Einführung
Das Glioblastom (GBM) ist ein aggressiver Hirntumor, der trotz intensiver Forschung und Behandlung weiterhin eine Herausforderung darstellt. Klinische Studien spielen eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung neuer Therapien und der Verbesserung der Behandlungsergebnisse für GBM-Patienten. In den letzten Jahren hat sich das Interesse an Curcuminoiden, den aktiven Bestandteilen von Kurkuma, als potenzielle Wirkstoffe gegen Krebs verstärkt. Dieser Artikel beleuchtet den aktuellen Stand der Forschung zu Curcuminoiden bei Glioblastom, einschliesslich klinischer Studien und präklinischer Erkenntnisse.
Was sind Curcuminoide?
Kurkuma (Curcuma longa), auch Gelbwurz genannt, gehört zur Familie der Ingwergewächse und wird traditionell in der Ayurveda-Medizin verwendet. Die chemischen Verbindungen in Kurkuma, die Currymischungen Geschmack und Farbe verleihen, sind Curcuminoide, insbesondere Curcumin (Diferuloylmethan). Curcumin wird in der traditionellen indischen Volksmedizin gegen Beschwerden im Magen-Darm-Trakt sowie Entzündungen eingesetzt.
Curcumin ist ein aktiver Bestandteil, der aus dem Rhizom der Kurkuma gewonnen wird. Curcuminoide machen etwa 3-5 % des Kurkuma-Wurzelstocks aus und bestehen aus etwa 77 % Curcumin, 15 % Desmethoxycurcumin und 3 % Bis-desmethoxycurcumin.
Präklinische Studien zu Curcumin und Glioblastom
In der präklinischen Forschung zeigt Curcumin ein breites Wirkungsspektrum. In Zellkulturen wirkt es beispielsweise als schwaches Phytoöstrogen und Antiandrogen. Zudem zeigt die Substanz neuroprotektive, choleretische, entzündungshemmende und immunmodulierende Effekte auf Gewebe in Tierversuchen. Speziell in Versuchen in der Petrischale mit Krebszellen wirkt Kurkuma wachstumshemmend und löst den frühzeitigen Zelltod aus. Darüber hinaus kann die Substanz Krebszellen empfänglicher für die Wirkung von Chemotherapie und Bestrahlung machen.
Die verschiedenen Wirkweisen von Kurkuma kommen durch seine chemische Struktur zustande. Die zwei phenolischen Ringe von Curcumin reagieren mit zahlreichen Proteinen und Enzymen. So hemmen oder induzieren diese beiden aktiven Gruppen von Curcumin verschiedene Signalwege in Krebszellen und beeinflussen etwa die Bildung von Wachstumsfaktoren und Zytokinen.
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Ein Artikel, der in Neuroreport 2018 veröffentlicht wurde, legt nahe, dass Hypoxie die Migration und Invasion menschlicher Glioblastomzellen durch die Regulierung des PI3K/Akt/mTOR/HIF-1α-Signalwegs erhöhen könnte. Eine weitere Studie, die 2020 in Frontiers in Pharmacology veröffentlicht wurde, zeigt, dass ein Flavonoid, Eriodictyol, krebshemmende Wirkungen auf die U87-Zelllinie ausübt und die Zellproliferation und Metastasierung unterdrückt. Die Verbindung vermittelt ihre Antitumoreigenschaften durch Modulation des PI3K/Akt/NF-κB-Signalwegs.
Klinische Studien zu Curcumin bei Krebs
Es gibt zwei systematische Übersichtsarbeiten und zwanzig kontrollierte Studien zu Curcumin bei der Krebsbehandlung, die sich hauptsächlich mit der supportiven Therapie oder der Prävention maligner Erkrankungen befassen. Die meisten Studien haben geringe Fallzahlen und weisen eine große Heterogenität auf.
Antitumoröse Therapie
Die Ergebnisse einer kleiner RCT (n=27) reichen nicht aus, um zu beurteilen, ob der Einsatz von oralem Curcumin bei Patient*innen mit metastatiertem Dickdarmkrebs unter FOLFOX-Therapie das Gesamtüberleben verlängern könnte (sehr niedrige Ergebnissicherheit). Eine Placebo-kontrollierte RCT (n=126) berichtete von einem Anstieg der Krebszellen-Apoptose mit Curcumin; eine klinische Bedeutung lässt sich aus der Studie jedoch nicht ableiten.
