Dendritische Zellen (DZ) spielen eine zentrale Rolle im Immunsystem. Sie sind spezialisierte antigenpräsentierende Zellen (APZ), die für die Initiierung und Regulation von Immunantworten unerlässlich sind. Ihre Hauptaufgabe besteht darin, Antigene zu erkennen, aufzunehmen, zu verarbeiten und T-Lymphozyten zu präsentieren, um eine Immunantwort auszulösen. Dieser Artikel beleuchtet die Größe, den Aufbau, die verschiedenen Funktionen und die klinische Bedeutung dendritischer Zellen.
Einführung in Dendritische Zellen
Dendritische Zellen sind die wichtigsten antigenpräsentierenden Zellen des Immunsystems, insbesondere für die Aktivierung von T-Lymphozyten verantwortlich. T-Lymphozyten sind ebenfalls wichtige Zellen des Immunsystems und teilweise für die Zerstörung von Krankheitserregern zuständig und müssen daher über ihre Anwesenheit informiert und aktiviert werden.
Aufgaben und Funktionen
Dendritische Zellen nehmen eine zentrale Position im Immunsystem ein, da sie sowohl Immunantworten einleiten als auch den Körper durch Toleranzvermittlung vor Autoimmunreaktionen schützen können. Die Toleranzvermittlung stellt sicher, dass das Immunsystem Strukturen toleriert, die vom eigenen Körper stammen, um Autoimmunerkrankungen zu verhindern.
Einleitung einer Immunantwort
Dendritische Zellen sind in Schleimhäuten (Nase, Mund, Rachen, Speiseröhre, Vagina, Darm, Atemorgane) und der Haut vorhanden, also überall dort, wo Kontakt zur Außenwelt besteht. Sie sind die erste Instanz an Immunzellen, die den Körper beschützt und werden daher auch als "Wächter" des Immunsystems bezeichnet.
Erkennung von Fremdkörpern
Dendritische Zellen fangen Pathogene wie Bakterien oder Viren ab, falls diese die Hautbarriere oder Schleimhäute durchdringen. Ihre beweglichen Arme helfen ihnen dabei, Pathogene aufzuspüren und Phagozytose einzuleiten.
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Phagozytose und Antigenpräsentation
Phagozytose ist ein Prozess, bei dem Feststoffe durch die Membran einer Zelle in Vesikel aufgenommen werden. Die Inhalte dieses Vesikels werden anschliessend durch spezielle Stoffe zersetzt und somit unschädlich gemacht. Sobald ein Erreger oder Bestandteile des Erregers erkannt und aufgenommen wurden, können sie zerschnitten werden. Diese resultierenden Erreger-Stücke - auch als Antigene bezeichnet - werden dann genutzt, um andere Bestandteile des Immunsystems zu alarmieren und darüber in Kenntnis zu setzen, dass ein Eindringling gesichtet wurde.
Alarmierung des Immunsystems
Um andere Immunzellen zu informieren, nach welchem Eindringling sie Ausschau halten sollen, werden die Antigene in spezielle Moleküle gelegt, die sich auf der Oberfläche der dendritischen Zellen befinden. Diese werden auch als MHC-I- oder MHC-II-Moleküle bezeichnet. MHC-II-Moleküle präsentieren Antigene, die durch Phagozytose aufgenommen und zersetzt wurden. MHC-I-Moleküle hingegen werden mit Antigenen besetzt, die sich schon vorher in der Zelle befunden haben. Das ist zum Beispiel bei einer Infektion durch Viren der Fall.
MHC-I-Moleküle präsentieren intrazelluläre Fragmente, während MHC-II-Moleküle extrazelluläre Fragmente präsentieren. Die dendritischen Zellen wandern in sekundär lymphatische Organe, wie die Lymphknoten, um dort auf naive T-Zellen (CD4+ oder CD8+ Zellen) zu treffen und diese zu aktivieren. Dafür muss der Rezeptor einer T-Zelle mit dem Antigen im MHC-Molekül interagieren.
