Einführung
Die Entdeckung neuronaler Autoantikörper hat in den letzten Jahren zu einem Paradigmenwechsel in der Neurologie und Psychiatrie geführt. Viele Erkrankungen, die zuvor als kryptogen, idiopathisch, psychosomatisch oder unklar eingeordnet wurden, konnten durch den Nachweis dieser Antikörper besser verstanden und behandelt werden. Neuronale Autoantikörper sind fehlgeleitete Antikörper, die eigenes Hirn- oder Nervengewebe angreifen und so neurologische Erkrankungen auslösen können. Die rasante Entdeckung immer neuer Autoantikörper gegen Strukturen des Nervensystems hat zu einer neuen Ära in der Neurologie, Psychiatrie, Immunologie, Pädiatrie und Neurowissenschaft geführt.
Antikörpernachweis bei Multipler Sklerose (MS)
Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, von der weltweit rund 2,8 Millionen Menschen betroffen sind. Ihre Entstehung ist mit immunologischen Prozessen verbunden, die u.a. durch eine Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) angestoßen werden können. Nahezu alle Menschen (90%-95%) infizieren sich im Laufe ihres Lebens mit dem EBV, das dann lebenslang im Körper verbleibt. Die Infektion verläuft oft unbemerkt, kann aber auch als infektiöse Mononukleose (Pfeiffer’sches Drüsenfieber) symptomatisch werden.
Forschungsteams der MedUni Wien haben eine neue Methode entwickelt, um eine sehr frühe Phase der MS-Krankheitsentwicklung immunologisch erkennbar zu machen, lange bevor erste Symptome auftreten. Die Methode basiert auf einem immunologischen Test, der spezifische Antikörper gegen ein Protein des Epstein-Barr-Virus (EBV) identifiziert. Konkret werden durch den Test Autoantikörper erkannt, die auf einen bestimmten Abschnitt des EBV-Proteins EBNA-1 (Epstein-Barr nuclear antigen 1) gerichtet sind. Diese Antikörper treten bereits innerhalb von drei Jahren nach einer EBV-Infektion auf - lange bevor bei den betroffenen Personen klinische Symptome einer MS beobachtet werden. Durch die wiederholte Messung dieser Antikörperspiegel kann ein deutlich erhöhtes Risiko für eine spätere MS-Diagnose erkannt werden.
Die retrospektive Studie basiert auf Blutproben von über 700 MS-Patienten und mehr als 5000 Kontrollpersonen. In einem Teil der Kohorte konnte sogar der Zeitpunkt der EBV-Erstinfektion eindeutig nachvollzogen werden. In dieser Gruppe zeigte sich, dass konstant hohe Antikörperspiegel mit einem sehr hohen Risiko und einer raschen Entwicklung einer MS assoziiert waren.
Der neue Test könnte ein wichtiges Werkzeug für die frühzeitige Identifikation von Personen sein, die ein hohes Risiko für die Entwicklung einer MS aufweisen. So wäre es möglich, diese Personen so früh zu untersuchen und zu behandeln, dass der Ausbruch der MS verzögert oder vielleicht sogar verhindert werden kann. Es wird sogar ein Screening von Bevölkerungsgruppen mit erhöhtem MS-Risiko - etwa nach durchgemachtem Pfeiffer’schen Drüsenfieber - zur Diskussion gestellt. Andere Marker wie Neurofilament Light Chain (NfL) oder Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP), die Nervenzellschäden anzeigen, steigen erst später im Verlauf an.
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Antikörpernachweis bei Paraneoplastischen Neurologischen Syndromen (PNS)
Paraneoplastische neurologische Syndrome (PNS) sind Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems, die in engem Zusammenhang mit einem Tumorleiden stehen. Sie werden jedoch nicht direkt durch den Tumor oder dessen Metastasen verursacht und sind auch nicht auf Nebenwirkungen einer Zytostatika-Therapie oder auf Bestrahlung zurückzuführen. PNS kommen bei ca. 15 % aller malignen Erkrankungen vor, überwiegend bei Tumoren der Lunge.
Tumorzellen exprimieren Antigene, je nach Art des Tumors, z. B. Amphiphysin, CV2/CRMP5, PNMA2 (Ma2/Ta), Ri, Yo, Hu, ZIC4 oder Tr (DNER), welche die Bildung spezifischer Autoantikörper (AAk) induzieren können. Eine direkte pathogene Wirkung dieser AAk ist nicht bekannt. Stattdessen ist eine T-Zell-vermittelte Immunantwort an der neuronalen Degeneration beteiligt. Daraus resultiert auch das schlechte Ansprechen der Patienten auf eine B-Zell-basierte Immuntherapie.
