Die COVID-19-Pandemie hat nicht nur die Atemwege, sondern auch das Nervensystem vieler Menschen beeinträchtigt. Neurologische Symptome wie Kopfschmerzen, Müdigkeit, Geruchs- und Geschmacksstörungen sowie in schwereren Fällen Enzephalitis, Schlaganfälle und periphere Nervenschäden wurden im Zusammenhang mit der Infektion mit dem SARS-CoV-2-Virus beobachtet. Es stellt sich die Frage, ob diese Symptome direkt durch die Virusinfektion des Gehirns verursacht werden oder ob sie eine Folge der Entzündung im Körper sind. Eine Studie der Charité - Universitätsmedizin Berlin liefert Belege für die zweite Theorie.
Neurologische Symptome und ihre Ursachen
Neurologische Beeinträchtigungen wie Kopfschmerzen, Gedächtnisprobleme oder Fatigue können während einer Corona-Infektion auftreten und auch darüber hinaus andauern. Es wurde vermutet, dass eine direkte Infektion des Gehirns die Ursache dafür sein könnte. Dr. Helena Radbruch, Leiterin der Arbeitsgruppe Chronische Neuroinflammation am Institut für Neuropathologie der Charité, erklärt, dass es bisher keinen eindeutigen Beweis dafür gibt, dass das Coronavirus im Gehirn überdauern oder sich gar vermehren kann. Eine zweite These besagt, dass die neurologischen Symptome eine Art Nebenwirkung der starken Immunreaktion sind, mit der sich der Körper gegen das Virus wehrt.
Forschungsergebnisse der Charité-Studie
Für die Studie analysierte das Forschungsteam verschiedene Bereiche des Gehirns von 21 Menschen, die aufgrund einer schweren Corona-Infektion im Krankenhaus verstorben waren. Zum Vergleich wurden 9 Patient:innen herangezogen, die nach intensivmedizinischer Behandlung anderen Erkrankungen erlegen waren. Die Forschenden prüften, ob das Gewebe sichtbare Veränderungen aufwies, und suchten nach Hinweisen auf das Coronavirus.
Die Charité-Wissenschaftler:innen konnten in einigen Fällen das Erbgut des Coronavirus im Gehirn nachweisen, jedoch keine SARS-CoV-2-infizierten Nervenzellen finden. Sie gehen davon aus, dass Immunzellen das Virus im Körper aufgenommen haben und dann ins Gehirn gewandert sind. Diese Zellen tragen noch immer Virus in sich, infizieren aber keine Gehirnzellen. Dennoch beobachteten die Forschenden, dass bei den COVID-19-Betroffenen die molekularen Vorgänge in manchen Zellen des Gehirns auffällig verändert waren: Die Zellen fuhren beispielsweise den sogenannten Interferon-Signalweg hoch, der typischerweise im Zuge einer viralen Infektion aktiviert wird.
Prof. Christian Conrad, Leiter der Arbeitsgruppe Intelligent Imaging am Berlin Institute of Health in der Charité (BIH), erklärt, dass einige Nervenzellen offenbar auf die Entzündung im Rest des Körpers reagieren. Diese molekulare Reaktion könnte die neurologischen Beschwerden von COVID-19-Betroffenen gut erklären. Zum Beispiel können Botenstoffe, die diese Zellen im Hirnstamm ausschütten, Fatigue verursachen. Die reaktiven Nervenzellen fanden sich hauptsächlich in den sogenannten Kernen des Vagusnervs, also Nervenzellen, die im Hirnstamm sitzen und deren Fortsätze bis in Organe wie Lunge, Darm und Herz reichen.
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Helena Radbruch resümiert, dass der Vagusnerv die Entzündungsreaktion in unterschiedlichen Organen des Körpers "spürt" und darauf im Hirnstamm reagiert - ganz ohne eine echte Infektion von Hirngewebe. Die Nervenzellen reagieren dabei nur vorübergehend auf die Entzündung, wie ein Vergleich von Menschen zeigte, die entweder während der akuten Corona-Infektion oder erst mindestens zwei Wochen danach verstorben waren. Christian Conrad vermutet, dass eine Chronifizierung der Entzündung bei manchen Menschen für die oft beobachteten neurologischen Symptome bei Long COVID verantwortlich sein könnte.
