Antikörper-negative Myasthenie: Definition, Diagnose und Therapie

Die Myasthenia gravis ist eine Autoimmunerkrankung, die durch eine Störung der Reizübertragung vom Nerv auf den Muskel gekennzeichnet ist. Autoantikörper richten sich gegen die Acetylcholinrezeptoren an der neuromuskulären Endplatte, was zu einer abnormen Ermüdbarkeit der Muskulatur führt. In etwa 15 % der Fälle können jedoch keine dieser Antikörper nachgewiesen werden, was als seronegative Myasthenie oder Antikörper-negative Myasthenie bezeichnet wird.

Was ist Antikörper-negative Myasthenie?

Bei der Myasthenia gravis werden meist Autoantikörper gegen Acetylcholinrezeptoren (AChR-Antikörper) gefunden, die die Signalübertragung an den motorischen Endplatten zwischen Neuronen und Muskeln blockieren und zerstören. Es gibt aber auch Antikörper gegen die muskelspezifische Kinase (MuSK-Antikörper) oder gegen das Lipoportein-related Protein 4 (LRP4-Antikörper). Wenn trotz eindeutiger klinischer Symptome keine dieser Antikörper nachgewiesen werden kann, spricht man von Antikörper-negativer Myasthenie.

Die Inzidenz der Myasthenia gravis liegt zwischen 0,2 und 3,5 pro 100.000 Menschen pro Jahr. Die Prävalenz in Deutschland beträgt 10-36 pro 100.000 Personen.

Ursachen und Risikofaktoren

Die Ursachen für die Antikörper-negative Myasthenie sind noch nicht vollständig geklärt. Es werden verschiedene Faktoren diskutiert:

• Genetische Prädisposition: Eine etwas häufigere Myasthenie findet sich bei bestimmten genetischen Prädispositionen, die zu einer Exprimierung von besonderen Subtypen der Haupthistokompatibilitätsantigene (Major Histocompatibility Complex [MCH]) führen.
• Infektionen: Als Auslöser der Antikörperbildung werden vor allem Infektionen durch Viren und Bakterien diskutiert.
• Thymusveränderungen: Neben autoimmunen, iatrogenen und genetischen Faktoren scheinen Thymusveränderungen bei der multifaktoriellen Genese der Myasthenie eine Rolle zu spielen. Bei den meisten Betroffenen finden sich Thymushyperplasien (in 85%) oder Thymome (10-15%).
• Weitere Faktoren: Operationen, schwere Traumata und manche Medikamente können ebenfalls eine Myasthenie auslösen oder zu einer Exazerbation führen. Es besteht eine Assoziation zu anderen Autoimmunerkrankungen wie z. B. der Hashimoto-Thyreoiditis oder der rheumatoiden Arthritis. Psychische Belastungen können ebenfalls eine Rolle spielen.

Symptome der Myasthenie

Das Leitsymptom der Myasthenie ist eine abnorme Ermüdbarkeit der quergestreiften Muskulatur bei Belastung. Häufige Frühsymptome umfassen Doppelbilder und Ptosis, Schluck- und Kaustörungen, Veränderungen der Phonation sowie eine generalisierte Schwäche der Extremitäten. Die Beschwerden nehmen im Laufe des Tages zu und sind abends dementsprechend meist stärker ausgeprägt. Eine progrediente Generalisierung von zunächst nur okulären Symptomen ist sehr häufig. Zudem entwickeln 80% der Erkrankten ein ausgeprägtes und häufig therapierefraktäres Fatigue-Syndrome.

Lesen Sie auch: Innovative Therapieansätze bei Anti-MAG-Polyneuropathie

Die Erkrankung beginnt bei zwei Dritteln der Patientinnen mit Doppelbildern (durch Augenmuskelschwäche) und Herabhängen des Augenlids, oft gehören auch Schluck- und Sprechstörungen zu den ersten Beschwerden. Später kommt es je nach Form zu Schwäche von Armen und Beinen, zu einer Kopfhalteschwäche, in schweren Fällen ist auch die Atemmuskulatur betroffen und die Patientinnen entwickeln Luftnot.

Die Myasthenie kann nach unterschiedlichen Kriterien eingeteilt werden, z. B. nach dem Alter bei Krankheitsbeginn, dem Verteilungsmuster der Muskelschwäche und dem Vorhandensein von Thymusveränderungen.