MHC-I aktiviert CD8+ T-Zellen zu cytotoxischen T-Zellen, während MHC-II CD4+ T-Zellen zu T-Helfer-Zellen aktiviert. Die Aktivierung naiver T-Zellen ermöglicht den dendritischen Zellen die Auslösung einer primären Immunantwort.
Toleranzvermittlung
Ebenso wichtig wie die effiziente Einleitung einer Abwehrreaktion ist der Schutz vor Autoimmunkrankheiten. In den MHC-Molekülen werden wahllos Fragmente von inner- und außerhalb der Zelle präsentiert, weshalb dazu auch Stücke von körpereigenen Zellen gehören können. Da bei der Präsentation von Antigenen daher nicht zwischen Bestandteilen von Pathogenen und Körperzellen unterschieden wird, muss dieser Schritt von Immunzellen übernommen werden, die Antigene in MHC-Molekülen erkennen können.
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Eine häufige Quelle von Fragmenten aus körpereigenen Zellen ist die Apoptose. Bei der Apoptose leiten Zellen ihren eigenen Tod ein, sobald sie ein bestimmtes Alter erreichen oder merken, dass sie durch Mutationen/Infektionen zu einer Gefahr werden könnten. Um zu verhindern, dass das Immunsystem auf körpereigene Antigene reagiert, werden dendritische Zellen eingesetzt.
Selbstantigene können von dendritischen Zellen eingesammelt und den T-Zellen in den sekundär lymphatischen Organen präsentiert werden. Die dendritischen Zellen tragen dazu bei, dass alle selbstreaktiven T-Zellen erkannt und beseitigt werden.
Aufbau und Reifung Dendritischer Zellen
Der Name "dendritische Zellen" leitet sich von dem griechischen Wort "dendrítēs" ab, das so viel heißt wie "baumartig" oder "verzweigt". Unreife dendritische Zellen haben einen Zellkörper mit langen, sternförmig in alle Richtungen ausstrahlenden Fortsätzen (Dendriten). Diese sind beweglich und können dadurch ihre Umgebung abtasten. Es ist wichtig, die Zellfortsätze der dendritischen Zellen nicht mit den Dendriten der Nervenzellen zu verwechseln.
Dendritische Zellen entstehen aus Stammzellen im Knochenmark. Allerdings können sich aus diesen Stammzellen auch viele andere Immunzellen entwickeln und es wird noch daran geforscht, welche Faktoren genau dafür verantwortlich sind, dass dendritische Zellen entstehen.
Reifungsprozess
Unreife dendritische Zellen besitzen MHC-Moleküle auf ihrer Oberfläche. Nach dem Kontakt mit Antigenen wandern dendritische Zellen in sekundäre lymphatische Organe (Lymphknoten oder Milz). Auf dem Weg reifen die dendritischen Zellen und verändern dabei sowohl ihre Form als auch die Menge der Rezeptoren auf ihrer Oberfläche. Anstelle der vielen Dendriten verändert sich die Membran zu Ausstülpungen, die schleierhafte Strukturen bilden. Auf ihrer Oberfläche vermehren sich die MHC-Moleküle und es bilden sich B7-Moleküle, die bisher noch nicht anwesend waren. Außerdem verlieren die dendritischen Zellen die Fähigkeit, Phagozytose zu betreiben. Alle diese Veränderungen unterstützen die Funktionen, die dendritische Zellen nun im Rahmen der Immunantwort erfüllen müssen.
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Typen und Unterklassen Dendritischer Zellen
Dendritische Zellen sind keine einheitliche Masse an Zellen, sondern verschiedene Arten an Immunzellen, die ähnliche Strukturen und Funktionen aufweisen. Sie können anhand unterschiedlicher Merkmale klassifiziert und in Unterklassen eingeteilt werden.
