Friedreich-Ataxie: Aktuelle Behandlungsmöglichkeiten und Perspektiven

Die Friedreich-Ataxie (FA) ist eine seltene, autosomal-rezessive Erbkrankheit, die durch eine fortschreitende Ataxie (Koordinationsstörung) gekennzeichnet ist. Sie ist die weltweit häufigste vererbte Ataxie mit einer Prävalenz von 1/20.000-1/25.000 Personen in Europa. Leitsymptom ist eine progrediente Stand- und Gangataxie. Darüber hinaus ist eine Vielzahl weiterer neurologischer Symptome und multisystemischer Manifestationen zu beobachten. Die Erkrankung manifestiert sich typischerweise im Kindes- oder Jugendalter und führt unbehandelt zu erheblichen Einschränkungen der Lebensqualität und einer reduzierten Lebenserwartung. Obwohl die Friedreich-Ataxie bis vor kurzem nicht heilbar war, haben sich in den letzten Jahren bedeutende Fortschritte in der Entwicklung von Therapieansätzen ergeben. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die aktuellen Behandlungsmöglichkeiten und zukünftigen Perspektiven für Patienten mit Friedreich-Ataxie.

Krankheitsbild und Symptome der Friedreich-Ataxie

Die Friedreich-Ataxie ist eine Multisystemerkrankung, die verschiedene Organe und Systeme des Körpers betreffen kann. Die Symptome beginnen meist vor dem 25. Lebensjahr, typischerweise zwischen dem 8. und 15. Lebensjahr, das Erkrankungsalter kann jedoch von der frühen Kindheit bis ins Erwachsenenalter variieren. Größere GAA-Repeat-Expansionen sind mit einem früheren Erkrankungsbeginn assoziiert. Ataxie ist das Leitsymptom und in 77 % das erste Anzeichen. Spät beginnende Verläufe mit Symptombeginn nach dem 25. Lebensjahr können atypisch mit Spastik und erhaltenen Reflexen bei nur minimaler oder fehlender Ataxie einhergehen.

Neurologische Symptome:

• Ataxie: Gang-, Gliedmaßen- und Rumpfataxie sind die Hauptmerkmale der Erkrankung. Die Ataxie beruht v. a. auf einer Schädigung der Hinterstränge, Spinalwurzeln und peripheren Nerven mit Verlust der Tiefensensibilität, während das Kleinhirn meist später betroffen ist.
• Dysarthrie: Verwaschene Sprache.
• Nystagmus: Unwillkürliche Augenbewegungen (z. B. intermittierende „square wave jerks“).
• Sensibilitätsstörungen: Verminderte Vibrationsempfindung, insbesondere an den unteren Extremitäten.
• Muskelschwäche: Fortschreitende Muskelschwäche, die zu Gangstörungen und Schwierigkeiten bei alltäglichen Aktivitäten führt.
• Weitere Symptome wie neuropathische Schmerzen, Miktionsstörungen, Dysphagie, Spastik oder distal betonte Paresen treten oft im Krankheitsverlauf auf.

Kardiale Symptome:

• Hypertrophe Kardiomyopathie: Verdickung der linken Ventrikelwand, die zu Herzinsuffizienz und Rhythmusstörungen führen kann. Kardiale Erkrankungen treten bei 40-85 % der Patient*innen mit Friedreich-Ataxie auf. Das kardiale Leitmerkmal ist die hypertrophe Kardiomyopathie, die sich typischerweise durch eine konzentrische und symmetrische Verdickung der linken Ventrikelwand auszeichnet. Zur Diagnostik gehören das Elektrokardiogramm, das häufig bereits sehr früh Repolarisationsstörungen mit T‑Wellen-Inversion zeigt, sowie die Echokardiographie zur Darstellung einer Verdickung des Ventrikelseptums und der linken Ventrikelwand.
• Herzrhythmusstörungen: Vorhofflimmern oder andere Arrhythmien, die das Risiko für Schlaganfall erhöhen können.