Diagnostik von PNS
Kürzlich wurden neue Diagnosekriterien für PNS aufgestellt. Neu ist die Unterteilung von Hochrisiko-Phänotypen (Enzephalomyelitis, limbische Enzephalitis, rasch fortschreitendes Kleinhirnsyndrom, Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom, sensorische Neuronopathie, gastrointestinale Pseudoobstruktion (enterische Neuropathie), Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom) und Phänotypen mit mittlerem Risiko für PNS (u. a. Enzephalitis, Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis, Hirnstamm-Enzephalitis, Morvan-Syndrom, isolierte Myelopathie, Stiff-Person-Syndrom, Polyradikuloneuropathie).
Der Begriff „onkoneurale Antikörper“ wurde durch „Antikörper mit hohem Risiko“ für eine Krebserkrankung (Tumorleiden bei > 70 % der Patienten mit diesen Antikörpern) und „Antikörper mit mittlerem Risiko“ für eine Krebserkrankung (Tumorleiden bei 30 - 70 % der Patienten mit diesen Antikörpern) ersetzt. Die Leitlinien unterteilten die Evidenz für PNS in 3 Stufen: „definitiv“, „wahrscheinlich“ und „möglich“. Jede Stufe kann mithilfe des PNS-Care Score ermittelt werden, der den klinischen Phänotyp, den Antikörpertyp, das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Krebs und die Dauer der Nachbeobachtung bewertet. In der Regel ist für die Diagnose „definitives PNS“ der Nachweis von Antikörpern mit hohem oder mittlerem Risiko Voraussetzung (mit Ausnahme des Opsoklonus-Myoklonus-Syndroms).
Neuronale Antikörper sind als aussagekräftige Biomarker etabliert und ihr Nachweis ist von außerordentlicher Bedeutung für die Diagnose von PNS. Für eine sichere Diagnose empfehlen die Leitlinien, Autoantikörper bei PNS immer mit mindestens zwei voneinander unabhängigen Methoden zu bestimmen.
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Zu den Goldstandard-Nachweisverfahren gehört die indirekte Immunfluoreszenz (IIFT; oder Immunhistochemie) basierend auf Hirnschnitten, beispielsweise mit speziellen BIOCHIP-Mosaiken von EUROIMMUN für die Neurologie. Zur Bestätigung kommen Immunblots (z. B. EUROLINE-Profile) zum Einsatz, um monospezifisch Autoantikörper, insbesondere gegen intrazelluläre Antigene, nachzuweisen.
Neuronale Autoimmunenzephalitis (AIE)
Subakut auftretende Wesensveränderungen, Kurzzeitgedächtnisstörungen und epileptische Anfälle zählen zu den häufigsten Symptomen der antineuronalen Autoimmunenzephalitis. Bei den Patienten wird oft fälschlicherweise virale Enzephalitis oder Demenz diagnostiziert, was zu einer Verzögerung der richtigen Diagnose führt.
Die Antikörper-assoziierte neuronale Autoimmunenzephalitis (AIE) ist eine heterogene Gruppe von Syndromen, welche durch eine Autoimmunreaktion gegen Oberflächenstrukturen der Nervenzellen ausgelöst werden. Meist richtet sich die Immunreaktion gegen synaptische Rezeptoren oder Membranantigene, wie z.B. den NMDA-Rezeptor (NMDAR) oder den GABA(B)-Rezeptor (GABA[B]R). Die Antikörper binden an die Rezeptoren und führen dadurch zu einer Funktionsstörung der Nervenzellen. Die Erkrankung kann sowohl Kinder und Jugendliche als auch Erwachsene betreffen und wird oft als psychiatrische Erkrankung, Demenz oder Virusinfektion verkannt, was zu einer Verzögerung der Diagnose führt. Jeder der Autoantikörper ist mit einem spezifischen Syndrom oder einer charakteristischen Konstellation von Symptomen assoziiert, der Nachweis der Autoantikörper dient zur Diagnosesicherung. Der frühe Beginn einer aggressiven immunsuppressiven Therapie führt zu einer raschen Besserung der Symptome und geht mit einer nahezu doppelt so hohen Reduktion des Rückfallrisikos einher.