Einteilung nach Oberflächenmerkmalen
Immunzellen besitzen unterschiedliche CD-Moleküle (CD = Cluster of differentiation) auf ihren Oberflächen. Sie ermöglichen den Immunzellen verschiedene Funktionen. CD-Moleküle können aber auch genutzt werden, um Immunzellen zu charakterisieren, da jede Immunzell-Art eine bestimmte Kombination an CD-Molekülen aufweist. Bei der Einteilung von dendritischen Zellen anhand der CD-Moleküle auf ihrer Oberfläche unterscheidet man zwei Typen:
Myeloide dendritische Zellen
Die myeloiden dendritischen Zellen sind eine verbreitete, recht heterogene Zellgruppe, die für die Aufnahme, Verarbeitung und Präsentation von Antigenen zuständig ist. Da sie die größte Gruppe an dendritischen Zellen darstellen, werden sie auch als konventionelle dendritische Zellen bezeichnet. Sie ähneln den Monozyten und besitzen die Oberflächenmarker CD11c und CD33.
Plasmazytoide dendritische Zellen
Plasmazytoide dendritische Zellen sind selten im Vergleich zu myeloiden und ähneln nach ihrer Aktivierung einer Plasmazelle. Plasmazytoide dendritische Zellen haben die Oberflächenmarker CD123, CD303 und CD304, jedoch nicht den für myeloide dendritische Zellen charakteristischen CD11c. Außerdem sind sie hauptsächlich für die Abwehr von Viren relevant. Sie können große Mengen antiviraler Stoffe (Zytokine) synthetisieren, wie z.B. Typ I Interferone. Bei Infektionen wie HIV ist die Anzahl plasmazytoider dendritischer Zellen vermindert.
Weitere Einteilungen Dendritischer Zellen
Neben Oberflächenmerkmalen kann man dendritische Zellen auch anhand anderer Merkmale klassifizieren. Dazu können etwa spezifische Funktionen und Lokalisationen berücksichtigt werden.
Langerhans-Zellen
Langerhans-Zellen sind spezialisierte dendritische Zellen der Haut und Schleimhäute. Dringen z. B. bei Verletzungen der Haut Pathogene in den Körper ein, werden sie von Langerhans-Zellen phagozytiert. Auch sie wandern anschließend in Lymphknoten und können T-Lymphozyten aktivieren.
Interdigitierende dendritische Zellen
Interdigitierende dendritische Zellen sind überall im Körper zu finden, vor allem aber in lymphatischen Organen wie Lymphknoten und Milz. Dort sind sie immer in der Nähe von T-Zellen und können dort ihrer Aufgabe als "mächtigste" antigenpräsentierende Zellen zur T-Zell-Aktivierung nachgehen.
Inflammatorische dendritische Zellen
Inflammatorische dendritische Zellen findet man nicht zu jedem Zeitpunkt, sondern primär während einer akuten Entzündung. Dann entwickeln sie sich aus Monozyten und begeben sich in das entzündete Gewebe.
Follikuläre dendritische Zellen
Es gibt noch einen weiteren Typ dendritischer Zellen: die follikulären dendritischen Zellen. Dieser unterscheidet sich jedoch wesentlich von den anderen dendritischen Zellen - um genau zu sein, sind sie nicht einmal miteinander verwandt. Auch follikuläre dendritische Zellen befinden sich in den Lymphknoten, allerdings sind sie MHC-II-negativ, können also keine Antigene aufnehmen und über MHC-II präsentieren. Ihre Funktion liegt dafür unter anderem in der Aktivierung von B-Zellen. Außerdem entstehen follikuläre dendritische Zellen nicht im Knochenmark.
Klinische Bedeutung Dendritischer Zellen
Auch in der klinischen Forschung ist die enorme Bedeutung der dendritischen Zellen in der Regulation der Immunantwort bekannt. Sie können in schwere Krankheiten verwickelt sein, stellen aber auch Ansätze zur Therapie von Allergien und Krebs dar.
Rolle bei HIV-Infektionen
Bei der Verbreitung von HIV im Körper spielen dendritische Zellen eine zentrale Rolle: Gelangt das HI-Virus über verletzte oder angreifbare Schleimhäute in den Körper, wird es von dendritischen Zellen - primär Langerhans-Zellen - als Eindringling identifiziert und durch Phagozytose aufgenommen. Dann kann das Virus die dendritische wie ein trojanisches Pferd nutzen, um zu den Lymphknoten zu gelangen. Dort will die dendritische Zellen CD4+ Zellen aktivieren, das HI-Virus nutzt jedoch die Chance und springt zur T-Zelle über, um sie zu infizieren. Einmal in den T-Zellen angekommen, richtet das HI-Virus großen Schaden an. Indem es die T-Helfer-Zellen dezimiert, ist das Immunsystem auf lange Sicht geschwächt und kann anfallende Erkrankungen nicht mehr effektiv bekämpfen.
