Einführung
Die Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) umfassen eine Gruppe seltener, autoimmun bedingter entzündlicher Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS). Diese Erkrankungen betreffen typischerweise den Sehnerv (Nervus opticus) und das Rückenmark, können aber auch andere Bereiche des Gehirns in Mitleidenschaft ziehen. Ein wichtiger diagnostischer Marker für NMOSD sind Aquaporin-4-Antikörper (AQP4-AK), die bei einem Großteil der Patienten im Serum nachweisbar sind. Dieser Artikel beleuchtet die Definition, Bedeutung und diagnostische Rolle von AQP4-Antikörpern im Liquor bei NMOSD.
Was sind Aquaporin-4-Antikörper?
Aquaporin 4 (AQP4) ist ein Wasserkanalprotein, das im Gehirn, Rückenmark und Sehnerv vorkommt. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation des Wasser- und Elektrolyttransports im ZNS. Bei NMOSD richten sich Autoantikörper gegen AQP4, was zu einer Schädigung der Astrozyten führt, den Stützzellen des Gehirns. Diese Schädigung löst eine Entzündungsreaktion aus, die zur Demyelinisierung und Nekrose von Nervengewebe führt.
Pathophysiologie der NMOSD
Die NMOSD ist eine Antikörper-vermittelte Autoimmunerkrankung. In ca. 80 % der Fälle geht sie mit dem Nachweis von Autoantikörpern gegen den Wasserkanalbestandteil Aquaporin-4 (AQP4-Antikörper) im Serum einher. Die AQP4-Antikörper greifen die Astrozyten an und rufen eine Entzündungsreaktion hervor.
Die Entzündungsreaktion bei NMOSD wird durch verschiedene Mechanismen ausgelöst, darunter:
- AQP4-Antikörper: Diese werden von B-Zellen gebildet und binden an AQP4 auf Astrozyten. Interleukin-6 (IL-6) trägt dazu bei, dass vermehrt AQP4-AK durch die B-Zellen gebildet werden.
- Komplementsystem: Die Bindung von AQP4-AK an AQP4 aktiviert das Komplementsystem, was zu einer weiteren Entzündung und Schädigung der Astrozyten führt.
- IL-6: Eine hohe Konzentration von IL-6 im Körper begünstigt die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke, wodurch AQP4-AK leichter in das ZNS gelangen können.
Klinische Manifestation der NMOSD
Die Erkrankung manifestiert sich im Erwachsenenalter ganz überwiegend an den Sehnerven und im Rückenmark. Sie ruft oft sehr schwere Sehnervenentzündungen und Rückenmarksentzündungen hervor, die zu bleibender Sehminderung und Querschnittslähmung führen können. Seltener bilden sich auch im Gehirn Entzündungsherde aus, die durch Gefühlstörungen, Lähmungserscheinungen und Gleichgewichtsstörungen symptomatisch werden.
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Zu den Kernsymptomen der NMOSD zählen:
- Optikusneuritis (Entzündung des Sehnervs)
- Akute Myelitis (Entzündung des Rückenmarks)
- Akutes Area-postrema-Syndrom (Schluckauf oder Übelkeit und Erbrechen ohne erkennbare andere Ursache)
- Akutes Hirnstammsyndrom
- Symptomatische Narkolepsie oder akutes dienzephales Syndrom mit NMOSD-typischer dienzephaler MRT-Läsion
Diagnostik der NMOSD
Die Diagnose der NMOSD basiert auf einer Kombination aus klinischen Kriterien, Bildgebung und dem Nachweis von AQP4-Antikörpern.
Klinische Kriterien
Die diagnostischen Kriterien für NMOSD wurden 2015 vom International Panel for NMOSD Diagnosis (IPND) vorgeschlagen und in die Leitlinie von 2021 übernommen. Sie unterscheiden sich, je nachdem, ob AQP4-IgG-AK nachgewiesen werden konnten oder nicht.
Diagnostische Kriterien für NMOSD mit AQP4-IgG-AK:
- Patient weist ≥1 der 6 Kernsymptome auf
- Positiver Befund der Untersuchung auf AQP4-IgG-AK (zellbasiertes Assay [CBA])
- Ausschluss von Differenzialdiagnosen
Diagnostische Kriterien bei negativem AQP4-IgG-AK Befund oder bei unbekanntem AK-Status:
- Patient weist ≥2 der 6 Kernsymptome infolge eines oder mehrerer Schübe auf.
- Patient weist alle drei der folgenden Voraussetzungen auf:
- ≥1 der Kernsymptome Optikusneuritis oder langstreckige Myelitis oder Area-postrema-Syndrom
- räumliche Dissemination in der MRT (= mind. zwei Lokalisationen der Kernsymptome)
- erfüllte MRT-Zusatzkriterien
- AQP4-IgG-AK negativ oder unbekannt
- Ausschluss von Differenzialdiagnosen
Bildgebung
Die Magnetresonanztomographie (MRT) spielt eine wichtige Rolle bei der Diagnose der NMOSD. Typische MRT-Befunde sind:
- Langstreckige transverse Myelitis (LETM) über ≥3 Wirbelkörpersegmente
- Ein- oder beidseitige schwere Optikusneuritis mit erheblichem bis vollständigem Visusverlust
- Läsionen der dorsalen Medulla/Area postrema
- Periependymale Hirnstammläsionen
Aquaporin-4-Antikörper im Serum
Der Nachweis von AQP4-Antikörpern im Serum ist ein wichtiger diagnostischer Marker für NMOSD. Methode der Wahl ist heute der indirekte Immunfluoreszenztest (IIFT) mit Aquaporin-4-transfizierten HEK-Zellen als Substrat. Diese erzeugen im Zytoplasma eine leicht identifizierbare flächige, glatte bis feingranuläre Fluoreszenz.