Ursache und zugrunde liegende Mechanismen der AIE
Am besten sind die zugrunde liegenden Mechanismen derzeit bei der Anti-NMDAR-Enzephalitis untersucht. Die Anti-NMDAR-Antikörper gehören der Klasse IgG1 an und erkennen ein extrazelluläres, konformationsabhängiges Epitop an der N1-Untereinheit des NMDAR. Durch die Anbindung der Autoantikörper kommt es zu einer Vernetzung und Internalisation des Rezeptors, dadurch reduziert sich die Rezeptorendichte an der Nervenzelloberfläche und es resultiert eine neuronale Funktionsstörung. Dieser Prozess ist reversibel und erklärt das gute Ansprechen der Patienten auf die Immuntherapie. Die Mechanismen der anderen derzeit bekannten neuronalen Oberflächenrezeptor-Antikörper sind weniger gut untersucht, einige scheinen ebenfalls zu einer Internalisation des Rezeptors zu führen, wie z.B. die AMPAR-Antikörper, andere wiederum scheinen auf unterschiedliche Weise mit ihrer Zielstruktur zu interagieren. Bei GABA(A)R-Antikörpern konnte zum Beispiel gezeigt werden, dass sie den Rezeptor aus der Synapse in den extrasynaptischen Bereich verdrängen, LGI1-Antikörper dagegen dürften über einen komplexen und noch nicht ganz geklärten Mechanismus zu einer Reduktion des AMPAR führen. Weiterführende Studien über die Antikörper-Rezeptor-Interaktionen werden die Grundlage für ein besseres Verständnis der Mechanismen in der AIE bilden und so in Zukunft möglicherweise eine gezieltere Therapie in unterschiedlichen Stadien der Erkrankung ermöglichen.
Symptome der AIE
Jeder der derzeit bekannten antineuronalen Autoantikörper führt zu einem ganz spezifischen Syndrom oder Symptomenkomplex. Die NMDAR-Enzephalitis entwickelt sich über mehrere Stadien. Zu Beginn klagen die Patienten oft über Kopf- und Gliederschmerzen, Krankheitsgefühl und Abgeschlagenheit (Prodromalphase). Innerhalb weniger Tage entwickelt sich dann das Vollbild der Erkrankung, charakterisiert durch psychiatrische Symptome (Wahnvorstellungen, Stimmungsstörungen, Aggression), epileptische Anfälle, Bewegungsstörungen (oftmals orofaziale Dyskinesien), Gedächtnisstörungen und Sprachreduktion. In schweren Fällen treten autonome Funktionsstörungen bis hin zu Hypoventilation und Koma auf. Bei Kindern stehen Verhaltensstörungen in Form von Wutanfällen oder Hyperaktivität im Vordergrund, erst später treten dann epileptische Anfälle, abnorme Bewegungen oder Sprachreduktion auf. Andere AIE können sich in Form einer klassischen limbischen Enzephalitis präsentieren. Wenn dabei zusätzlich Elektrolytstörungen in Form einer Hyponatriämie auftreten, kann dies auf Anti-LGI1-Antikörper oder Anti-AMPAR-Antikörper hinweisen. GABA(B)R-Antikörper verursachen oft schwere epileptische Anfälle und etwa die Hälfte der Patienten haben ein Lungenkarzinom („small cell lung cancer“, SCLC). Während der Großteil der derzeit bekannten antineuronalen Autoantikörper das zentrale Nervensystem attackiert, können einige auch periphere Nervenstrukturen angreifen. Anti-DPPX-Antikörper zum Beispiel interagieren mit dem Darmnervensystem und die Erkrankung beginnt oftmals mit schweren Durchfällen oder gastrointestinalen Funktionsstörungen, begleitet von schwerem Gewichtsverlust. Erst später gesellen sich neuropsychiatrische Auffälligkeiten und Hirnstammsymptome dazu, die insbesondere durch eine Hyperexzitabilitäät gekennzeichnet sind (Anfälle, Tremor, Myoklonien, Nystagmus, Hyperekplexie) oder auch dem klinischen Bild der progressiven Enzephalomyelitis mit Rigidität und Myoklonien (PERM) ähneln können.