Rolle bei Krebs-Erkrankungen
Da dendritische Zellen mit für die Aktivierung von T-Zellen verantwortlich sind, wird vermutet, dass sie die Immunantwort gegen Tumore erheblich verstärken und verbessern können. Diese These wird davon unterstützt, dass Patienten mit hohen Mengen an dendritischen Zellen nach Tumorerkrankungen bisher bessere klinische Ergebnisse gezeigt haben.
Diese Erkenntnis diente der Entwicklung einer neuartigen Krebstherapie. Dabei werden dendritische Zellen außerhalb des Körpers mit Antigenen beladen, die dem Tumor im Patienten entsprechen. Diese dendritischen Zellen werden dem Patienten durch eine Impfung verabreicht und sorgen dafür, dass mehr T-Zellen gegen die Tumorzellen aktiviert werden. Auf diese Weise wurde in Patienten schon die Stabilisierung oder auch die Rückbildung von Tumoren beobachtet.
Rolle bei allergischen Reaktionen
Da sich dendritische Zellen - primär Langerhans-Zellen - zu großen Zahlen in der Haut aufhalten, sind sie auch für viele allergische Reaktionen zuständig, die bei dem Kontakt mit manchen Stoffen auftreten. Giftefeu ist eine in Nordamerika verbreitet Pflanze. Bei Hautkontakt setzt sich der Stoff Urushiol von der Pflanze auf der Haut ab und kann mit der Zeit in den Körper eindringen, wenn er nicht gründlich abgewaschen wird. Dort zersetzt er sich und seine Bestandteile binden sich an Proteine der Haut, wie Keratin. Die Komplexe aus Keratin und den Abbaustoffen des Urushiol werden von den Langerhans-Zellen der Haut als Fremdkörper angesehen, phagozytiert und zu den Lymphknoten transportiert.
Dendritische Zellen in der Forschung
Die Forschung hat gezeigt, dass frühe dendritische Zellen, obwohl sie unterschiedliche Eigenschaften als die von Erwachsenen haben, durchaus eine Immunreaktion auslösen können. Diese Ergebnisse könnten helfen, Impfungen bei Kindern effektiver zu machen. Studien haben gezeigt, dass dendritische Zellen je nach Alter aus unterschiedlichen Quellen stammen: Bei Neugeborenen stammen sie von Vorläuferzellen aus der fötalen Leber ab und werden dann mit zunehmendem Alter durch Zellen aus myeloiden Stammzellen des Knochenmarks ersetzt.
Heterogenität der cDC1-Zellpopulation
Ein Team um Dr. Lukas Heger und Prof. Dr. Diana Dudziak vom Uniklinikum Erlangen konnte nachweisen, dass die Zellpopulation der cDC1 eine heterogene Mischung aus verschiedenen Reifungsstadien darstellt. Die Daten zeigen weiterhin, dass die unreifen dendritischen Zellen durch bestimmte Wachstumsfaktoren zu cDC1 mit vollen Effektorfunktionen differenziert werden können. Da die cDC1 in allen in der Studie untersuchten Geweben eine Mischung aus Vorläufer- und Effektorzellen darstellten, scheint dieser Differenzierungsvorgang ein ständig stattfindender Prozess im Körper zu sein, der von Erregern sowie von Tumorzellen negativ beeinflusst werden könnte.
Vakzinierung mit Dendritischen Zellen
Tumorzellen exprimieren spezifische Proteine, die von T-Zellen als antigene Determinanten erkannt werden können. In der Regel reicht dies jedoch nicht aus, damit das Immunsystem eine effektive Immunantwort gegen Tumorzellen generiert; vielmehr besteht eine Toleranz. Dies liegt zum einen daran, dass tumorassoziierte Antigene in geringer Dichte oft auch im gesunden Gewebe vorkommen; zum anderen verfügen Tumorzellen über zahlreiche Strategien, einer Immunantwort zu entgehen.
