Antikörper-Präparate in der Migräneprophylaxe: Ein umfassender Überblick

Die Migräne ist eine weitverbreitete neurologische Erkrankung, die durch wiederkehrende Kopfschmerzattacken gekennzeichnet ist und oft mit Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen sowie Licht- und Geräuschempfindlichkeit einhergeht. Die medikamentöse Prophylaxe spielt eine wichtige Rolle bei der Reduktion der Häufigkeit und Intensität von Migräneattacken. In den letzten Jahren haben monoklonale Antikörper, die gegen das Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) oder dessen Rezeptor gerichtet sind, einen bedeutenden Fortschritt in der Migräneprophylaxe dargestellt.

CGRP-Antikörper: Wirkmechanismus und zugelassene Präparate

Die Wirkstoffgruppe der CGRP-Inhibitoren umfasst gentechnisch hergestellte monoklonale Antikörper, die entweder gegen das Neuropeptid CGRP oder dessen Rezeptor wirken. CGRP ist ein Entzündungsmediator, der bei der Entstehung von Migräne eine wichtige Rolle spielt. Bei Migräne wird es vermehrt ausgeschüttet und ist wesentlich an der Entstehung und Erhaltung der Attacke beteiligt. Es spielt eine wichtige Rolle in Neuronen des zentralen und peripheren Nervensystems. Die Substanz ist darüber hinaus ein potenter Vasodilatator und hat physiologische Bedeutung in der Neuroimmunologie, im Gastrointestinaltrakt und bei der Wundheilung. Die CGRP-Inhibitoren verhindern die Effekte des Neuropeptids durch hochspezifische und affine Antikörperbindung an ihr jeweiliges Target.

In Deutschland sind derzeit vier CGRP-Antikörper für die prophylaktische Behandlung von Migräne zugelassen:

• Erenumab (Aimovig®): Ein Antikörper, der den CGRP-Rezeptor hemmt.
• Fremanezumab (Ajovy®): Ein Antikörper, der den CGRP-Liganden direkt bindet.
• Galcanezumab (Emgality®): Ebenfalls ein Antikörper, der den CGRP-Liganden direkt bindet.
• Eptinezumab (Vyepti®): Auch dieser Antikörper bindet den CGRP-Liganden.

Alle vier Antikörper sind für die Prophylaxe von Migräne bei Erwachsenen mit mindestens vier Migränetagen pro Monat zugelassen, sowohl bei episodischer als auch bei chronischer Migräne. Sie werden mit Ausnahme von Eptinezumab subkutan injiziert. Eptinezumab wird alle 12 Wochen intravenös verabreicht. Die Applikation erfolgt entweder subkutan (Erenumab, Galcanezumab, Fremanezumab) oder intravenös (Eptinezumab).

Anwendung und Dosierung

Die Dosierung und Applikationsfrequenz der einzelnen monoklonalen Antikörper variieren:

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• Erenumab: 70 mg oder 140 mg alle vier Wochen subkutan.
• Fremanezumab: 225 mg monatlich oder 675 mg alle drei Monate subkutan.
• Galcanezumab: 120 mg monatlich subkutan (initial 240 mg).
• Eptinezumab: 100 mg alle 12 Wochen intravenös (Dosis kann bei Bedarf auf 300 mg erhöht werden).

Vor jeder Anwendung sollte das Aussehen der Injektionslösung überprüft werden, um Anzeichen eines Verfalls wie Trübungen und Farbveränderungen auszuschließen. Die subkutane Injektion der Antikörper erfolgt in Form von Fertigspritzen oder -Pens ins Abdomen, den Oberschenkel oder durch eine andere Person an der Außenseite des Oberarms. Die Injektion sollte nicht in empfindliche, verletzte, gerötete oder verhärtete Hautpartien erfolgen und die Injektionsstelle gewechselt werden.

Die Arzneimittel sind im Kühlschrank bei 2 bis 8°C zu lagern und können vor der Injektion etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur aufbewahrt werden, um Reaktionen an der Injektionsstelle zu vermeiden.

Die Therapie mit CGRP-Antikörpern sollte zunächst für drei Monate erfolgen. Die Wirkung sollte je nach Präparat und Vorliegen einer episodischen oder chronischen Migräne nach ca.

Wirksamkeit und Verträglichkeit

Klinische Studien haben gezeigt, dass alle CGRP-Antikörper im Vergleich zu Placebo gut wirksam sind. Auch Real-World-Daten bestätigen positive Effekte. Die 50-%-Responderraten für die monoklonalen Antikörper lagen zwischen 39 % und 62 % bei episodischer Migräne, bei chronischer Migräne zwischen 27 % und 57 % bei allerdings unterschiedlichen Placeboraten in den einzelnen Studien. Die Reduktion der Migränetage im Vergleich zu Placebo liegt zwischen -1,3 und -1,9 Tagen für die episodische Migräne und bei -1,7 bis -2,5 Tagen für die chronische Migräne pro 4 Wochen. Die monoklonalen Antikörper sind hochspezifisch und zeigen eine im Vergleich zu den etablierten Prophylaxen sehr gute Verträglichkeit.

