Das Immunsystem des Körpers verfügt über zwei Hauptabwehrmechanismen: das angeborene und das erworbene Immunsystem. Das angeborene Immunsystem stellt die erste, unspezifische Verteidigungslinie gegen Krankheitserreger dar. Das erworbene (adaptive) Immunsystem hingegen ist in der Lage, Fremdkörper, eindringende Erreger oder veränderte Körperzellen gezielt zu erkennen und zu zerstören. Die Abwehrzellen des erworbenen Immunsystems, insbesondere T-Zellen, können jedoch nur dann reagieren, wenn ihnen Bruchstücke dieser Erreger oder Zellen (Antigene) auf der Oberfläche von Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) in Verbindung mit MHC-Proteinen (Major Histocompatibility Complex) präsentiert werden.
Dendritische Zellen (DCs) spielen eine Schlüsselrolle bei der Orchestrierung der T-Lymphozyten-Immunität gegenüber Tumoren. Die DC-Funktion im Tumor-Mikroenvironment hängt von exogenen und intratumoralen Faktoren ab, die die Tumorimmunität hemmen oder fördern.
Die Rolle von Antigen-präsentierenden Zellen (APCs)
Antigen-präsentierende Zellen (APCs) sind Immunzellen, die eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung der adaptiven Immunantwort spielen. Sie nehmen Antigene auf, verarbeiten sie und präsentieren sie an der Zelloberfläche, wo sie von T-Zellen erkannt werden können. Dieser Prozess ist essenziell für die Einleitung einer spezifischen Immunantwort gegen fremde Eindringlinge oder veränderte Körperzellen. Zu den wichtigsten APCs gehören dendritische Zellen, Makrophagen und B-Zellen.
APCs fungieren als eine Art "Alarmzentrale" im Körper. Sie sind ständig auf der Suche nach Fremdkörpern. Sobald sie einen Eindringling entdeckt haben, nehmen sie diesen auf, spalten ihn in kleine Fragmente und präsentieren diese auf ihrer Oberfläche. Dieses Signal wird dann von T-Zellen erkannt, die in den "Angriffsmodus" schalten und beginnen, spezifische Abwehrmechanismen gegen das präsentierte Antigen zu entwickeln.
Antigenpräsentation und MHC-Moleküle
APCs erkennen pathogene Antigene durch spezielle Proteinkomplexe auf ihrer Oberfläche, die als MHC (Major Histocompatibility Complex) bezeichnet werden. MHC-Moleküle binden an die aufgenommenen Antigenfragmente und präsentieren sie an der Zelloberfläche. Es gibt zwei Haupttypen von MHC-Molekülen: MHC Klasse I und MHC Klasse II.
- MHC Klasse I: Präsentiert Antigene, die im Inneren der Zelle produziert werden (z. B. virale Proteine). Diese Antigene werden an CD8-positive T-Zellen präsentiert, die dann die infizierte Zelle abtöten können.
- MHC Klasse II: Präsentiert Antigene, die von außerhalb der Zelle aufgenommen wurden (z. B. bakterielle Proteine). Diese Antigene werden an CD4-positive T-Zellen präsentiert, die dann die Immunantwort koordinieren, indem sie andere Immunzellen aktivieren.
Aktivierung von T-Zellen durch APCs
Die Aktivierung von T-Zellen erfordert zwei Signale. Das erste Signal wird durch die Bindung des T-Zell-Rezeptors (TCR) an den MHC-Antigen-Komplex auf der APC geliefert. Das zweite, kostimulatorische Signal wird durch die Interaktion von Oberflächenmolekülen auf der APC und der T-Zelle bereitgestellt. Nur wenn beide Signale vorhanden sind, wird die T-Zelle vollständig aktiviert und kann ihre Funktion erfüllen.
Die Bedeutung des immunologischen Gedächtnisses
Eine der wichtigsten Eigenschaften der adaptiven Immunität ist das immunologische Gedächtnis. Es bildet sich für "schon gesehene" Antigene aus. Bei erneutem Kontakt mit demselben Antigen können Gedächtniszellen rasch reagieren und die Vermehrung antigenspezifischer Abwehrzellen anstoßen. Das Immungedächtnis kann mitunter über Jahre persistieren.
Dendritische Zellen: Die Schlüsselakteure der Antigenpräsentation
Dendritische Zellen (DCs) sind hochspezialisierte APCs, die eine zentrale Rolle bei der Initiierung und Steuerung der adaptiven Immunantwort spielen. Sie sind in fast allen Geweben des Körpers vorhanden und fungieren als "Wächter", die ständig nach Anzeichen von Gefahr suchen.
Dendritische Zellen (DC) sind bedeutende Antigen (AG)-präsentierende Zellen (APC) im Immunsystem, wo sie eine wichtige Rolle bei der Initiierung und Aufrechterhaltung der angeborenen und erworbenen Immunität spielen. Sie zirkulieren im Blut als Vorläuferzellen, so genannte dendritic cell precursors (DCP). Es gibt 2 verschiedene Subpopulationen: die myeloiden (mDC) und plasmazytoiden dendritischen Zellen (pDC).