Für Patienten mit Prostatakrebs oder CML gibt es zwar Surrogat-Marker (u.a. Histologie und Serumchemie), die eine tumorhemmende Wirksamkeit nahelegen. Zum jetzigen Zeitpunkt kann aufgrund der fehlenden objektiven Outcome-Parameter wie zum Beispiel Gesamtüberleben oder progressionsfreies Überleben) keine Schlussfolgerung zur antitumorösen Wirksamkeit getroffen werden (sehr niedrige Ergebnissicherheit)
Supportive/palliative Therapie
In mehreren RCTs wurde die Wirkung von Curcumin auf Symptome, Nebenwirkungen und die Lebensqualität von Menschen, die sich einer Krebsbehandlung unterziehen, untersucht. Die Studien sind äußerst heterogen.
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Orale Mukositis: Die Studien (n=5) geben zusammenfassend Anhaltspunkte, dass topisches Curcumin das Auftreten und den Schweregrad (Prophylaxe) einer oralen Mukositis bei Patient*innen mit Kopf-Hals-Tumore unter einer Radio- bzw. Radiochemotherapie verringern und die Heilung beschleunigen kann (Therapie) (sehr niedrige Ergebnissicherheit).
Radiodermatitis: Die Studien (n=2) ergeben zusammenfassend einen Hinweis für fehlende Wirksamkeit von oralem, nicht-formulierten Kurkumin in einer täglichen Dosis von 6g zur Verminderung des Schweregrades einer Radiodermatitis bei Frauen mit Brustkrebs (moderate Ergebnissicherheit)
Die Studien (n2) geben zusammenfassend einen Anhaltspunkt, dass topisches Kurkuma zusammen mit Sandelholzöl das Auftreten und den Schweregrad einer Radiodermatitis bei Patient*innen mit Kopf-Hals-Tumoren verringern kann (sehr niedrige Ergebnissicherheit)
Nebenwirkungen bei Prostata-Radiotherapie: Die Studien (n=3) geben zusammenfassend einen Hinweis für fehlende Wirksamkeit einer oralen Curcumin-Einnahme während einer Prostata-Radiotherapie zur Reduktion der Radiotoxizität (sehr niedrige Ergebnissicherheit)
Lebensqualität: Die Studien (n=2) geben zusammenfassend Anhaltspunkte dafür, dass die Einnahme von Curcumin-Meriva) die Lebensqualität während einer Chemo-/Radiotherapie gegen verschiedene Krebsarten verbessern kann (sehr niedrige Ergebnissicherheit)
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Körperzusammensetzung: Aufgrund der widersprüchlichen Datenlage (n=2) kann zum aktuellen Zeitpunkt zum Einfluss von oralem Kurkumin auf die Körperzusammensetzung keine Schlussfolgerung getroffen werden (sehr niedrige Ergebnissicherheit)
Prävention maligner Erkrankungen
Curcumin wurde für eine Vielzahl von Krebsvorstufen untersucht, darunter orale submuköse Fibrose (OSF), intestinale Adenome, monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) und schwelende multiple Myelome (SMM), sowie orale Leukoplakien.
Submuköse Fibrose: Die Studien (1 systematic review, n = 6) geben zusammenfassend einen Hinweis, dass orales Kurkumin in einer Dosierung von 600-1000mg täglich über drei bis sechs Monate die Symptome einer oralen submukösen Fibrose verringern kann (sehr niedrige Ergebnissicherheit)
Intestinale Adenome bei FAP: Die Studie (n=1) gibt einen Anhaltspunkt, dass oral eingenommenes bid-Curcumin in einer Dosis von 1,5g pro Tag bei Patient*innen mit FAP die Anzahl und Größe von intestinalen Adenomen nicht verringern kann (sehr niedrige Ergebnissicherheit)
Mundleukoplakie: Die Studie (n=1) gibt einen Anhaltspunkt, das orales Kurkumin Leukoplakien in Größe und Anzahl verringern kann (moderate Ergebnissicherheit)
Schwelende multiple Myelome (SMM), monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS): Es liegen ermutigende erste Untersuchungen aus einer kleinen kontrollierten Studie (n=1) vor.
