Die Parkinson-Krankheit, oder Morbus Parkinson, ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die Millionen Menschen weltweit betrifft. Bislang gibt es keine Heilung, aber die Forschung schreitet voran. Ein vielversprechender Ansatz ist die Antikörpertherapie, die darauf abzielt, die Krankheitsursachen zu bekämpfen und den Verlauf zu verlangsamen oder sogar zu stoppen.
Parkinson: Eine Krankheit des Gehirns
Bei Parkinson sterben Nervenzellen im Gehirn ab, insbesondere in der Substantia nigra, einem Bereich, der für die Bewegungskontrolle wichtig ist. Dieser Zelltod führt zu einem Mangel an Dopamin, einem wichtigen Botenstoff, was die charakteristischen motorischen Symptome wie Muskelzittern (Tremor), verlangsamte Bewegungen (Bradykinese), Muskelsteifigkeit (Rigor) und Haltungsinstabilität verursacht. Mit fortschreitender Krankheit können auch nicht-motorische Symptome wie kognitiver Verfall, Verhaltensänderungen und Schlafstörungen auftreten.
Die genauen Ursachen für das Absterben der Nervenzellen sind noch nicht vollständig geklärt. Es wird jedoch vermutet, dass die Ablagerung von fehlgefalteten Proteinen, insbesondere des Alpha-Synucleins (aSyn), eine zentrale Rolle spielt. Diese Aggregate bilden sogenannte Lewy-Körperchen und Lewy-Neuriten, die die Funktion der Nervenzellen beeinträchtigen und letztendlich zum Zelltod führen.
Die Rolle des Alpha-Synucleins
Alpha-Synuclein ist ein Protein, das natürlicherweise im Gehirn vorkommt und an der Funktion der Synapsen beteiligt ist, den Verbindungsstellen zwischen Nervenzellen. Unter bestimmten Bedingungen kann sich aSyn jedoch fehlfalten und zu Aggregaten zusammenlagern. Diese Aggregate können sich im Gehirn ausbreiten und weitere Nervenzellen schädigen.
Die Fehlfaltung und Aggregation von aSyn gelten als ein maßgeblicher Aspekt der PD-Pathogenese. Die aSyn-Pathologie kann sich dabei im Sinne einer Zell-zu-Zell-Transmission im peripheren und zentralen Nervensystem ausbreiten.
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Antikörper als Hoffnungsträger
Die Antikörpertherapie zielt darauf ab, das schädliche Eiweiß Alpha-Synuclein unschädlich zu machen und so den Krankheitsverlauf zu verlangsamen oder sogar zu stoppen. Antikörper (AK) könnten in die Bildung potenziell toxischer aSyn-Spezies eingreifen, bereits vorhandene pathologische Formen opsonieren oder toxische aSyn-Spezies abschirmen und somit zu einer Krankheitsmodifikation beitragen (Abb. 1). Sie könnten letztlich eine Verringerung von aSyn im extrazellulären Raum zur Folge haben und sich somit positiv auf das Fortschreiten von Morbus Parkinson auswirken.
Grundsätzlich können zwei Arten immuntherapeutischer Ansätze unterschieden werden: aktive Immunisierung und passive Antikörper-Therapie. Bei der aktiven Immunisierung wird bei Patienten mittels eines Vakzins eine Immunantwort ausgelöst, die zur Produktion spezifischer, gegen das Zielprotein gerichteter Antikörper führt. Bei der passiven Immuntherapie hingegen werden vorgefertigte Antikörper verabreicht, die an das Zielprotein binden.
Wirkungsweise der Antikörpertherapie
Ziel ist es, dass mit einem Antikörper das schädliche Eiweiß im Gehirn abgefangen wird, damit es nicht mehr von Nervenzelle zu Nervenzelle wandert.