Neurologische Manifestationen von COVID-19
Prof. Paul Lingor von der Klinik und Poliklinik für Neurologie am Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München erklärt, dass Patientinnen mit einer Corona-Infektion besonders häufig über Kopfschmerzen, Müdigkeit, Abgeschlagenheit, aber auch über Geruchs- und Geschmacksstörungen klagen. Etwa ein Drittel der Corona-Patientinnen leiden unter solchen neurologischen Beschwerden.
Lingor betont, dass das Sars-CoV-2-Virus über verschiedene Eintrittspforten auch in das zentrale Nervensystem gelangen und dort Schäden verursachen kann. In seltenen Fällen kommt es dabei zu Entzündungen des Hirngewebes - einer sogenannten Enzephalitis - oder auch zu Schädigungen an peripheren Nerven. Von solchen Schäden erholt sich unser Nervensystem erst im Verlauf vieler Monate. Allerdings gibt es auch zahlreiche Patient*innen, die eine Corona-Infektion ohne eine solch schwere Beteiligung des Nervensystems durchgemacht haben und dennoch über anhaltende Symptome berichten. Hierzu zählen anhaltende Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Konzentrationsstörungen, kognitive Einschränkungen, manchmal aber auch Herzrasen oder Schwindel.
Prof. Andrea Winkler, ebenfalls von der Klinik und Poliklinik für Neurologie am Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München, ergänzt, dass bei den meisten Patientinnen eine Corona-Erkrankung wohl nicht zu neurologischen Ausfällen führen wird. Allerdings wissen wir bereits jetzt, dass einige genesene Patientinnen langanhaltende Schäden davongetragen haben. Dies sind entweder neurologische Symptome, die während der akuten Covid-19-Erkrankung aufgetreten sind und darüber hinaus anhalten (derzeit „Long-Covid“ genannt), oder solche, die nach einer symptomfreien Phase neu auftreten, auch „Post-Covid“ genannt.
Es ist noch nicht geklärt, ob hier unterschiedliche Mechanismen der Krankheitsentstehung vorliegen und was letztlich die Ursachen sind. Sicher ist jedoch, dass uns diese Patient*innen auch in Zukunft noch beschäftigen werden.
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Long Covid und seine neurologischen Auswirkungen
Das Phänomen einer anhaltenden (oder sogar neu auftretenden) Symptomatik 28 Tage nach Beginn der COVID-19-Erkrankung wird als „Long Covid“ bezeichnet. Die Symptome sind dabei nicht unbedingt auf die Lunge beschränkt, sondern können von Nierenfunktioneinschränkungen, starker Müdigkeit und Kopfschmerzen bis zu Sehstörungen alles mögliche umfassen. Auch Reaktivierungen von persistierenden Viren wie Epstein-Barr werden beschrieben (postvirales Fatigue-Syndrom), was eine Gemeinsamkeit von Long Covid mit dem ME/CFS (Myalgische Enzephalomyelitis/Chronisches Fatigue-Syndrom) darstellt.
Die neurologischen Langzeitbeschwerden umfassen Dysosmie und Dysgeusie, Kopf- und Muskelschmerzen, Gedächtnisprobleme, Angst oder Schlafstörungen. Das Neuauftreten von Schlaganfällen, Neuromyopathien oder einer Enzephalomyelitis nach SARS-CoV-2-Infektion ist möglich. Die häufig beklagte Fatigue-Symptomatik ist vermutlich pulmonal und psychosomatisch mitbedingt; es gibt jedoch auch Hinweise auf eine neuroimmunologische Komponente.