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Aquaporin-4-Antikörper im Liquor
Die Bedeutung von AQP4-Antikörpern im Liquor ist weniger gut untersucht als im Serum. In der Regel werden AQP4-Antikörper im Liquor nicht routinemäßig bestimmt. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass der Nachweis von AQP4-Antikörpern im Liquor in bestimmten Fällen zusätzliche diagnostische Informationen liefern kann.
- Seronegative NMOSD: Bei Patienten mit klinischem Verdacht auf NMOSD, aber negativem AQP4-Antikörperbefund im Serum, kann die Bestimmung von AQP4-Antikörpern im Liquor in Betracht gezogen werden. In einigen Fällen können AQP4-Antikörper nur im Liquor nachgewiesen werden.
- Differenzialdiagnose: Die Bestimmung von AQP4-Antikörpern im Liquor kann bei der Differenzialdiagnose zwischen NMOSD und anderen entzündlichen Erkrankungen des ZNS, wie z.B. Multipler Sklerose (MS), hilfreich sein. Während AQP4-Antikörper bei NMOSD häufig nachweisbar sind, fehlen sie bei MS-Patienten in der Regel.
Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass AQP4-Antikörper im Liquor nicht immer nachweisbar sind, selbst bei Patienten mit NMOSD. Eine negative Liquoruntersuchung schließt die Diagnose NMOSD daher nicht aus.
Liquoruntersuchung allgemein
Die Liquoruntersuchung ist ein wichtiger Bestandteil der Diagnostik bei Verdacht auf NMOSD. Im Schub findet sich häufig eine Pleozytose (erhöhte Zellzahl) im Liquor. Die Zellen sind meist lymphozytär, es können aber auch Neutrophile und Eosinophile vorhanden sein. Eine intrathekale Synthese von AQP-4 Antikörpern findet in der Regel nicht statt, daher ist der AQP4-AK im Liquor meist negativ. Oligoklonale Banden sind < 50% positiv, im Intervall seltener.
Die Liquoruntersuchung dient auch dazu, andere Erkrankungen auszuschließen, die ähnliche Symptome wie NMOSD verursachen können, wie z.B. Infektionen oder andere Autoimmunerkrankungen.
Differenzialdiagnose
Die NMOSD muss von anderen Erkrankungen abgegrenzt werden, die ähnliche Symptome verursachen können. Die wichtigste Differenzialdiagnose ist die Multiple Sklerose (MS). Weitere Differenzialdiagnosen sind:
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- MOG-Antikörper-assoziierte Erkrankungen (MOGAD)
- Akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM)
- Systemische Autoimmunerkrankungen (z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom)
- Infektiöse Erkrankungen des ZNS (z.B. Meningitis, Enzephalitis)
- Vaskulitis des ZNS
- Tumoren des ZNS
Therapie der NMOSD
Die Therapie der NMOSD zielt darauf ab, akute Schübe zu behandeln und weitere Schübe zu verhindern.
Schubtherapie
Akute Schübe werden in der Regel mit hochdosierten intravenösen Glukokortikoiden behandelt. Alternativ oder zusätzlich kann eine Plasmapherese oder Immunadsorption eingesetzt werden, um die Autoantikörper aus dem Körper zu entfernen.
Langzeittherapie
Zur Vorbeugung weiterer Schübe werden frühzeitig Wirkstoffe eingesetzt, die die Antikörper-produzierenden Zellen (B-Zellen) zerstören oder deren Reifung beeinträchtigen. Zu den zugelassenen Medikamenten für die Langzeittherapie der AQP4-IgG-AK-positiven NMOSD gehören:
- Eculizumab (Soliris®): Ein monoklonaler Antikörper, der an das Protein C5 des Komplementsystems bindet und dessen Aktivierung verhindert.
- Satralizumab (Enspryng®): Ein monoklonaler Anti-Interleukin-6 (IL-6) Rezeptor-Antikörper.
Weitere Medikamente, die off-label zur Langzeittherapie eingesetzt werden können, sind:
- Rituximab: Ein monoklonaler Antikörper, der gegen das CD20-Protein auf B-Zellen gerichtet ist und diese zerstört.
- Azathioprin: Ein Immunsuppressivum, das die Zellteilung hemmt.
- Mycophenolat-Mofetil (MMF): Ein Immunsuppressivum, das die Purinsynthese hemmt.
- Tocilizumab: Ein monoklonaler Antikörper, der gegen den IL-6-Rezeptor gerichtet ist.
Prognose der NMOSD
Unbehandelt kann die NMOSD zu erheblichen neurologischen Behinderungen führen. Bereits der erste Schub kann irreversible Schäden verursachen. Eine frühe Diagnose und Therapie sind daher entscheidend, um das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen und Behinderungen zu minimieren.
Vor der Entdeckung der AQP4-IgG-AK, die eine frühere Diagnose und Therapie ermöglichen, war die Prognose bei NMOSD deutlich schlechter als heute. In Kohortenstudien noch um die Jahrtausendwende wurden sehr schwere Verläufe und eine hohe Mortalität berichtet.
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