Die Antikörper-basierte Immuntherapie gegen M. Parkinson könnte an verschiedenen Stellen angreifen:
- Verhinderung der aSyn-Aggregation und somit der Bildung potenziell toxischer aSyn-Spezies
- Bindung von Antikörpern an aggregiertes aSyn im Extrazellularraum und Zuführung der Komplexe zum Abbau in Mikroglia
- Blockade der Aufnahme von toxischen aSyn-Spezies in gesunde Neurone
- Verhinderung der Rekrutierung von monomerem aSyn und der weiteren Entstehung von intrazellulär aggregiertem aSyn in gesunden Neuronen
Es muss dabei jedoch auch erwähnt werden, dass durchaus kritisch diskutiert wird, ob die Aggregation von aSyn in jedem Fall pathogen ist, oder ob sie möglicherweise auch ein Epiphänomen darstellen oder gar protektiv sein könnte. Gegen aggregiertes aSyn gerichtete Therapien würden in diesem Fall keinen oder sogar einen negativen Effekt auf das Fortschreiten der Erkrankung haben.
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Aktive Immunisierung vs. Passive Antikörpertherapie
Nachdem die Immunisierung gegen Aβ42 (unter dem Namen AN 1792) und dem Adjuvans QS-21, einem Extrakt aus dem chilenischen Seifenrindenbaum Quillaja saponaria, ein vielversprechendes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil in zwei Phase-I-Studien zeigte, musste die nachfolgende Phase-II-Studie nach Auftreten von subakuten Meningoenzephalitiden bei 18 der 298 behandelten Patienten vorzeitig abgebrochen werden.
Grundsätzlich gilt es zu beachten, dass eine aktive Immunisierung im Vergleich zur passiven Immuntherapie möglicherweise sowohl kostengünstiger als auch weniger zeitaufwendig wäre, da die Wirkdauer nicht an die Halbwertszeit der verabreichten Antikörper gebunden ist. Eine passive Immunisierung erfordert eine wiederholte Verabreichung von ex vivo hergestellten, gut charakterisierten Antikörpern. Andererseits bieten die Messbarkeit der Antikörper-Serumspiegel und die begrenzten Halbwertszeiten der Antikörper im Körper auch die Möglichkeit, Nebenwirkungen zu kontrollieren und die Behandlung individuell anzupassen.
Herausforderungen bei der Entwicklung von Antikörpertherapien
Ein Hauptproblem bei der Entwicklung von Antikörper-Therapien gegen neurodegenerative Erkrankungen stellte die pharmakokinetische Verteilung der Antikörper über die Blut-Hirn-Schranke (BHS) dar. Es ist davon auszugehen, dass nur 0,1 % bis 1,0 % der peripheren Antikörper die BHS überwinden. Allerdings können monoklonale Antikörper molekularbiologisch verändert werden, um so den Übertritt über die BHS zu verbessern. Die Aufnahme von monoklonalen Antikörper über die BHS kann beispielsweise um den Faktor 80 erhöht werden, wenn diese an zwei einkettige variable Fragmente des Transferrin-Rezeptors gebunden werden.
Aktuelle Forschung und klinische Studien
Tübingen als Vorreiter in der Parkinson-Forschung
In Tübingen wird intensiv an der Antikörpertherapie geforscht. Kathrin Brockmann, Neurologin am Universitätsklinikum Tübingen, und ihr Forschungsteam suchen im Erbgut von Menschen mit Parkinson nach Mutationen des GBA1-Gens. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung der neurodegenerativen Erkrankung.
Mutationen in diesem Gen erhöhen das Parkinson-Risiko. Davon sind vor allem jüngere Menschen mit Parkinson betroffen. Diese Gruppe zeigt auffällig viel des verklumpten, schädlichen Eiweißes Alpha-Synuclein im Gehirn und im Nervenwasser. Dieses Eiweiß ist für das Absterben bestimmter Nervenzellen im Gehirn mitverantwortlich.
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Individualisierte Therapieansätze
Prof. Dr. Kathrin Brockmann und ihr Team gehen davon aus, dass Patienten aufgrund unterschiedlicher Erbinformationsveränderungen unterschiedlich eingeteilt werden müssen. Veränderungen in der Erbinformation bieten einen Anhaltspunkt, ob es sich um Stoffwechselweg A oder B handelt. Dementsprechend sollten unterschiedliche Medikamente zum Einsatz kommen.