Weitere Symptome:

• Skoliose: Wirbelsäulenverkrümmung, die bei 63-90 % der Patient*innen auftritt, insbesondere wenn die Erkrankung vor der Pubertät beginnt. Sie ist, wie im Fallbeispiel geschildert, oft bereits vor dem Auftreten neurologischer Symptome erkennbar und beruht primär auf einer neuromuskulären Schwäche.
• Diabetes mellitus: Tritt bei etwa 7-9 % der Menschen mit Friedreich-Ataxie auf, während bei rund 30 % eine gestörte Glukosetoleranz nachgewiesen wird. Als zugrunde liegende Ursache wird die durch Frataxinmangel bedingte mitochondriale Dysfunktion angesehen, die eine Störung der pankreatischen β‑Zellen bewirkt.
• Fußdeformitäten: Hohlfuß oder andere Fußfehlstellungen.
• Seh- und Hörstörungen
• Affektive Störungen: Reichen von reaktiver, situationsabhängiger Angst und Depression bis hin zu schweren psychiatrischen Erkrankungen.
• Kinder mit Friedreich-Ataxie sind häufig untergewichtig und kleinwüchsig, zudem zeigt sich eine verzögerte Wachstumsgeschwindigkeit in der Pubertät.

Ursachen und Diagnostik

Die Friedreich-Ataxie ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, meist verursacht durch eine homozygote GAA-Repeat-Expansion im FXN-Gen (96 %). Seltener liegt eine GAA-Expansion auf einem Allel in Kombination mit einer inaktivierenden Mutation (z. B. Missense- oder Spleißstellenvariante) auf dem anderen Allel vor. Das FXN-Gen kodiert Frataxin, ein mitochondriales Protein, das für die Eisenhomöostase und Biogenese von Eisen-Schwefel-Clustern essenziell ist. Ein Frataxinmangel führt infolgedessen zu einer reduzierten mitochondrialen ATP-Produktion (ATP: Adenosintriphosphat), Eisenakkumulation, einer beeinträchtigten Reaktion auf oxidativen Stress und letztlich zum Zelltod.

Die Diagnosesicherung erfolgt bei klinischem Verdacht molekulargenetisch durch Nachweis einer FXN-Gen-Mutation. Ferner können eine kraniale MRT und Elektrophysiologie zusätzliche diagnostische Hinweise liefern. Magnetresonanztomographisch zeigt sich typischerweise eine Atrophie des Myelons (insbesondere des zervikalen Myelons) und des Kleinhirns. Elektrophysiologisch besteht meist eine sensibel betonte axonale Neuropathie mit starker Reduktion oder Ausfall der Muskelsummenaktionspotenziale z. B.

Bisherige Therapieansätze zur Behandlung der Friedreich-Ataxie

Die Therapie der Friedreich-Ataxie beschränkte sich bisher auf Symptomlinderung bzw. der Behandlung der Begleiterkrankungen. Die klinische Versorgung der Friedreich-Ataxie ist überwiegend symptomorientiert und unterstützend mit dem Ziel, die Funktionalität möglichst lange zu erhalten. Regelmäßige Verlaufsuntersuchungen sind unerlässlich. Die häufigsten Symptome lassen sich am effektivsten im Rahmen eines multidisziplinären Behandlungskonzepts lindern, das rehabilitationsmedizinische Maßnahmen und medikamentöse Therapien gemäß den jeweiligen Leitlinien umfasst. Die unterstützende Behandlung beinhaltet Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie.

Lesen Sie auch: Behandlungsmöglichkeiten bei Nervenentzündung im Nacken

• Physiotherapie: Zielt auf die Verbesserung von Gangbild, Gleichgewicht, Koordination, Körperhaltung und Muskelkraft ab. Erste Studien lieferten Hinweise darauf, dass regelmäßige körperliche Aktivität einen potenziell krankheitsmodifizierenden Einfluss bei Patient*innen mit Ataxie haben könnte. Für die Friedreich-Ataxie sind die bisherigen Befunde jedoch widersprüchlich und möglicherweise durch geringe Fallzahlen eingeschränkt.
• Ergotherapie: Hilft bei der Anpassung an den Alltag und der Erhaltung der Selbstständigkeit.
• Logopädie: Unterstützt bei Sprach- und Schluckproblemen.
• Medikamentöse Therapien: Zur Behandlung spezifischer Symptome wie neuropathische Schmerzen, Spastik, Depressionen oder Herzrhythmusstörungen.
• Bei später auftretenden Herzerkrankungen wurde durch Therapien mit Antikoagulanzien, Antiarrhythmika und Herzschrittmachern die Situation der Patienten verbessert. Bei Skoliose kommen Physiotherapie, Korsett oder operative Korrektur bei Cobb-Winkel > 40° in Betracht. Fußdeformitäten werden durch Fußpflege, Orthesen, ggf. operative Maßnahmen behandelt.