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Anti-IgLON5-Antikörper
Kürzlich konnte mit Anti-IgLON5 ein neuer Autoantikörper charakterisiert werden, welcher einen besonders spannenden Zusammenhang zwischen Autoimmunität und Neurodegeneration herstellt. IgLON5 ist ein neuronales Membranantigen, welches zur Immunglobulin-Superfamilie gehört und eine wichtige Rolle in der Neuritenaussprossung und Synaptogenese spielt. Antikörper gegen IgLON5 führen bei den betroffenen Patienten zu schweren Schlafstörungen (prominente REM- und Non-REM-Schlafstörungen mit abnormem Verhalten und Bewegungen sowie obstruktiver Schlafapnoe und Stridor) und im weiteren Verlauf zu schweren und progredienten Hirnstammfunktionsstörungen mit Dysarthrie und Dysphagie bis hin zu plötzlichem Atemstillstand oder Herz-Kreislauf-Stillstand. Autoptische Hirnuntersuchungen, welche bisher an drei Patienten mit serologisch gesicherten Anti-IgLON5-Antikörpern durchgeführt wurden, zeigen eine neurodegenerative Pathologie mit einzigartigem Verteilungsmuster, welches durch zahlreiche Tau-positive Ablagerungen in Nervenzellen im Hypothalamus und Tegmentum des Hirnstammes charakterisiert ist. Interessanterweise tragen alle bisher beschriebenen Patienten ganz bestimmte HLA-Allele, HLA-DRB11001 und HLA-DQB10501. Obwohl diese Entdeckung einen Zusammenhang zwischen den neurodegenerativen Veränderungen und einem Autoimmunprozess nahelegt, ist noch zu klären, ob die Anti-IgLON5-Antikörper ursächlich an der Neurodegeneration beteiligt sind oder es sich hierbei lediglich um ein Epiphänomen handelt.
Diagnose der AIE
Derzeit werden hauptsächlich zwei verschiedene Techniken für die Detektion antineuronaler Antikörper verwendet: ein zellbasierter Assay („cell-based assay“, CBA) und ein gewebsbasierter Assay („tissue-based assay“, TBA). Das Prinzip des CBA besteht darin, Zellen (meist HEK293-Zellen) mit dem jeweiligen Rezeptor zu transfizieren und anschließend mit dem Serum oder Liquor des Patienten mittels indirekter Immunfluoreszenz zu färben. Beim gewebsbasierten Assay werden Ratten- oder Maushirne mit dem Serum oder Liquor des Patienten mittels indirekter Immunhistochemie oder Immunfluoreszenz gefärbt. Falls Autoantikörper vorhanden sind, binden diese an den jeweiligen Rezeptor des Nagerhirns, was in einem sogenannten Neuropilfärbemuster resultiert. Der TBA eignet sich vor allem als Screeningverfahren, um auch neue, noch nicht charakterisierte Antikörper zu detektieren.
Für die Autoantikörpertestung sollten wenn möglich sowohl Liquor als auch Serum eingesandt werden. Im Falle einer alleinigen Testung von Serum besteht ein höheres Risiko für falsch positive Ergebnisse, darüber hinaus können einige Antikörper wie der NMDAR, AMPAR oder GABA(B)R ausschließlich im Liquor nachweisbar sein und man würde Patienten übersehen, wenn man nur Serum testet. Ganz sollte man dennoch nicht auf die Serumtestung verzichten, denn selten können Autoantikörper auch besser dort nachweisbar sein (z.B. Anti-LGI1- oder CASPR2-Antikörper, obwohl diese meist auch im Liquor positiv sind). Verdünnungsreihen werden verwendet, um den Antikörpertiter zu bestimmen. Diese sind insbesondere hilfreich, um die Krankheitsaktivität bei Patienten mit verlängertem Krankheitsverlauf zu bestimmen oder um einen Rückfall zu diagnostizieren. Für diese Fragestellungen sind Liquortiter aussagekräftiger als Serumtiter.
Trigger für Autoimmunenzephalitis
Unter physiologischen Bedingungen können Antigene wie neuronale Oberflächenstrukturen das Immunsystem nicht aktivieren, wenn aber eine Sensibilisierung des Immunsystems außerhalb des ZNS erfolgt, kann die Immuntoleranz durchbrochen werden. Der häufigste derzeit bekannte Trigger einer AIE sind Tumoren. Es konnte gezeigt werden, dass periphere Tumoren neuronale Antigene wie NMDAR, AMPAR oder GABA(B)R exprimieren, die normalerweise hinter der Blut-Hirn-Schranke verborgen bleiben. Das Immunsystem erkennt diese peripher präsentierten Strukturen als fremd und attackiert die Tumorzellen, aber gleichzeitig greifen die einmal aktivierten Zellen auch Nervenzellen an, welche für das Antigen positiv sind. Manche Autoantikörper sind mit ganz spezifischen Tumoren assoziiert. So tritt die Anti-NMDAR-Enzephalitis fast ausschließlich in Assoziation mit Teratomen auf, während AMPAR-Antikörper mit einem breiteren Tumorspektrum assoziiert sind, wie etwa Mammakarzinomen, SCLC oder Thymomen.