Dendritische Zellen (DC) sind potente antigenpräsentierende Zellen (APC), die im peripheren Gewebe für Aufnahme, Prozessierung und Präsentation von Peptidantigenen an spezifische antigennegativen T-Lymphozyten in Kombination mit Haupthistokompatibilitätskomplexen verantwortlich sind. Es handelt sich um heterogene Zellpopulationen, die sich in Bezug auf Herkunft, Phänotyp, Reife und Funktion unterscheiden und eine komplexe Klassifikation aufweisen.
Aufnahme und Verarbeitung von Antigenen
DCs sind in der Lage, Antigene auf verschiedene Weise aufzunehmen, z. B. durch Phagozytose, Endozytose und Makropinozytose. Nach der Aufnahme werden die Antigene in den DCs verarbeitet und in kleine Peptide zerlegt.
Migration zu den Lymphknoten
Nach der Aufnahme und Verarbeitung von Antigenen wandern die DCs zu den regionalen Lymphknoten. Dort präsentieren sie die Antigenpeptide den T-Zellen und initiieren so die adaptive Immunantwort.
Aktivierung von T-Zellen
DCs sind besonders effizient bei der Aktivierung von naiven T-Zellen, d. h. T-Zellen, die noch keinen Kontakt mit einem Antigen hatten. Sie exprimieren hohe Mengen an MHC-Molekülen und kostimulatorischen Molekülen, die für die Aktivierung von T-Zellen erforderlich sind.
Dendritische Zellen setzen IL-12 frei, das CD4-Th1-Zellen aktiviert. Diese Th1-Zellen produzieren IL-2, wodurch die Produktion weiterer Th1-T-Zell-Subgruppen stimuliert wird. Th1-Zellen setzen auch IFN-γ frei, das Makrophagen und Fibroblasten aktiviert, um Angiogenese und Fibrose zu fördern.
Dendritische Zellen in der Haut
Die Haut ist eine wichtige Barriere gegen das Eindringen von Pathogenen in den Körper und beherbergt verschiedene Arten von APCs, darunter Langerhans-Zellen und dermale dendritische Zellen.
- Langerhans-Zellen: Befinden sich in der Epidermis und nehmen Antigene auf, die die Haut durchdringen. Sie wandern dann zu den Lymphknoten, wo sie T-Zellen aktivieren.
- Dermale dendritische Zellen: Befinden sich in der Dermis und nehmen Antigene aus dem Gewebe auf. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Hautinfektionen.
In einer Situation, in der beispielsweise ein Schnitt in der Haut entsteht und Bakterien eindringen, erkennen die Langerhans-Zellen diese als fremd. Sie nehmen das bakterielle Antigen auf, verarbeiten es und präsentieren dann die Antigenfragmente auf ihrer Oberfläche mittels ihrer MHC II Moleküle. Simultan wandern sie in die nächstliegenden Lymphknoten und präsentieren die Antigene den dort vorhandenen T-Zellen, um diese zu aktivieren.
APCs in der Krebsimmuntherapie
Tumorzellen bieten von Haus aus, z. B. in Form von Antigenen auf ihrer Oberfläche, mögliche Angriffspunkte für Krebsimmuntherapien. Allerdings verfügen Tumorzellen auch über Mechanismen, um sich zu verbergen, dem Angriff von Immunzellen zu entgehen und weiter zu wachsen. Das Immunsystem ist dann nicht mehr in der Lage, die Tumorzellen zu erkennen und zu bekämpfen.
Dendritische Zellen (DC) spielen eine zentrale Rolle bei der Orchestrierung der T-Lymphozyten-Immunität gegenüber Tumoren. DC-Funktion im Tumor-Mikroenvironment hängt von exogenen und intratumoralen Faktoren ab, die die Tumorimmunität hemmen oder fördern.
DC interagieren im TME mit anderen zellulären Komponenten wie regulatorischen T-Zellen, natürlichen Killerzellen und anderen Lymphozyten, Fibroblasten und Makrophagen. Diese APC sind essenziell für Stimulation, Regulation und Erhaltung von verschiedenen Immunantworten wie von CD8+ T-Zell-Immunität und Antitumor-Immunität. DC sind aber oft funktionell ineffizient durch fehlende Reife bzw. tumorzellassoziierte Gegenregulationen im Sinne von Escape-Mechanismen aus der Immunosurveillance.
DC werden seit vielen Jahren als Zelltherapie bzw. als Vakzine bei Krebserkrankungen eingesetzt. Ziel dieses Therapieansatzes ist, dass DC eine spezifische Immunabwehr gegen Tumorzellen aktivieren bzw. induzieren. Dazu wurden DC - aus Monozytenkulturen gereift (MoDC) - mit Tumorzellen/Extrakten oder isolierten Tumorantigenen/Neoantigenen in der Gewebekultur beladen, mit Zytokinen stimuliert und Patient:innen reinfundiert.
CAR-T-Zelltherapie
Die CAR-T-Zelltherapie bietet einen modernen Ansatz, Immunzellen zu befähigen, Tumorzellen aufzuspüren und direkt zu bekämpfen. Denn im Gegensatz zu den natürlichen T-Zellen können CAR-T-Zellen Antigene unabhängig von einer MHC-Präsentation erkennen, diese binden und Zellen zerstören.
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