Anticholinerg wirksame Arzneistoffe, wie trizyklische Antidepressiva, sedierende Antihistaminika und Phenothiazin-Neuroleptika, können die kognitive Leistungsfähigkeit beeinträchtigen. Die Behandlung von kognitiv nicht beeinträchtigten Patienten mit Anticholinergika ist mit einer Verschlechterung der Kognition und einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Demenz verbunden.
Hintergrund und mögliche Ursachen
Die genauen Ursachen für den negativen Einfluss von Anticholinergika auf die Kognition sind noch nicht vollständig geklärt. Da das cholinerge System eine wichtige Rolle für die kognitive Funktion spielt, wird die Schädigung cholinerger Neurone durch entsprechende Arzneimittel als möglicher Grund angesehen. Es wird auch ein Zusammenhang zwischen Anticholinergika, Gehirnvolumen und Kognition diskutiert. Einige Tierversuche haben gezeigt, dass eine verminderte cholinerge Aktivität zu Verlust von Synapsen und Neurodegeneration führen kann.
Studienlage
Auswirkungen auf kognitive Funktionen, Glucosestoffwechsel und Hirnatrophie
Eine Studie wertete Daten aus der Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) und der Indiana Memory and Aging Study (IMAS) aus. Ziel war es festzustellen, ob der Gebrauch von Anticholinergika im Zusammenhang mit der kognitiven Leistungsfähigkeit, dem Glucosestoffwechsel im Gehirn, Hirnatrophie sowie der Entwicklung von leichten kognitiven Beeinträchtigungen oder Morbus Alzheimer steht.
Eingeschlossen wurden 402 ältere Patienten mit normaler kognitiver Funktion aus der ADNI-Studie und 49 Patienten aus der IMAS-Studie. Davon wurden 60 der Anticholinergika-Gruppe zugeordnet, definiert als Patienten, die zu Beginn der Untersuchung mindestens einen Monat lang Arzneimittel mit mittlerer oder starker anticholinerger Wirkung eingenommen hatten. Die anticholinerge Belastung durch die Arzneimittel wurde anhand einer Skala (ACB [anticholinergic cognitive burden] score) quantifiziert.
Die Ergebnisse zeigten, dass Patienten der Anticholinergika-Gruppe im Trail Making Test B und auf der Wechsler-Skala signifikant schlechter abschnitten als nicht behandelte Patienten. Mittels Positronenemissionstomographie wurde eine verminderte Glucoseverwertung im Gehirn in der Anticholinergika-Gruppe festgestellt. In verschiedenen Bereichen des Gehirns und besonders im Schläfenlappen wurden unter Anticholinergika verstärkt Atrophien beobachtet. Im weiteren Verlauf der Studie traten kognitive Beeinträchtigungen oder Morbus Alzheimer signifikant häufiger bei mit Anticholinergika behandelten Personen auf. Dieser Effekt war besonders ausgeprägt, wenn die Patienten zusätzlich Amyloid-positiv waren.
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Langzeitrisiko für Demenz
Britische Wissenschaftler kamen nach Auswertung umfangreicher Patientendaten zu dem Schluss, dass Patienten, die mit anticholinerg wirksamen Substanzen behandelt werden, über viele Jahre ein deutlich erhöhtes Risiko haben, eine Demenz zu entwickeln. In die Analyse gingen die Daten von mehr als 300.000 Personen ein. Bei 40.770 Patienten war im Alter zwischen 65 und 99 Jahren die Diagnose Demenz gestellt worden. Das Vergleichskollektiv bildeten rund 284.000 Personen ohne Demenzerkrankung.
Die Forscher klassifizierten die verschiedenen anticholinergen Wirkstoffe gemäß ihres neurokognitiven Schädigungspotenzials: Sie unterschieden Substanzen mit möglichen klinisch relevanten anticholinergen Effekten (Score 1), definitiven Effekten (Score 2) sowie Substanzen mit zusätzlicher Delir-Gefahr (Score 3). Bis zu 20 Jahre nach der Behandlung mit anticholinerg wirksamen Antidepressiva, Anti-Parkinson- sowie Inkontinenz-Präparaten der höchsten anticholinergen Stufe (ACB 3) war das Demenzrisiko signifikant erhöht. Gastrointestinal, kardiovaskulär und respiratorisch wirksame Substanzen der Klasse ACB 3 wie Spasmolytika und Antihistaminika gingen dagegen ohne Risikoerhöhung für Demenz einher.