Ein weiterer, mittlerweile gut charakterisierter Trigger sind virale Infektionen, darunter insbesondere die Herpes-simplex-Virus-Typ-1-Enzephalitis (HSV-Enzephalitis). Ca. 20 % der Patienten mit HSV-Enzephalitis entwickeln nach 3-4 Wochen neurologische Symptome, welche nicht durch die Virusinfektion erklärbar sind (negative Virus-PCR, keine neuen nekrotischen Läsionen im MRI, kein Ansprechen auf antivirale Therapie). Diese Episoden manifestieren sich bei Kindern insbesondere als choreatische Bewegungsstörungen (Post-Herpes-Choreoathetose), bei Erwachsenen treten vorwiegend epileptische Anfälle oder neuropsychiatrische Symptome auf. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass sich hinter einem Großteil dieser Erkrankungen eine Anti-NMDAR-Enzephalitis verbirgt, es wurden jedoch auch andere, teils noch nicht näher charakterisierte Autoantikörper beschrieben. Die genauen Mechanismen dieser Autoimmunreaktion sind unklar, möglich wäre eine molekulare Mimikry, bei der Autoantikörper gegen das Virus mit neuronalen Antigenen kreuzreagieren. Eine andere Erklärung wäre eine virusinduzierte Lyse von infizierten Neuronen, welche anschließend Antigene freisetzen, was dann zu einer Sensibilisierung des Immunsystems führt.
Ein beträchtlicher Prozentsatz von Patienten hat aber keine erkennbaren Trigger für die AIE. Frauen sind häufiger betroffen, auch eine genetische Prädisposition dürfte eine Rolle spielen, wie es bei der anti-IgLON5-assoziierten Enzephalopathie gezeigt werden konnte (HLA-Assoziation, siehe oben). Außerdem fällt auf, dass Patienten mit AIE oft eine Neigung zu anderen Autoimmunerkrankungen aufweisen. So haben viele Patienten auch andere Autoantikörper wie etwa Anti-TPO- oder antinukleäre Antikörper.
Therapeutische Möglichkeiten bei Antikörper-vermittelten neurologischen Erkrankungen
Auch wenn die klinische Wirksamkeit von Immuntherapien bei Antikörper-vermittelten neurologischen Erkrankungen oft offensichtlich ist und eine Besserung schnell eintreten kann, ist die Entfernung von Antikörpern oder die Depletion Antikörper-produzierender Immunzellen unselektiv, was zu oftmals schweren, therapiebegrenzenden Nebenwirkungen führt wie etwa schwerer Immunsuppression mit Infektionen oder Sepsis, kardiovaskulären Funktionsstörungen, erschwerter Wundheilung, neuronaler Toxizität. Um dieses Dilemma in den Griff zu kriegen, werden Antikörper-selektive Therapien erforscht.
Besonders vielversprechend ist der Ansatz mit chimären Autoantikörper-Rezeptor-T-Zellen (CAART). Bei diesem Verfahren macht man sich zunutze, dass Antikörper-produzierende B-Zellen auf ihrer Oberfläche genau den Antikörper tragen, den sie produzieren und in großen Mengen freisetzen (B-Zell-Rezeptor, BCR). Nun werden dem Patienten T-Zellen entnommen und molekularbiologisch so verändert, dass sie das Autoantigen (z. B. den NMDAR) zusammen mit Aktivierungsdomänen auf ihrer Oberfläche tragen. Werden diese CAART-Zellen nun zurückgegeben, verteilen sie sich im Körper. Treffen sie auf B-Zellen, die auf ihrer Oberfläche einen NMDAR-Antikörper tragen, dann zerstören sie selektiv diese B-Zellen. Alle anderen B-Zellen, zum Beispiel die, die nach einer Infektion oder Impfung schützende Antikörper produzieren, bleiben verschont. In präklinischen Mausmodellen konnte die Effektivität und Selektivität dieses Ansatzes nachgewiesen werden. Sollte sich dieser Ansatz auch in geplanten klinischen Studien als wirksam erweisen, dann bestünde begründete Hoffnung, dass die Depletion pathogener Autoantikörper ohne die weitreichenden Nebenwirkungen von Immuntherapien möglich ist und dass sich klinische Remission und Heilung beschleunigen lassen. Außerdem wäre dieses Verfahren nicht nur für die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis geeignet, sondern auch für weitere Enzephalitiden und Myasthenien, aber auch für Antikörper-vermittelte Erkrankungen über die Neurologie hinaus.
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