Ein wesentlicher Unterschied von Erenumab zu den oralen Standardprophylaktika ist der schnelle Wirkeintritt. Die Studiendaten zeigen einen signifikanten Effekt bereits nach einem Monat. Umgekehrt kommt es nach den ersten beiden Monaten auch nicht mehr zu einer wesentlichen weiteren Besserung, der erreichte Effekt bleibt stabil. Eine Behandlung sollte nicht länger als insgesamt drei Monate fortgeführt werden, wenn die genannten Wirksamkeitsziele nicht erreicht wurden.

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Die Fachinformation empfiehlt weiterhin, auch nach den ersten drei Monaten der Behandlung in regelmäßigen Abständen zu bewerten, ob die Behandlung fortzusetzen ist. Das bedeutet, dass eine anhaltende Wirksamkeit, die allein zur Weiterführung der Behandlung berechtigt, auch dokumentiert werden muss. Am einfachsten durch die Migräne-App, die die Wirksamkeitsdaten im zeitlichen Verlauf aggregiert und objektiv zur Verfügung stellt.

In den Erenumab-Studien wurde den Patienten im Anschluss an die doppelblinden Studienphasen eine Weiterbehandlung mit Erenumab in offenen Studienverlängerungsphasen angeboten. Die hierdurch gewonnen Langzeitdaten über mittlerweile fünf Jahre belegen eine anhaltend gute Wirksamkeit und Verträglichkeit von Erenumab. Nicht erhoben wurden bedauerlicherweise jedoch Daten zum Spontanverlauf der Migräne nach Absetzen von Erenumab. Die Fachinformation sieht keine zeitliche Begrenzung einer wirksamen Therapie mit einem monoklonalen Antikörper zur Migräneprophylaxe vor. Gleiches gilt für die Regelung der bundesweiten Praxisbesonderheit. Dies geht sogar über die generelle Empfehlung zum Einsatz von Migräneprophylaktika hinaus, in denen es heißt, eine erfolgreiche Migräneprophylaxe sollte nach sechs bis 12 Monaten durch Dosisreduktion oder Absetzen auf ihre Notwendigkeit überprüft werden. Eine Unterbrechung einer wirksamen Behandlung mit einem monoklonalen Antikörper zur Mig…

Nebenwirkungen

Die meisten Nebenwirkungen waren unter aktiver Therapie nicht häufiger als unter Placebo. Typische Nebenwirkungen sind Schmerzen an der Injektionsstelle und allergische Reaktionen bis hin zur Anaphylaxie. Gelegentlich werden auch eine Nasopharyngitis oder andere Infekte der oberen Atemwege beobachtet. Erenumab kann in seltenen Fällen zu einer schweren Obstipation führen, sodass Patienten auf diese Nebenwirkung hingewiesen werden müssen. Da monoklonale Antikörper die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können, treten keine zentralen Nebenwirkungen auf.

Potenzielle Sicherheitsbedenken

Da CGRP ein potenter Vasodilatator ist, sollten die Antikörper bei Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären Erkrankungen oder einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse nicht eingesetzt werden. Die Risikogruppe umfasst Patienten mit koronarer Herzkrankheit, ischämischem Schlaganfall, TIA einer Subarachnoidalblutung, einer peripheren Arterienverschlusskrankheit und dem Morbus Raynaud. Bis weitere Sicherheitsdaten vorliegen, sollten auch Patienten mit einer COPD oder pulmonalen Hypertonie nicht behandelt werden. Dies gilt auch für Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen und Wundheilungsstörungen. Die monoklonalen Antikörper dürfen auch nicht in der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von CGRP-(Rezeptor-)Antikörper bei Schwangeren vor, sodass diese bei Kinderwunsch, Schwangerschaft/Stillzeit auch nicht angewendet werden sollen. CGRP scheint auch eine protektive Rolle bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen zu spielen, sodass bei diesen Patienten eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Abwägung erfolgen sollte. Da CGRP weitere Funktionen besitzt, sollte die Antikörpertherapie auch bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, ischämischem Insult, Subarachnoidalblutung oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit sowie COPD, pulmonaler Hypertension, M. Raynaud, Wundheilungsstörungen sowie nach Organtransplantationen zurückhaltend eingesetzt werden.