In einer Reihe von Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass diese Toleranz gegenüber Tumoren durch eine Vakzinierung mit dendritischen Zellen durchbrochen werden kann. Dies führte zur Testung von dendritischen Zellen in klinischen Phase-I- und -II-Studien, in denen die prinzipielle Wirksamkeit bezüglich immunologischer und - in Einzelfällen - klinischer Endpunkte belegt werden konnte.
Generierung Dendritischer Zellen für Vakzinen
Dendritische Zellen leiten sich von hämatopoetischen Vorläuferzellen im Knochenmark ab. Drei verschiedene Subpopulationen mit jeweils charakteristischen Merkmalen und Funktionen sind beim Menschen beschrieben: myeloide dendritische Zellen, plasmazytoide dendritische Zellen und Langerhans-Zellen der Haut. Für Tumorvakzinierungen sind vor allem myeloide dendritische Zellen interessant, da diese besonders zur Antigenaufnahme und-präsentation befähigt sind.
Dendritische Zellen mit myeloiden Charakteristika können durch eine In-vitro-Kultur von Monozyten in Anwesenheit der Zytokine Interleukin-4 und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) gewonnen werden. Alternativ lassen sich dendritische Zellen aus CD34+-hämatopoetischen Stammzellen des peripheren Bluts generieren.
Wahl der Tumorantigene
Die Identifizierung von Strukturen auf Tumorzellen, die von zytotoxischen T-Zellen als Antigene erkannt werden können, bildet die Grundlage von Tumorvakzinierungen mit dendritischen Zellen. Eine Vielzahl solcher Antigene (Peptide einer Länge von acht bis neun Aminosäuren, die sich auf spezifische Weise an MHC-Moleküle anlagern), die entweder spezifisch für Tumorzellen sind oder von diesen übermäßig stark exprimiert werden, wurden identifiziert.
Für die Präsentation dieser Antigene durch dendritische Zellen genügt eine In-vitro-Inkubation der Zellen mit den Peptiden. Durch die Nutzung der Maschinerie von dendritischen Zellen zur Antigenaufnahme und -prozessierung können auch Tumorzellen als Antigenquelle verwendet werden. Infrage kommen abgetötete Tumorzellen, Tumorzelllysat die RNA oder DNA von Tumorzellen sowie Tumorzellfragmente, wie zum Beispiel Exosomen und apoptotische Körperchen.
Aktivierung Dendritischer Zellen für Vakzinen
Dendritische Zellen erlangen nach Aktivierung ihre volle Kapazität zur T-Zell-Stimulation. In den bisher veröffentlichten klinischen Studien wurden jedoch überwiegend unstimulierte dendritische Zellen eingesetzt. In einigen wenigen Studien wurden dendritische Zellen in vitro mit Zytokinen oder monozytenkonditioniertem Medium ausgereift.
Verabreichung der Vakzine
Unbekannt ist derzeit die optimale Anzahl der dendritischen Zellen, die für die Induktion einer Immunantwort benötigt wird. In den bisherigen Studien wurden zwischen 105 und 108 dendritische Zellen pro Vakzinierung eingesetzt. Es wurden auch unterschiedliche Applikationsrouten gewählt: Subkutan oder intrakutan gespritzte dendritische Zellen müssen für eine Interaktion mit T-Zellen in der Lage sein, einen drainierenden Lymphknoten aufzusuchen; durch die direkte intranodale Injektion, zum Beispiel in einen Leistenlymphknoten, soll die Notwendigkeit der Migration umgangen werden.
Monitoring der Immunantwort
Aufgabe des Immunmonitorings ist die qualitative und quantitative Charakterisierung der durch die Tumorvakzine induzierten Immunantwort. Dies erfordert eine Untersuchungsmethode mit hoher Sensitivität, Spezifität und Reliabilität. Diese Kriterien werden jedoch derzeit durch keine der zur Verfügung stehenden Methoden optimal erfüllt. Das einzige Verfahren, das eine Messung der Immunantwort in vivo erlaubt, ist der Intrakutantest (DTH-Reaktion).
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