Das Ziel soll sein, dass jeder eine möglichst individuelle Therapie bekommt.
Europaweite Studie zur Erprobung eines neuen Medikaments
Alle Erkenntnisse, die in den letzten zehn Jahren aus den Vorläuferstudien gewonnen wurden, werden europaweit in einer neuen Studie zusammengeführt. Patienten, die eine Veränderung in der Erbinformation haben, bekommen ein neues Medikament, das das krankmachende Eiweiß abfangen soll. Damit will man die Gedächtnisleistung der Patienten stabil halten. Denn bei Parkinson treten neben motorischen Einschränkungen auch Gedächtnisstörungen auf - bei der Patientengruppe mit dem mutierten GBA1-Gen noch früher als bei anderen.
Ab Herbst bekommen die Patienten diesen Antikörper über zwei Jahre. Dann werden die Daten alle ausgewertet.
EXIST-Studie mit Exidavnemab
In Europa ist die EXIST-Phase-IIa-Studie zur Erprobung des monoklonalen Antikörpers Exidavnemab gestartet, der auf aggregierte Formen des Proteins α-Synuclein abzielt. Bei der EXIST(EXIdavnemab Synucleinopathy Trial)-Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie bei Parkinson-Patienten zur Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit von Exidavnemab.
Die Studie wird in Europa durchgeführt, und es werden mindestens 24 Patienten rekrutiert, die in zwei Kohorten von je zwölf Personen (Kohorte 1 und Kohorte 2) aufgeteilt werden. Die Teilnehmer der Kohorte 1 erhalten entweder eine niedrigere Dosis von Exidavnemab oder Placebo, die Teilnehmer der Kohorte 2 entweder eine höhere Dosis von Exidavnemab oder Placebo.
Vor Kurzem waren die Ergebnisse von zwei separaten Phase-I-Studien mit Exidavnemab, die das Unternehmen in Zusammenarbeit mit AbbVie durchgeführt hatte, im „Journal of Clinical Pharmacology“ veröffentlicht. Die Ergebnisse zeigen dem Hersteller zufolge, dass Exidavnemab im Allgemeinen gut verträglich ist und eine Halbwertszeit von etwa 30 Tagen aufweist.
Ergebnisse der PASADENA-Studie mit Prasinezumab
Prasinezumab galt als vielversprechender Wirkstoffkandidat über verschiedene Subgruppen hinweg, als dessen Effekte in der Phase-2-Studie PASADENA (NCT03100149) untersucht wurden. In dieser Studie erhielten 316 Patient:innen im Frühstadium der Erkrankung zu gleichen Anteilen randomisiert entweder intravenöse Infusionen eines Placebos oder verschiedene Dosen von Prasinezumab (1.500 mg oder 4.500 mg) alle 4 Wochen über 52 Wochen hinweg.
Das weniger stark ausgeprägte Fortschreiten der motorischen Defizite unter Prasinezumab war im Vergleich zu Placebo jedoch nicht ausreichend, um insgesamt einen relevanten Unterschied ausmachen zu können.
Allerdings könnten die Vorteile zur Dämpfung der Progression motorischer Symptome höchstwahrscheinlich für Untergruppen klinisch klarer sein, worauf nun die aktuelle explorative Analyse hindeutet. Die Daten wurden anhand der Ergebnisse des MDS-UPDRS Teil III, bei dem Behandelnde die motorischen Symptome der Betroffenen bewerten, evaluiert.
Die Subgruppenanalysen ergaben den größten Vorteil einer Antikörper-Gabe hinsichtlich des geringsten Anstiegs des MDS-UPDRS Teil III im Vergleich zu Placebo über 1 Jahr hinweg für den diffus-malignen Subphänotyp der Parkinson-Erkrankung mit einer relativen Differenz von -64 %. Außerdem profitierten die Subgruppen mit MAO-B-Inhibitor-Medikation (relative Differenz -39 %) und Patient:innen im Stadium 2 nach Hoehn und Yahr (relative Differenz -40,2 %) ebenfalls stärker.