Häufigkeit neurologischer Manifestationen
Anosmie und Ageusie sind bei COVID-19 pathognomonisch und treten häufig auf, auch als Erstsymptome. Die Anosmie entsteht zum Teil direkt durch virale Invasion in den Bulbus olfactorius, aber auch indirekt durch lokale Entzündung, mikrovaskuläre Schäden und Hypoperfusion. Die Anosmie normalisiert sich meistens schnell wieder und geht (wie auch Kopfschmerz) mit einer günstigeren Prognose einher. In einer Studie mit mehr als 1 000 Patienten kam es bei Riechstörungen signifikant seltener zur Hospitalisierung oder Intensivtherapie. In 20 % der Fälle persistierte die Anosmie länger als 5 Monate. Bei diesen Patienten ließen sich MR-tomografisch Veränderungen des Bulbus olfactorius nachweisen.
Schwere neurologische Komplikationen sind bei jüngeren ambulanten Patienten selten (ca. 1 %). In einer Studie aus Singapur waren nur 90 von 47 572 Patienten von neurologischen Manifestationen betroffen. Am häufigsten waren dabei zerebrovaskuläre Komplikationen, Erkrankungen des peripheren Nervensystems, Enzephalitis und Enzephalomyelitis sowie autonome Störungen.
Bei stationär behandelten Patienten sind neurologische Manifestationen häufiger und zeigen eine schlechtere Prognose an. Vorrangig sind dies Enzephalopathien, Enzephalomyelitiden und zerebrovaskuläre Komplikationen. In einer prospektiven Studie aus New York mit fast 5 000 stationären COVID-19-Patienten hatten 13,5 % schwere neurologische Komplikationen, die Mortalität war dabei um 38 % erhöht.
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Enzephalitis, Enzephalopathie und Myelitiden
Enzephalopathien, Enzephalitiden und Myelitiden können bei COVID-19 auftreten. Bei den Pathomechanismen spielen besonders Hypoxie und die Virus-getriggerte systemische Hyperinflammation eine Rolle. Dabei sind Biomarker wie IL-2, IL-6, IL-7, GCSF und TNF-alpha erhöht. Der Anstieg pro-inflammatorischer Zytokine und die Permeabilitätserhöhung der Blut-Hirn-Schranke gehen mit der Aktivierung von Mikroglia, Exzitotoxizität, Endothelschäden und zerebraler Perfusionsstörung einher.
Zwar werden auch in Nervenzellen Viruspartikel nachgewiesen, jedoch gilt die direkte neuronale Schädigung durch die Invasion von SARS-CoV-2 als sehr selten. Der Nachweis von Virus-RNA im Liquor kommt zwar vor, in der großen Mehrzahl der neurologischen Manifestationen gelingt er aber nicht. Enzephalopathien (klinisch meist Delir mit Unruhe und Verwirrtheit) finden sich bei ca. Sie haben die Gewebeproben aus dem Frontallappen sowie dem Plexus choroideus von acht an Covid-19 und 14 verstorbenen Kontrollpatienten analysiert. Durch Hochdurchsatz-Einzelzellsequenzierung stellte man fest, dass die Mikroglia der Covid-Patienten stark aktiviert waren. Außerdem wies man aktivierte T-Zellen nach, die vom Blut ins Gehirn gewandert sind.
Im zerebralen MRT zeigt sich oft eine diffuse Leukenzephalopathie mit konfluierenden T2- Hyperintensitäten und Mikroblutungen. Häufig sind auch subklinische Ischämien und umschriebene Kontrastmittelanreicherungen.
Autoimmunvermittelt können Autoimmunenzephalitiden (unter dem Bild des nonkonvulsiven Status epilepticus) und Enzephalomyelitiden (unter dem Bild der akuten disseminierten Enzephalomyelitis, ADEM) auftreten. Im MRT werden große, teils Kontrastmittel-affine Läsionen im Marklager, den Basalganglien und im Hirnstamm beschrieben, oft mit Einblutungen (akute hämorrhagische Leukenzephalitis). Aufgrund der Genese erfolgt die Therapie mit Kortikoiden, intravenösen Immunglobulinen (IVIG) oder Plasmapherese.