Omaveloxolon: Ein neuer Hoffnungsträger

Anfang 2024 wurde Omaveloxolon von der Europäischen Kommission zur Behandlung der Friedreich-Ataxie bei Patient*innen ab 16 Jahren zugelassen. Mit Skyclarys® von Biogen ist nun das erste Arzneimittel in der EU zur Behandlung von Friedreich-Ataxie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren zugelassen worden.

Wirkmechanismus:

Omaveloxolon aktiviert den Nrf2-Signalweg (Nrf2: „nuclear factor erythroid 2‑related factor 2“), der antioxidative Gene reguliert, die mitochondriale Funktion unterstützt und oxidativen Stress auf zellulärer Ebene reduzieren soll. Der genaue Wirkmechanismus des enthaltenen Arzneistoffs Omaveloxolon ist nicht bekannt. Allerdings konnte in vitro und bei Tieren gezeigt werden, dass Omaveloxolon den Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2)-Signalweg aktiviert. Dieser Signalweg unterstützt Zellen dabei, auf oxidativen Stress zu reagieren - eine Bedingung, die auftreten kann, wenn es im Körper zu viele freie Radikale gibt und nicht genug Antioxidantien, um sie zu neutralisieren. Dies kann zu Schäden an Zellen und Geweben führen. Es wird angenommen, dass die Konzentrationen und Aktivität von Nrf2 bei Patienten mit Friedreich-Ataxie niedriger sind.

Klinische Studien:

In der Phase-2-Studie MOXIe (n = 103) zeigte sich nach 48 Wochen eine Verbesserung der mFARS um 1,55 Punkte in der Behandlungsgruppe gegenüber einer Verschlechterung um 0,85 Punkte unter Placebo. In der offenen Verlängerungsstudie (72 Wochen) blieb die Verbesserung in der initial mit Omaveloxolon behandelten Gruppe mit −2,91 Punkten bestehen. Eine vergleichende Auswertung mit dem US-amerikanischen Register FACOMS (Friedreich Ataxia Clinical Outcome Measures Study; „propensity score-matched“) zeigte eine Differenz von −3,6 Punkten zugunsten der Omaveloxolongruppe nach 3 Jahren. Insgesamt entspricht die beobachtete Verbesserung dem Vermeiden von etwa 2 Jahren Krankheitsprogression, basierend auf Vergleichskohorten ähnlichen Alters (FACOMS, [28]). In der randomisierten MOXIe-Studie verbesserte der Nrf2-Aktivator Omaveloxolon bei Patienten mit Friedreich-Ataxie signifikant die neurologischen Funktionen im Vergleich zu Placebo und war gut verträglich.

Zur Beurteilung der Schwere neurologischer Symptome, die mit der Friedreich-Ataxie verbunden sind, wurde die modifizierte Friedreich-Ataxie-Bewertungsskala (mFARS) verwendet. Ein Rückgang des mFARS-Scores deutet auf eine Verringerung der körperlichen Beeinträchtigung hin. Bei allen Komponenten der mFARS-Bewertung, einschließlich der Schluckfähigkeit (bulbär), der Koordination der oberen Gliedmaßen, der Koordination der unteren Gliedmaßen und der Stabilität des aufrechten Gangs, war Skyclarys® gegenüber Placebo überlegen.

Anwendung und Dosierung:

Skyclarys® ist ausschließlich auf besondere ärztliche Verschreibung erhältlich, was bedeutet, dass strengere Vorschriften als üblich gelten. Die Behandlung mit diesem Medikament sollte ausschließlich von einem erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der mit der Behandlung von Friedreich-Ataxie vertraut ist.

