervus vagus.
• M3-Rezeptoren: M3-Rezeptoren sind in der glatten Muskulatur der Gefäße und Drüsen lokalisiert. Ihre Aktivierung führt zur Kontraktion der glatten Muskulatur der Bronchien (was bei Asthma bronchiale eine Rolle spielt) und zur Sekretion von Drüsen.
• M4- und M5-Rezeptoren: Diese Rezeptoren sind noch nicht vollständig charakterisiert, aber es ist bekannt, dass sie im Gehirn vorkommen.

Reaktionswege der muskarinischen Acetylcholinrezeptoren

Die Reaktionswege bei Aktivierung der muskarinischen ACh-Rezeptoren (M1, M3, M5) sind komplex und laufen über das Phosphoinositol-System (über PIP). Über ein G-Protein (Gq) wird die membranständige Phospholipase C (PLC) aktiviert. Dieses Enzym spaltet von Phosphoinositol (PI), einem Bestandteil der Zellmembran, Inositoltriphosphat (IP3) ab, das ins Cytoplasma diffundiert. An das membranständige DAG kann sich die Proteinkinase C anlagern, wodurch die katalytische Domäne des Enzyms freigelegt wird.

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Der Reaktionsweg des M2- und M4-Rezeptors ist anders. Über ein Gi-Protein (inhibitorisches) wird ein rezeptorgesteuerter Kaliumkanal aktiviert (Strom iKach), was die Kaliumleitfähigkeit erhöht.

Molekularer Aufbau der muskarinischen Acetylcholinrezeptoren

Der molekulare Aufbau des muskarinischen ACh-Rezeptors (mAChR) unterscheidet sich von dem des nikotinischen Rezeptors. Er besteht aus einer zusammenhängenden Kette von etwa 400-500 Aminosäuren, die die Zellmembran mit 7 Transmembrandomänen (TMs) durchspannt, die jeweils eine α-Helix-Struktur aufweisen (Heptahelikaler Rezeptor). Das aminoterminale Ende (N-Terminus) liegt außerhalb der Zelle (extrazellulär), das carboxyterminale Ende (C-Terminus) intrazellulär. Auf der cytoplasmatischen Seite ist der Rezeptor an ein GTP-bindendes Protein (G-Protein) gekoppelt, das für die weitere Signaltransduktion verantwortlich ist. Daher wird er der Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren zugeordnet.

Pharmakologische Beeinflussung der muskarinischen Acetylcholinrezeptoren

Muskarinische Acetylcholinrezeptoren können durch verschiedene Agonisten (z. B. Muscarin, Pilocarpin) und Antagonisten (z. B. Atropin, Tiotropium) beeinflusst werden. Diese Substanzen können selektiv auf bestimmte Subtypen von mAChRs wirken und so gezielt physiologische Prozesse beeinflussen.

• Atropin: Atropin ist ein Muskarinrezeptor-Antagonist, der mAChR M3 direkt durch kompetitive Bindung an den Rezeptor hemmt. Seine Wirkung verhindert die Acetylcholinbindung, wodurch nachgeschaltete Signalwege und muskarinische Reaktionen wie die Kontraktion der glatten Muskulatur und die Drüsensekretion blockiert werden.
• Tiotropium: Tiotropium ist ein Antimuskarinikum, das als lang wirkender mAChR-M3-Antagonist wirkt. Durch die Bindung an den Rezeptor hemmt es die Acetylcholin-vermittelte Signalübertragung, insbesondere im Atmungssystem, was zu einer Bronchodilatation führt. Es wird bei Atemwegserkrankungen wie der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) eingesetzt.
• Oxybutynin: Oxybutynin ist ein Antimuskarinikum, das mAChR M3 in der Blase und anderen glatten Muskeln hemmt.
• Darifenacin Hydrobromid: Darifenacinhydrobromid wirkt selektiv auf muskarinische M3-Rezeptoren und zeichnet sich durch eine einzigartige Bindungsaffinität aus, die die Rezeptorkonformation verändert. Diese Verbindung weist eine ausgeprägte allosterische Modulation auf, die den Funktionszustand des Rezeptors und die nachgeschalteten Signalkaskaden beeinflusst.
• Solifenacin Succinat Salz: Solifenacin-Succinat-Salz weist eine selektive Affinität für muskarinische M3-Rezeptoren auf und ermöglicht einzigartige Ligand-Rezeptor-Wechselwirkungen, die spezifische Konformationszustände stabilisieren.
• Biperidenhydrochlorid: Biperidenhydrochlorid interagiert mit muskarinischen M3-Rezeptoren über einen einzigartigen Bindungsmechanismus, der elektrostatische Wechselwirkungen und sterische Komplementarität umfasst. Seine molekulare Architektur fördert spezifische Konformationsänderungen des Rezeptors, was zu veränderten Signalwegen führt.
• AF-DX 116: AF-DX 116 wirkt selektiv auf muskarinische M3-Rezeptoren und weist eine einzigartige allosterische Modulation auf, die die Rezeptoraktivität verstärkt. Seine strukturellen Merkmale erleichtern spezifische Wasserstoffbrückenbindungen und hydrophobe Wechselwirkungen, die deutliche Konformationsverschiebungen im Rezeptor fördern.
• Glycopyrrolat - Markiertes d9: Glycopyrrolat - Das markierte d9 weist eine selektive Affinität für muskarinische M3-Rezeptoren auf, wobei es einzigartige elektrostatische Wechselwirkungen eingeht, die die Rezeptorkonformation stabilisieren. Seine Molekularstruktur ermöglicht eine spezifische sterische Hinderung, die die Rezeptordynamik und die Signalwege beeinflusst.
• Zamifenacin Fumarat: Zamifenacinfumarat zeigt eine ausgeprägte Interaktion mit muskarinischen M3-Rezeptoren, die sich durch die Fähigkeit zur Bildung von Wasserstoffbrückenbindungen auszeichnet, die die Stabilität von Rezeptor und Ligand erhöhen. Die einzigartige sterische Konfiguration der Verbindung fördert die selektive Rezeptoraktivierung und beeinflusst die nachgeschalteten Signalkaskaden.
• PD 102807: PD 102807 weist eine bemerkenswerte Affinität für muskarinische M3-Rezeptoren auf und geht spezifische elektrostatische Wechselwirkungen ein, die die Aktivierung des Rezeptors erleichtern. Aufgrund seiner einzigartigen strukturellen Merkmale kann es bevorzugt die aktive Konformation des Rezeptors stabilisieren und so die intrazellulären Signalwege beeinflussen.