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Auswahl des geeigneten Antikörpers

Die Wahl des geeigneten Antikörpers sollte in Absprache mit dem Arzt und unter Berücksichtigung individueller Faktoren erfolgen. So besteht beispielsweise bei Fremanezumab die Möglichkeit, den Antikörper nur vierteljährlich zu injizieren, während Erenumab und Galcanezumab im monatlichen Rhythmus verabreicht werden. Für Eptinezumab gilt ebenfalls ein Dosierintervall von zwölf Wochen, allerdings erhalten Migränepatienten diesen Antikörper intravenös.

Wirtschaftlichkeit und Erstattung

Aufgrund der hohen Behandlungskosten kommen die CGRP-Antikörper Eptinezumab, Fremanezumab, Galcanezumab insbesondere bei Patienten in Frage, die auf keine der herkömmlichen medikamentösen Therapien/Wirkstoffklassen (Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin und Onabotulinumtoxin A bei der chronischen Migräne) angesprochen haben, für die diese nicht geeignet sind oder die diese nicht vertragen haben. An diese Bedingungen wurde auch die Erstattungsfähigkeit von Eptinezumab, Fremanezumab und Galcanezumab vom Gemeinsamen Bundesausschuss geknüpft.

Eine Ausnahme gibt es jedoch für Erenumab. Für dieses Medikament konnte in einer Vergleichsstudie mit Topiramat eine bessere Verträglichkeit sowie eine bessere Effektivität nachgewiesen werden. Aufgrund der Ergebnisse der HER-MES-Studie stellte der G-BA für Erenumab einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber einer Migräneprophylaxe mit Topiramat fest. Deswegen übernimmt die Krankenkasse die Kosten für Erenumab auch ohne Vortherapien mit einem anderen Migräneprophylaktikum.

Die Wirtschaftlichkeit wird im sog. AMNOG bedeutet „Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz“ und zielt auf die Preisregulierung innovativer Medikamente in Deutschland. Grundlage ist die Zusatznutzenbewertung. Das heißt: Krankenkassen zahlen nur den Preis, der den ermittelten zusätzlichen Nutzen des Arzneimittels entspricht. Das AMNOG-Verfahren zur Beurteilung der Wirtschaftlichkeit eines neuen Therapieverfahrens hat keinen Einfluss auf den Zulassungsstatus eines Medikamentes, wie er in der Fachinformation aufgeführt ist. Aufgrund des Wirtschaftlichkeitsgebotes nach §12 SGB V sollte eine Verordnung nach G-BA-Beschluss jedoch erst dann erfolgen, wenn keine kostengünstigere Alternative mehr zur Verfügung steht.

Therapieüberwachung und Erfolgskontrolle

Um den Therapieerfolg zu messen und auf Anfrage nachweisen zu können, sollte ein Kopfschmerztagebuch dauerhaft geführt und ggf. Fragbögen wie der MIDAS und HIT-6 erhoben werden. Die Wirkung sollte je nach Präparat und Vorliegen einer episodischen oder chronischen Migräne nach ca. Vor ihrem Einsatz sollten jedoch die nach den Leitlinien der DGN und DMKG empfohlenen Prophylaktika probiert worden sein.

Ein wesentlicher Unterschied von Erenumab zu den oralen Standardprophylaktika ist der schnelle Wirkeintritt. Die Studiendaten zeigen einen signifikanten Effekt bereits nach einem Monat. Umgekehrt kommt es nach den ersten beiden Monaten auch nicht mehr zu einer wesentlichen weiteren Besserung, der erreichte Effekt bleibt stabil. Eine Behandlung sollte nicht länger als insgesamt drei Monate fortgeführt werden, wenn die genannten Wirksamkeitsziele nicht erreicht wurden.

Wann von einem Ansprechen auf die Therapie ausgegangen werden kann, ist dabei im AMNOG-Verfahren nicht definiert vorgegeben. Sachlich begründet wäre, analog zu den Wirksamkeitsparametern in den Zulassungsstudien, die 50%-Responderrate heranzuziehen.

Alternativen zur Antikörpertherapie

Die monoklonalen Antikörper gelten als Meilenstein in der Migräne-Behandlung. Vor ihrer Zulassung gab es zur Vorbeugung der schmerzhaften Attacken nur Medikamente, die ursprünglich für andere Krankheiten entwickelt worden waren und sich im Nebeneffekt auch positiv auf Migräne auswirkten. Diese Standard-Therapien sind nach wie vor wichtig.

Eine wirksame und kostengünstige Möglichkeit der Anfallsprophylaxe ist Ausdauersport. Auch Kraftsport, Entspannungsübungen, ein gesunder Takt bei Schlaf und Mahlzeiten sowie Methoden der Stressbewältigung könnten helfen, Migräneattacken zu vermeiden.

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