Diagnose der Antikörper-negativen Myasthenie

Die Diagnose der Antikörper-negativen Myasthenie kann eine Herausforderung darstellen, da die typischen Antikörper fehlen. Folgende diagnostische Maßnahmen sind wichtig:

• Anamnese und klinische Untersuchung: Erhebung der Krankengeschichte und Beurteilung der Symptome, insbesondere der belastungsabhängigen Muskelschwäche. Ein klinischer Test, der eine abnorme Ermüdbarkeit der Muskulatur bestätigen kann, ist der „Simpson-Test“. Hierbei werden Betroffene darum gebeten, lange nach oben zu blicken - bei Myasthenie-patienten nimmt die Ptose innerhalb einer Minute deutlich zu. Klinische Auffälligkeiten zeigen sich zudem im Arm-, Bein- und Kopfhalteversuch: Die Testungen sind positiv, wenn die Extremitäten oder der Kopf vorzeitig absinken. Die Bestimmung des Schweregrades der Myasthenie erfolgt mit dem Quantitative-Myasthenia-gravis (QMG)-Test und dem Myasthenia-gravis-Activities-of-Daily-Living (MG-ADL)-Test.
• Serologische Tests: Suche nach Acetylcholinrezeptor-Antikörpern (Anti-AChR-AK). Können diese trotz klinischem Verdacht nicht gefunden werden, sollte nach Antikörpern gegen die muskelspezifische Tyrosinkinase (Anti-MuSK-AK), Antikörper gegen spannungsgesteuerte Calciumkanäle (Anti-VGCC-AK), Antikörper gegen Lipoprotin-related Protein 4 (Anti-LRP4-AK) und Antikörper gegen Agrin (Anti-Agrin-AK) gefahndet werden.
• Elektrophysiologische Untersuchungen: Elektromyographisch können über eine Oberflächenelektrode Potentiale bei repetitiver Stimulation eines Muskels abgelesen werden. Es zeigt sich ein sog. „Decrement“, d. h. eine Abnahme des Muskelsummenaktionspotentials.
• Pharmakologische Tests: Eine weitere diagnostische Möglichkeit ist der „Edrophoniumtest“: ca. 10mg des stufenweise intravenös verabreichten kurzwirksamen Acetylcholinesterasehemmers erhöhen die Acetylcholinkonzentration im Blut und verbessern somit die Myastheniebeschwerden nach ca. 30 Sekunden für wenige Minuten. Ähnlich funktioniert der Pyridostigmintest, bei dem ein langwirksamer Cholinesterasehemmer 45-60 min. nach oraler Gabe zu einer Verbesserung der Symptomatik führt.
• Bildgebung: Bei Verdacht auf eine Myasthenie sollte eine Bildgebung des Thorax durchgeführt werden, um etwaige Thymusveränderungen aufzuzeigen.
• Weitere Diagnostik: Zum Routinelabor gehören kleines Blutbild, CRP, Elektrolyte und Schilddrüsenhormone. Im Einzelfall kann eine Lumbalpunktion zum Ausschluss entzündlicher ZNS-Erkrankungen und eine molekulardiagnostische Testung die Diagnostik ergänzen.

Differentialdiagnosen

Okuläre Symptome, die einer Myasthenie ähneln, können auch auf eine okulopharyngeale Muskeldystrophie oder die Affektion einzelner Hirnnerven hinweisen. Die wichtigsten Differentialdiagnosen sind jedoch andere Störungen der neuromuskulären Übertragung, z.B. dasLambert-Eaton-Syndrom. Beim Lambert-Eaton-Syndrom liegt eine präsynaptische Störung der neuromuskulären Übertragung vor. Es werden Antikörper gegen Voltage-sensitive Kalziumkanäle der Nervenendigungen gebildet, die zu einer verminderten Freisetzung des Transmitters Acetylcholin führen. Klinisch stehen vor allem Muskelschwächen der proximalen Becken- und Beinmuskulatur im Vordergrund. Elektromyographisch findet sich im Gegensatz zur Myasthenie ein Inkrement.

Weitere Differentialdiagnosen sind:

Lesen Sie auch: Bluttest erkennt MS frühzeitig

• Lambert-Eaton-Syndrom
• Medikamenteninduzierte myasthene Syndrome
• Polymyositis
• Dermatomyositis
• Mitochondriale Muskeldystrophie
• Okulopharyngeale Muskeldystrophie
• Guillain-Barré-Syndrom
• Hirntumor
• Botulismus
• Zeckenlähmung

Therapie der Antikörper-negativen Myasthenie

Die Therapie der Antikörper-negativen Myasthenie zielt darauf ab, die Symptome zu lindern und die Lebensqualität zu verbessern. Da die typischen Antikörper fehlen, kann die Therapie etwas schwieriger sein als bei der Antikörper-positiven Myasthenie. Folgende Therapieoptionen stehen zur Verfügung:

• Cholinesterasehemmer: Die wichtigste symptomatische Basistherapie der Myasthenia gravis sind Cholinesterasehemmer. In der aktuellen Leitlinie wird als Medikament der Wahl für die Langzeitbehandlung Pyridostigmin-Bromid empfohlen, welches auch als retardiertes Präparat zur Verfügung steht. Unerwünschte Nebenwirkungen sind v.a. Übelkeit, Diarrhö, Akkommodationsstörungen und Bradykardien. Bei einer Überdosierung von Cholinesterasehemmern kann es zu einer Exazerbation dieser Symptome im Sinne einer cholinergen Krise kommen. Therapeutisch kann in diesem Fall als Antidot Atropin verabreicht werden. Ein alternativer Cholinesterasehemmer ist Ambenonium-Chlorid, der weniger muskarinerge, aber mehr zentralnervöse Nebenwirkungen verursacht und v.a. bei Pyridostigminunverträglichkeiten angewendet wird. Andere Pharmaka sind Neostigmin, das nur parenteral verfügbar ist und v.a. in der Anästhesie gebraucht wird, und Distigmin-Bromid, das durch eine lange Wirksamkeit schlecht steuerbar ist. Edrophonium-Chlorid ist nur zu diagnostischen Zwecken zugelassen. Obwohl der Mechanismus bislang unklar ist, scheinen zudem Beta2-adrenerge Agonisten die neuromuskuläre Übertragung zu verbessern.
• Immunsuppressiva: Vor allem bei unzureichender Therapie durch Cholinesterasehemmer, aber auch zur Verhinderung des Übertretens einer okulären in eine generalisierte Myasthenie sollten Immunsuppressiva eingesetzt werden. Mittel der Wahl sind hierfür Glukokortikoide in Kombination mit Azathioprin. Im Falle einer myasthenen Krise können die pathogenen Antikörper durch intravenöse Immunglobuline oder eine Plasmapherese neutralisiert werden.
• Thymektomie: Kann ein Thymom nachgewiesen werden, sollte unabhängig vom Schweregrad der Myasthenia gravis eine Thymektomie erfolgen. Bei generalisierter Myasthenie kann dieser Eingriff auch unabhängig von einem Thymomnachweis erfolgen, bei Myastheniepatienten mit Nachweis von MuSK-Antikörpern wird eine Thymektomie hingegen nicht empfohlen.
• Weitere Maßnahmen: Bei Sprechstörungen hilft die logopädische Behandlung, Doppelbilder lassen sich mit speziellen Brillen lindern. Je nach Ausmaß der Erkrankung haben Sie Anspruch auf weitere Hilfsmittel, z. B. eine Halskrause zur Kopfunterstützung, Gehstock, Rollator oder Rollstuhl.

Myasthene Krise

Bei der myasthenen Krise handelt es sich um eine lebensbedrohliche Exazerbation der Erkrankung, bei der vor allem die Atemmuskulatur betroffen ist. Häufige Auslöser sind Infektionen oder einige Medikamente bzw. Medikamenteneinnahmefehler, v. a. bei älteren, multimorbiden Patienten. Zur symptomatischen Therapie dienen Cholinesterasehemmer, Glukokortikoide, eine Plasmapherese oder Immunadsorption sowie hochdosierte Immunglobuline. Betroffene sollten intensivmedizinisch überwacht und ausführlich gemonitort werden.

Verlauf und Prognose

Bei 70-80 % der Patientinnen und Patientin mit initial okulärer Symptomatik kommt es in den ersten 2 - 3 Jahren zu einer Generalisierung der Erkrankung. Es handelt sich bei der Myasthenie um eine chronische Erkrankung, bei der jedoch in 75 % der Fälle unter adäquater Therapie eine nur minimale Krankheitsmanifestation und teilweise sogar eine komplette Remission möglich ist. Allerdings kann es jederzeit zur Reaktivierung kommen. Im Falle einer myasthenen Krise liegt die Letalität bei ca.

Die Prognose ist bei Behandlung im Allgemeinen gut, und einige Patient*innen können eine langfristige Remission erreichen.

Leben mit Antikörper-negativer Myasthenie

Eine Prophylaxe für die Entstehung einer Myasthenie gibt es nicht. Betroffene sollten bei körperlicher Betätigung Ruhepausen einhalten, leichter Sport ist jedoch meist unproblematisch. Betroffenen kann z. B. durch die Deutsche Myasthenie Gesellschaft ein sog. „Myasthenie-Pass“ ausgestellt werden, der u.a. für Notfallsituationen wichtige Informationen liefern kann.

Lesen Sie auch: Ursachen, Symptome und Diagnose: GAD-Antikörper in der Neurologie

Bei Kinderwunsch sollte zunächst eine Remission der Grunderkrankung hergestellt werden, da Autoantikörper plazentar übertreten können. Neugeborene von an Myasthenie erkrankten Müttern leiden in 10-20% an einer vorübergehenden Myasthenie-Symptomatik (sog. „neonatale Myasthenie“), sie haben im Verlauf jedoch kein erhöhtes Krankheitsrisiko. In der Schwangerschaft muss im Rahmen der Glucocorticoidtherapie an ein erhöhtes Risiko für Gestationsdiabetes gedacht werden.

tags: #antikorper #negative #myasthenie