Paraklinisch sind die Neurofilamente erhöht; der Nachweis spezifischer Autoantikörper gegen ZNS-Gewebe (Yo-, Myelin- und NMDA-Rezeptor-AK) wird beschrieben. In murinem Hirngewebe ließ sich mit indirekter Immunfluoreszenz eine IgG-Bindung gegen astrozytäre Proteine, Gefäßendothel, perinukleäre Antigene oder Neuropil der Basalganglien, Hippocampus sowie Bulbus olfactorius zeigen.
Der Liquor zeigt oft eine leichte Schrankenfunktionsstörung und Entzündungszeichen, aber praktisch immer eine negative Virus-PCR, was eine indirekt inflammationsvermittelte Affektion des ZNS nahelegt. Etwa 20 % der hocheffektiv Virus-neutralisierenden SARS-CoV-2-Antikörper binden an zerebrale Strukturen - als kreuzreaktive Antikörper im Sinne einer molekularen Mimikry.
Schlaganfall und COVID-induzierte Gerinnungsstörung
Schlaganfälle sind bei COVID-19 zwar deutlich häufiger als beispielsweise bei Influenza, jedoch mit 0,5 %-2 % insgesamt selten - Ischämien treten dabei ungefähr 7-mal häufiger auf als Blutungen. Auch jüngere, zuvor gesunde Patienten können betroffen sein; die Schlaganfälle können Erstmanifestation der Infektion sein. Sie sind meist schwerer als Non-COVID-Schlaganfälle und haben eine schlechtere Prognose.
Pathogenetisch geht man von einer inflammatorischen Hyperkoagulopathie aus, die auch ohne relevante Gefäßrisikofaktoren oder Lungensymptomatik möglich ist und oft zum Verschluss großer, hirnversorgender Arterien führt. Bei schweren respiratorischen Verläufen, meist bei älteren Patienten mit vaskulären Risikofaktoren, treten aber auch kryptogene und subklinische Schlaganfälle auf.
Insgesamt hat die COVID-19-Koagulopathie Ähnlichkeiten mit der disseminierten intravasalen Gerinnungsstörung (DIC): Es kommt zur Thrombozytopenie und zu erhöhten D-Dimeren - in 43 % bei leichter Erkrankung, in 60 % bei Intensivpatienten (Werte > 2,0 mg/l sind prädiktiv für die Mortalität). Zwar wurden Viruspartikel in Endothelzellen nachgewiesen. Entscheidend ist aber die überschießende Immunantwort, welche zu einer Endothelitis mit intravaskulärer Thrombusbildung führt.
Es gibt Hinweise auf eine gesteigerte Thrombozyten-Gefäßwand-Interaktion durch Multimere des von Willebrand-Faktors bei ADAMTS13-Mangel im Sinne einer thrombotischen Mikroangiopathie. Eine verlängerte partielle Thromboplastinzeit wird als Hinweis darauf gewertet, dass auch das häufig nachweisbare Lupus-Antikoagulans und der Antiphospholipid-Antikörper eine Rolle spielen.
Spontane intrazerebrale Blutungen bei SARS-CoV-2-Infektion treten unabhängig von einer vorbestehenden Hypertonie auf und treffen eher jüngere Patienten als sonst.
Zu den selteneren Manifestationen zählen Dissektion, Vaskulitis und das posteriore reversible Encephalopathie-Syndrom (PRES).
Hirnvenen- und Sinusthrombosen bei SARS-CoV-2-Infektion treten bis zu 3 Wochen nach Beginn der Infektion auf und haben eine erhöhte Mortalität.
Neuromuskuläre Manifestationen und peripheres Nervensystem
Bei 40-70 % der COVID-19-Patienten kommt es zu Myalgien und Fatigue, oft mit einer HyperCKämie. Bei intensivpflichtigen Patienten muss eine „ICU-acquired weakness“ (ICUAW) mit Kombination von Critical-illness-Myopathie und -Polyneuropathie abgegrenzt werden von einem Guillain-Barré-Syndrom (GBS), welches bereits wenige Tage nach den ersten respiratorischen Symptomen auftreten kann.
Der Kausalzusammenhang zwischen SARS-CoV-2 und GBS gilt bislang als nicht gesichert. Im Liquor war die Virus-PCR praktisch immer negativ, meist wurden keine Anti-Gangliosid-Antikörper nachgewiesen. Die Therapie des GBS erfolgt standardmäßig mit IVIG oder Plasmapherese.