Curcumin und Glioblastom: Spezifische Studien
Eine Studie untersuchte die intratumoralen Konzentrationen von Curcumin bei Glioblastom-Patienten. Bei zehn Patienten mit Glioblastom (GBM) führte 1 g mizellares Curcumin (NovaSol), das vier Tage lang drei Mal täglich verabreicht wurde, zu nachweisbaren intratumoralen Konzentrationen von Curcumin, DMC und BDMC. Die Konzentrationen waren jedoch niedriger als jene, die eine zytotoxische Wirkung in der Zellkultur entfalteten. Dies deutet darauf hin, dass Curcumin das Gehirn und den Tumor erreichen kann, aber möglicherweise höhere Dosen oder verbesserte Formulierungen erforderlich sind, um therapeutisch wirksame Konzentrationen zu erzielen.
Bioverfügbarkeit von Curcumin
Curcumin weist eine geringe orale Bioverfügbarkeit auf, die in erster Linie auf die geringe Wasserlöslichkeit und in geringerem Maße auf die schlechte intestinale Permeabilität und einen ausgedehnten First-Pass-Stoffwechsel zurückzuführen ist. Produkte mit verbesserter Bioverfügbarkeit sind erhältlich, variieren jedoch stark in ihrer Wirksamkeit. Um die Bioverfügbarkeit zu verbessern, wurde eine Vielzahl von Ansätzen untersucht, darunter Curcumin-Piperin-Komplexe, Curcumin-Nanopartikel, Cyclodextrin-Einschlüsse, Curcumin-Liposomen und Curcumin-Phospholipid-Komplexe.
Im Jahr 2018 wurde eine Untersuchung der Bioverfügbarkeit von Curcumin in elf verschiedenen Formeln für gesunde Freiwillige durchgeführt. Alle Curcumin-Formeln erhöhten den Serumspiegel im Vergleich zu nicht-formuliertem Curcumin erheblich; die relative Bioverfügbarkeit reichte hierbei vom 6,9- bis zum 185-fachen. Die drei Formeln mit der größten relativen Bioverfügbarkeit waren NovaSol®, CurcuWin® und LongVida®. Nach oraler Verabreichung von 410 mg NovaSol® wurden Serumspiegel von bis zu 1189,1±ng/mL festgestellt, während die meisten anderen Formeln Spitzenkonzentrationen im Bereich von 100-500 ng/mL erreichten.
Sicherheit und Verträglichkeit
Curcumin wird von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) allgemein als sicher eingeschätzt. Epidemiologische Daten und klinische Studien geben an, dass es in Dosen von bis zu 12g Curcumin pro Tag über einen Zeitraum von mehreren Monaten sicher angewendet wurde.
Kurkuma ist in der Regel gut verträglich und verursacht wenig Nebenwirkungen. Einzelne Publikationen berichten nach der Einnahme von Curcumin vom Auftreten von allergischer Dermatitis, Kontakturtikaria und toxischer Leberentzündung.
Mögliche Wechselwirkungen
Nicht unterschätzt werden sollte, dass in der Leber Wechselwirkungen zwischen Curcumin und den Enzymen der Cytochrom-P450-Familie auftreten können. Beschrieben sind Interaktionen mit CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 und CYP2D6. Die Auswirkungen für den Menschen in der klinischen Praxis sind weitestgehend unklar, da die Daten aus der Grundlagenforschung stammen. Jedoch wurde 2018 in den "Annals of Oncology" ein Brief an die Herausgeber veröffentlicht, der von zwei Fällen berichtet: Die Einnahme von Kurkuma - einmal kombiniert mit Piperin - senkte bei bislang zwei Brustkrebspatientinnen die Wirkspiegel von Everolimus (Afinitor®) erheblich, und zwar unter den notwendigen therapeutischen Wirkspiegel (> 10 ng/ml). Darüber hinaus wurden Wechselwirkungen mit oralen Krebsmitteln wie Palbociclib, Capecitabin und Enzalutamid beobachtet.