Aufgrund der geringen Fallzahlen wären größere Studienpopulationen und weitere Analysen zur Validierung der Ergebnisse notwendig, um konkrete Rückschlüsse ziehen zu können. Diese Arbeit liefert aber einen ersten Hinweis darauf, dass Prasinezumab die motorische Verschlechterung signifikant verlangsamen könnte.
Gescheiterte Studien mit Cinpanemab und Prasinezumab
Vergangene Woche wurden nun die Ergebnisse von zwei randomisierten, placebokontrollierten Phase-II-Studien zu den α-Synuclein-bindenden Antikörpern Cinpanemab von Biogen und Prasinezumab von Roche bei Patienten im Parkinson-Frühstadium im »New England Journal of Medicine« veröffentlicht. Die SPARK-Studie mit 357 Probanden, die entweder Placebo oder Cinpanemab in verschiedenen Dosierungen alle vier Wochen per Infusion erhielten, lief über 52 Wochen mit einer dosisverblindeten Verlängerung bis zu 112 Wochen. Genauso schlecht sah es in der PASADENA-Studie mit Prasinezumab aus. Auch hier erhielten die 316 Probanden alle vier Wochen entweder den Antikörper in verschiedenen Dosierungen oder Placebo alle vier Wochen über 52 Wochen und darüber hinaus. Auch hier fand sich kein Unterschied in Bezug auf den Krankheitsverlauf zwischen Verum und Placebo, wohl aber Infusionsreaktionen unter Prasinezumab.
Prasinezumab zeigt positive Effekte bei schnell fortschreitender Erkrankung
Parkinson-Patienten haben unter anderem Probleme, ihre Muskeln zu steuern und können sich daher oft nur noch schwer bewegen. Betroffene, bei denen die neurodegenerative Krankheit schnell voranschreitet, könnten nun von einem neu entwickelten Präparat profitieren. Der Antikörper mindert bei ihnen die Symptome des Bewegungsapparats, wie eine klinische Studie ergab. Das gilt allerdings nicht, wenn die Krankheit langsam voranschreitet.
Ein Forschungsteam um Gennaro Pagano vom Roche Innovation Center in Basel hat nun einen neuen Wirkstoff entwickelt. Er besteht aus einem synthetischen Antikörper, der an die Alpha-Synuclein-Aggregate bindet, so dass diese vom Immunsystem erkannt und abgebaut werden können.
Eine erste Auswertung der Daten aller Studienteilnehmer ergab, dass die Erkrankung durch die Behandlung mit dem Antikörper weder geheilt noch merklich aufgehalten wurde.
Pagano und seine Kollegen unterteilten die Studienteilnehmer daraufhin in Gruppen, je nachdem, wie schnell die Erkrankung bei ihnen voranschritt. Dabei zeigte sich: Bei Patienten mit schnellem Krankheitsfortschritt traten nach einem Jahr Behandlung mit dem Antikörper-Präparat tatsächlich weniger bewegungsbezogene Parkinson-Symptome auf, wie das Team berichtet. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, die ein Placebo erhielt, wurde die Krankheit bei diesen Patienten durch Prasinezumab merklich ausgebremst.
Die Forschenden schließen daraus, dass Prasinezumab vorerst nur für Patienten mit einem schnellen Parkinson-Typ geeignet ist. Bei diesen Personen kann der Antikörper jedoch bewegungsbezogene Symptome deutlich verhindern. In Folgestudien wollen Pagano und seine Kollegen nun prüfen, ob auch Parkinson-Patienten mit langsamem Krankheitsfortschritt von dem Antikörper profitieren können, wenn sie über einen längeren Zeitraum damit behandelt werden.