Auch die Miller-Fisher-Variante des GBS, Hirnnerven-Neuritiden und Plexopathien wurden bei SARS-CoV-2 beschrieben. Periphere Fazialisparesen können auftreten und womöglich das einzige Symptom der Infektion sein.
Fazialisparesen und GBS wurden auch in zeitlichem Zusammenhang mit der Impfung gegen SARS-CoV-2 - vor allem mit mRNA-Impfstoffen - beobachtet.
COVID-19-Therapie
Bei stationärer Aufnahme wird heute für COVID-19-Patienten standardmäßig eine prophylaktische Antikoagulation empfohlen. Darunter ist die Mortalität signifikant niedriger als ohne Antikoagulation. Eine höhere Dosierung wird bei Hochrisikopatienten diskutiert. Patienten, die präklinisch bereits antikoaguliert waren, hatten ein niedrigeres Risiko für den Endpunkt „Intensivpflichtigkeit und/oder Tod“.
Diskutiert wird, wie lange die prophylaktische Antikoagulation durchgeführt werden sollte, denn mehrere Studien zeigen auch noch in den Monaten nach einer durchgemachten SARS-CoV-2-Infektion ein erhöhtes Thromboembolierisiko.
Die Therapie mit Dexamethason führt zu einer Senkung der Mortalität um 30 %, wobei der Zeitpunkt des Behandlungsbeginns entscheidend ist. Die Therapie sollte bei Sauerstoffbedarf und Luftnot begonnen werden; bei beatmungspflichtigem ARDS war der Nutzen nicht mehr signifikant.
Monoklonale Antikörper gegen Interleukin 1 (Anakinra) oder 6 (Tocilizumab) haben vermutlich ein noch engeres Zeitfenster. Die Wirksamkeit von antiviralen Substanzen wie Remdesivir und Hydroxychloroquin konnte in größeren Studien nicht belegt werden - die WHO empfiehlt aktuell die Anwendung daher nicht.
Liquor-Diagnostik bei Neuro-COVID
Zum besseren Verständnis und zur Vorhersage eines möglichen Krankheitsverlaufes von Neuro-COVID ist die Analyse des Liquor cerebrospinalis hilfreich. Bisher wurde der Liquor bei Neuro-COVID mit etablierten Techniken untersucht. Meist zeigten sich eine normale Zellzahl, außer bei Vorliegen einer Enzephalitis, und ein normaler oder leicht erhöhter Proteingehalt. Eine detaillierte Charakterisierung der Leukozyten im Liquor von Patienten mit Neuro-COVID wurde bisher nicht vorgenommen.
Eine Studie unter der Leitung von Privatdozent Dr. Gerd Meyer zu Hörste analysierte Liquor von Patienten mit Neuro-COVID und untersuchte Leukozyten und die Interferonantwort. In der Studie wurde der Liquor von Patienten mit Neuro-COVID untersucht und mit Liquor von Personen mit viraler Enzephalitis, schubförmiger Multipler Sklerose und idiopathischer intrakranieller Hypertension verglichen.
Die Untersuchung des Liquors erfolgte mittels Einzelzellsequenzierung. Bei Patienten mit Neuro-COVID fanden sich im Liquor vermehrt erschöpfte T-Zellen und dedifferenzierte Monozyten. Die Interferonantwort bei Neuro-COVID war zwar vorhanden, im Vergleich zur viralen Enzephalitis aber schwächer. Dieser Effekt war bei Patienten mit schweren neurologischen Verläufen deutlicher ausgeprägt als bei Patienten mit milderen Verläufen. Auch in dieser Studie ließ sich das SARS-CoV-2-Virus nicht im Liquor nachweisen.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass es bei Neuro-COVID zu einer abgeschwächten Immunantwort im zentralen Nervensystem kommt. Laut den Autoren stützen diese Ergebnisse einen immunmediierten Pathomechanismus bei Neuro-COVID.
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