Klinische Bedeutung der muskarinischen Acetylcholinrezeptoren

Aufgrund ihrer vielfältigen Funktionen spielen muskarinische Acetylcholinrezeptoren eine wichtige Rolle bei verschiedenen Erkrankungen.

• Parkinson-Erkrankung: Bei der Parkinson-Erkrankung führt ein Dopaminmangel zu einem relativen Acetylcholinüberschuss, der die Positivsymptome (Ruhetremor, Muskelrigidität) verursacht. Medikamente wie Benzatropin und Biperiden werden eingesetzt, um M1-Rezeptoren im Striatum zu blockieren und die Symptome zu lindern.
• Asthma bronchiale: An den Bronchien wirkt Acetylcholin bronchospastisch, d.h. die Bronchienmuskulatur (M3-Rezeptor) kontrahiert sich und verengt die Luftwege. Dies hat große Bedeutung beim Asthma bronchiale.
• Sjögren-Syndrom: Das Sjögren-Syndrom ist eine Autoimmunerkrankung, bei der das Immunsystem die Körperdrüsen angreift, was u.a. zu einem trockenen Mund führt. Pilocarpin, das besonders die M3-Rezeptoren stimuliert, kann diesen Patienten helfen.
• Mukoviszidose: Pilocarpin wird auch zur Diagnose der Mukoviszidose benutzt. Wegen durch die Krankheit bedingter mangelnder Na-Rückresorption und gleichzeitiger Stimulation der Schweißdrüsen zur Schweißproduktion, entsteht ein sehr natriumreicher Schweiß.
• Augenheilkunde: In der Augenheilkunde wird Atropin verwendet, um die Pupillen zu vergrößern und den Augenhintergrund besser betrachten zu können (Ophtalmoskopie).

Die Entdeckung der Acetylcholinrezeptoren

Die Erforschung der Acetylcholinrezeptoren begann bereits im frühen 20. Jahrhundert mit den Arbeiten von T.R. Elliot und John Newport Langley. Langley vermutete, dass Körpergewebe Rezeptoren für Arzneimittel, Drogen und Gifte enthält, und untersuchte die Angriffsweise des Pfeilgiftes Curare. Er fand heraus, dass Curare direkt auf das Muskelgewebe wirkt und dort eine "rezeptive Substanz" blockiert, an die normalerweise Acetylcholin bindet.

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In den 1960er Jahren entwickelten Jacques Monod, François Jacob und Jeffries Wyman das Konzept der allosterischen Aktivierung von Enzymen, das auch auf Rezeptoren für Neurotransmitter übertragen wurde. Die These war, dass Rezeptoren sowohl eine transmitterbindende Region als auch eine Region zur Bildung eines Ionenkanals haben könnten.

In den 1970er Jahren gelang es Jean-Pierre Changeux und seinen Mitarbeitern am Pasteur-Institut in Paris, den Acetylcholinrezeptor aus dem elektrischen Organ des Zitteraals (Elektrophorus electricus) zu isolieren und zu charakterisieren. Sie verwendeten das Alpha-Bungarotoxin aus dem Gift des Vielbindenbungars als Markierungsstoff, um den Rezeptor zu identifizieren und zu reinigen.

Die Struktur des Acetylcholinrezeptors wurde in den 1980er Jahren durch genetische Analysen aufgeklärt. Shosaku Numa und seine Kollegen an der Universität Kioto (Japan) sequenzierten die Untereinheiten des Rezeptors vom Kalifornischen Zitterrochen (T. californica) und vom menschlichen Muskel.

Neurotransmitter-kontrollierte Ionenkanäle

Die Entdeckung des Acetylcholinrezeptors trug wesentlich zum Verständnis der Funktionsweise von Neurotransmittern und der Rolle von Rezeptormolekülen bei der Signalübertragung im Nervensystem bei. Es wurde erkannt, dass viele wichtige Rezeptoren zu einer bedeutenden Überfamilie gehören: den sogenannten neurotransmitter-kontrollierten Ionenkanälen. Diese Rezeptoren reagieren sowohl auf Botenstoffe als auch auf einen Tunnel, den Ionen passieren können.

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