Genetische Risikofaktoren bei Parkinson
Beim weitaus größten Teil der Patienten mit Morbus Parkinson kennen wir keine monogenetische Ursache der Erkrankung und sprechen daher von einem sporadischen Auftreten. Mutationen und Varianten in zahlreichen Genen haben aber wichtige Erkenntnisse über die Pathophysiologie der Erkrankung geliefert.
Mutationen in anderen Genen können orientierend in Gruppen eingeteilt werden, die eine Dysfunktion der Mitochondrien (PRKN, PINK1, DJ-1, FBXO7) oder aber der Lysosomen und des Vesikeltransports (GBA, LRRK2, VPS35) zur Folge haben. Es wird angenommen, dass diese Fehlfunktionen im gleichen Endpunkt, der aSyn-Aggregation und dem Verlust dopaminerger Neurone, münden und dass Dysfunktionen in diesen Regelkreisläufen auch in der Pathogenese des sporadischen Morbus Parkinson eine entscheidende Rolle spielen. Dabei findet sich jedoch bei einigen Patienten mit einer monogenetischen Parkinsonerkrankung nicht immer eine aSyn-Pathologie.
SNCA-Gen
So können Punktmutationen, Duplikationen und Triplikationen im für aSyn kodierenden SNCA-Gen Morbus Parkinson verursachen und in genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) zeigt der SNCA-Locus eine starke Assoziation mit der Erkrankung.
GBA-Gen
Das GBA-Gen kodiert für das lysosomale Enzym Beta-Glucocerebrosidase (Beta-GC), das eine zentrale Rolle beim Zellmembranumsatz und dem Abbau komplexer Lipide spielt. Mutationen in diesem Gen sind der häufigste genetische IPS Risikofaktor: bis zu 10% der IPS weisen eine GBA-Mutation auf, verglichen mit 1% der nicht betroffenen Bevölkerung. Eine heterozygote GBA-Mutation erhöht das IPS-Risiko um das Fünf- bis Achtfache. Homozygote Mutationen im GBA verursachen Morbus Gaucher (GD), eine lysosomale Speichererkrankung, die hauptsächlich Leber, Milz und Knochen betrifft.
LRRK2-Gen
Leucin-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2, autosomal-dominanter Locus PARK8) ist ein komplexes 253-kDa-Protein mit mehreren Domänen und Aktivitäten, das im Gehirn, in der Lunge, in den Nieren und im Immunsystem exprimiert wird. LRRK2 hat sowohl GTPase- als auch Kinaseaktivitäten. Mutationen im LRRK2-Gen sind der zweithäufigste genetische Risikofaktor für sporadisches IPS und machen bis zu 1% der IPS-Fälle aus. LRRK2-Mutationen gehören auch zu den häufigsten Ursachen für familiäres IPS, und Personen, die Gain-of-Function-Mutationen in LRRK2 erben, haben ein höheres Risiko, die Krankheit im späteren Leben zu entwickeln. Aufgrund des breiten Spektrums an Kinasesubstraten ist die Neuropathologie von LRRK2 sehr vielfältig.
VPS35-Gen
Die vakuoläre Proteinsortierung 35 (VPS35, autosomal-dominanter Locus PARK17) ist Teil des Retromer-Proteinkomplexes, der für die Sortierung von Proteinen vom Endosom bis zur Zellmembran und zum Trans-Golgi-Netzwerk verantwortlich ist. Die VPS35 D620N-Mutation tritt bei 0,1-1% der Patienten mit familiärer Parkinson-Krankheit auf. Diese Mutante assoziiert schlecht mit dem WASH-Komplex und beeinträchtigt daher dessen Rekrutierung zum Endosom. VPS35 D620N ist auch an der mitochondrialen Dysfunktion beteiligt.
PRKN-Gen
Die E3-Ubiquitin-Protein-Ligase-Parkin (PRKN, autosomal rezessiver Locus PARK2) koordiniert mitochondriale Kontrollmechanismen und moduliert die lysosomale Homöostase unter Zellstress. PRKN Mutationen sind die häufigste Ursache für früh einsetzendes IPS.
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