Herausforderungen und Limitationen
Trotz vielversprechender präklinischer Ergebnisse und einiger ermutigender klinischer Daten gibt es mehrere Herausforderungen und Limitationen bei der Erforschung von Curcuminoiden bei Glioblastom:
- Geringe Bioverfügbarkeit: Die geringe Bioverfügbarkeit von Curcuminoiden stellt ein großes Problem dar, da es schwierig ist, therapeutisch wirksame Konzentrationen im Gehirn und im Tumorgewebe zu erreichen.
- Heterogenität der Studien: Die meisten klinischen Studien zu Curcumin bei Krebs sind klein und heterogen, was die Interpretation der Ergebnisse erschwert.
- Mangel an spezifischen GBM-Studien: Es gibt nur wenige klinische Studien, die speziell die Wirkung von Curcuminoiden bei Glioblastom untersuchen.
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten: Curcumin kann Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten haben, was bei der Anwendung bei Krebspatienten berücksichtigt werden muss.
Bedeutung klinischer Studien bei Glioblastom
Angesichts der Herausforderungen bei der Behandlung von Glioblastomen sind klinische Studien von entscheidender Bedeutung. Sie bieten Patienten Zugang zu neuen Therapieansätzen und tragen dazu bei, das Verständnis der Krankheit zu verbessern. Klinische Studien werden auf Plattformen wie clinicaltrialsregister.eu und unter DRKS-Nummern registriert, um Transparenz und Zugänglichkeit zu gewährleisten.
Randomisierte, verblindete Studien
Einige Studien verwenden randomisierte, verblindete Designs, bei denen Patienten nach dem Zufallsprinzip verschiedenen Behandlungsgruppen zugeteilt werden. Dies soll sicherstellen, dass die Ergebnisse nicht durch Verzerrungen beeinflusst werden. Allerdings nehmen manche Patienten aus ethischen Gründen nicht an solchen Studien teil, da sie nicht wissen, ob sie das eigentliche Medikament oder ein Placebo erhalten. Ethikkommissionen genehmigen diese Studien jedoch, da sie zu effizienteren Auswahlverfahren neuer Therapien führen können.
Studienprotokolle und Patientenrechte
Patienten können jederzeit ohne Angabe von Gründen aus einer Studie aussteigen. Die Auswahl der geeigneten Therapie liegt im Ermessen des Arztes und hängt von verschiedenen Faktoren ab, einschliesslich der Vorbehandlungen und des Zustands des Patienten.
Weitere Therapieansätze und Studien
Neben Curcuminoiden werden auch andere Therapieansätze und Studien bei Glioblastom untersucht. Dazu gehören:
- Immuntherapien: Ansätze wie die DCVax-L-Behandlung, bei der dendritische Zellen (DC) zur Stimulation des Immunsystems gegen den Tumor eingesetzt werden, zeigen vielversprechende Ergebnisse. Allerdings erhalten nur zwei Drittel aller Patienten eine wirksame Impfung.
- Check-Point-Inhibitoren: Diese Medikamente zielen darauf ab, die Immunantwort gegen den Tumor zu verstärken. Studien mit Nivolumab und Ipilimumab wurden jedoch aufgrund zu großer Toxizität gestoppt.
- Elektrische Feldtherapie (TTF): Diese Therapie verwendet elektrische Felder, um die Teilung von Krebszellen zu stören. Der elektrische Feldgenerator wird auf dem Rücken getragen, sodass der Patient seinen normalen Alltagsaktivitäten nachgehen kann.
- Intratumorale Therapien: Ansätze wie die intratumorale O3-O2-Therapie oder die Verwendung von Lu177-Injektionen zielen darauf ab, Medikamente direkt in den Tumor einzubringen.
- Ketogene Ernährung: Es wird untersucht, ob eine ketogene Ernährung, die den Blutzuckerspiegel senken soll, das Wachstum von Glioblastomen beeinflussen kann.
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