Lesen Sie auch: Behandlungsmöglichkeiten für Ganglionzysten am Meniskus

Das Medikament ist in Kapselform erhältlich und sollte in der empfohlenen Dosis von 150 mg einmal täglich eingenommen werden. Es kann notwendig sein, die Dosierung anzupassen, insbesondere wenn der Patient andere Medikamente einnimmt, die als "CYP3A-Inhibitoren" bekannt sind und den Abbau von Omaveloxolon im Körper beeinträchtigen können. Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 150 mg, also drei Hartkapseln mit je 50 mg. Die Einnahme sollte auf nüchternen Magen mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit erfolgen. Bei mäßiger Leberfunktionsstörung sollte die tägliche Dosis auf 100 mg reduziert werden. Treten bei dieser Dosierung Nebenwirkungen auf, ist eine Reduzierung auf 50 mg pro Tag zu erwägen. Omaveloxolon wird vorwiegend über CYP3A4 verstoffwechselt. Die gleichzeitige Behandlung mit moderaten oder starken CYP3A4-Hemmern wird nicht empfohlen. Ist diese nicht vermeidbar, ist die Dosis von Omaveloxolon zu reduzieren. Detaillierte Angaben dazu finden sich in der Fachinformation. Ebenfalls nicht empfohlen wird die gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren, da diese die Wirkspiegel von Omaveloxolon deutlich herabsetzen können.

Nebenwirkungen:

Häufige Nebenwirkungen sind transiente Erhöhungen der Aminotransferasen, Cholesterinerhöhungen sowie u. a. gesteigerte BNP-Werte (BNP: B‑natriuretisches Peptid, Kopfschmerzen, Gewichtsverlust und Übelkeit. Leberwerte, Lipidprofil und BNP sollten initial monatlich, danach vierteljährlich kontrolliert werden. Omaveloxolon sollte pausiert werden, wenn die Leberwerte das 5‑Fache des oberen Referenzwerts überschreiten. Die häufigsten Nebenwirkungen sind erhöhte Konzentrationen von Leberenzymen, Kopfschmerzen, Gewichtsverlust, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Müdigkeit, Mund- und Rachenschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelspasmen, Grippe und Appetitverlust. Vorübergehende und reversible Erhöhungen der Aminotransferase wurden unter Omaveloxolon ohne Anstieg des Gesamtbilirubins oder anderer Anzeichen einer Leberschädigung beobachtet. Kopfschmerzen, Übelkeit und Müdigkeit traten bei Patienten, die Omaveloxolon erhielten, ebenfalls häufiger auf.

Zukünftige Forschungsansätze

Neben Omaveloxolon werden weitere Therapieansätze für die Friedreich-Ataxie erforscht, darunter:

• Gentherapie: Ziel ist es, das defekte FXN-Gen zu korrigieren oder ein funktionierendes Gen in die Zellen einzubringen.
• Frataxin-Gentherapie: Andere Medikamente, die darauf abzielen, die Produktion von Frataxin zu erhöhen.
• Mitochondrien-gerichtete Therapien: Substanzen, die die Funktion der Mitochondrien verbessern und oxidativen Stress reduzieren.

Bedeutung der multidisziplinären Betreuung

Die Behandlung der Friedreich-Ataxie erfordert eine umfassende und multidisziplinäre Betreuung. Omaveloxolon ist zur Behandlung der Friedreich-Ataxie zugelassen. Die Behandlung sollte in einem multidisziplinären Team erfolgen, dem u. a. Ärzte verschiedener Fachrichtungen (Neurologen, Kardiologen, Orthopäden), Physiotherapeuten, Ergotherapeuten, Logopäden und Psychologen angehören. Ziel ist es, die Symptome zu lindern, die Lebensqualität zu verbessern und die Progression der Erkrankung zu verlangsamen.

Lesen Sie auch: Mini-Schlaganfall: Was Sie wissen müssen

tags: #behandlung #friedreich #ataxie