Fall-Kontroll-Studie aus England
Eine weitere Fall-Kontroll-Studie untersuchte, ob eine Langzeitbehandlung mit Anticholinergika das Risiko einer Demenz begünstigt. Die Analyse umfasste Informationen von 58.769 an Demenz erkrankten Patienten und 225.574 Patienten ohne Demenzdiagnose. Alle Probanden waren 55 Jahre und älter. Die Auswertung erfolgte hinsichtlich der verordneten Mengen an Anticholinergika in den Jahren 1 bis 11 vor der Demenzdiagnose bzw. vor einem festgelegten Indexdatum.
Die Ergebnisse zeigten, dass je höher die Gesamtexposition war, umso höher stieg das Demenzrisiko. Gegenüber Patienten, die keine Anticholinergika bekamen, wurde ein zusätzliches relatives Risiko von 6 Prozent bei der Verordnung von maximal 90 TSDD bis zu 49 Prozent bei der Verordnung von mehr als 1095 TSDD ermittelt. Einen ähnlichen Zusammenhang beobachteten die Wissenschaftler auch bei Anticholinergika-Verordnungen in anderen Zeiträumen, etwa 3 bis 13 oder 5 bis 20 Jahre vor der Demenzdiagnose.
In einer weiteren Analyse zeigten sich signifikante Zusammenhänge zwischen einem erhöhten Demenzrisiko und Antidepressiva, Anti-Parkinsonmittel, Antipsychotika, harnblasenwirksame Antimuskarinika und Antikonvulsiva. Ohne signifikanten Einfluss blieben die Verordnungen von Antihistaminika, inhalierbaren Anticholinergika, Muskelrelaxantien und Antiarrhythmika.
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Anticholinerge Medikamente im Detail
Antihistaminika der ersten Generation
Antihistaminika der ersten Generation, wie Doxylamin, Diphenhydramin und Dimenhydrinat, werden häufig zur Behandlung von Schlafstörungen, Allergien und Reisekrankheit eingesetzt. Aufgrund ihrer sedierenden und anticholinergen Eigenschaften können sie jedoch Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit, Schwindel, Muskelschwäche, Kopfschmerzen und Sehstörungen verursachen. Bei älteren Menschen kann dies zu einem erhöhten Risiko für Gleichgewichts- und Gangstörungen, Verwirrung, Delirium, Stürze und damit verbundene Frakturen führen.
Das BfArM führte verschiedene Analysen durch, um die aktuelle Datenlage zu den Antihistaminika der ersten Generation abschätzen zu können. Es ließ sich kein erhöhtes Risiko für Stürze oder Schwindel, Desorientierung und Gleichgewichtsstörungen für Doxylamin, Diphenhydramin oder Dimenhydrinat feststellen. Allerdings war die Fallzahl der Verdachtsfälle nur im mittleren dreistelligen Bereich, der Anteil der Patienten über 65 Jahre lag bei etwas über 10%.
Weitere Medikamente mit anticholinerger Wirkung
Über 100 Arzneimittel aus verschiedenen Indikationsbereichen haben mehr oder weniger starke anticholinerge Wirkungen, darunter einige Antidepressiva, Antipsychotika, Antikonvulsiva, Anti-Parkinson-Mittel, Antihistaminika, Antiemetika oder Spasmolytika.
Implikationen für die klinische Praxis
Die Studienergebnisse legen nahe, die Anticholinergika-Exposition bei Patienten mittleren und höheren Alters zu beschränken. Ärzte sollten bei älteren Patienten nach Möglichkeit auf andere Wirkstoffe ausweichen. Bei der Behandlung von Allergien spielen Antihistaminika der ersten Generation nur noch eine untergeordnete Rolle. Sie werden aufgrund der zentralnervösen Wirkungen bei Schlafstörungen sowie Übelkeit und Erbrechen angewendet. Insbesondere bei älteren Menschen ist aufgrund der anticholinergen sowie sedierenden Effekte aber Vorsicht geboten.
Es wird empfohlen, Antihistaminika der ersten Generation so kurz wie möglich und maximal zwei Wochen bei älteren Patienten anzuwenden, insbesondere bei der Behandlung von Schlafstörungen.
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Schlafstörungen und Alzheimer
Schlafmangel beeinflusst nicht nur die Leistungsfähigkeit am Folgetag, sondern auch weitere physiologische Vorgänge im Körper. Aktuelle wissenschaftliche Erkenntnisse weisen darauf hin, dass ein Zusammenhang zwischen Schlafmangel und Alzheimer bestehen könnte. Ist der Schlaf dauerhaft zu kurz oder nur von schlechter Qualität, so stellt dies einen Risikofaktor für Demenz/Alzheimer dar. Der gesunde Nachtschlaf im Alter schützt vor Alzheimer/Demenz, nicht der Mittagsschlaf.