Das maligne Melanom, besser bekannt als "schwarzer Hautkrebs", hat in den letzten Jahren leider zugenommen. Dies ist hauptsächlich auf veränderte Freizeitgewohnheiten, den Wunsch nach "gesunder Bräune" und die zunehmende Beliebtheit von Reisen in südliche Urlaubsländer zurückzuführen. Das Melanom ist der gefährlichste Hauttumor und einer der gefährlichsten Tumoren überhaupt. Es entsteht aus Melanozyten, pigmentierten Zellen, die Melanin produzieren, wenn sie UV-Strahlen ausgesetzt sind. UV-Strahlen stimulieren die Zellen auch zur Teilung. Eine unkontrollierte und übermäßige Teilung kann zu einem malignen Melanom führen.
Frühe Erkennung ermöglicht eine Heilung, aber die Prognose ist schlecht, sobald sich Metastasen, also Tochtergeschwülste, bilden. Daher sind neue Behandlungsstrategien erforderlich, um auch diesen Patienten eine wirksame Therapie anbieten zu können. Ein vielversprechender Ansatz ist die Aktivierung des Immunsystems zur Bekämpfung des Tumors.
Das Immunsystem als Verbündeter im Kampf gegen Krebs
Im Gegensatz zu vielen anderen Tumoren macht das maligne Melanom das Immunsystem auf sich aufmerksam. Daher liegt es nahe, das Immunsystem zur Bekämpfung von Melanomen zu nutzen. In der Vergangenheit haben sich Impfbehandlungen als vielversprechend erwiesen, da sie eine spezifische und relativ nebenwirkungsarme Immunantwort gegen den Tumor auslösen. Frühe Impfstudien zeigten, dass die Impfung gegen das maligne Melanom grundsätzlich wirksam ist. Nachfolgende Studien waren jedoch enttäuschend. Eine sorgfältige Analyse ergab, warum die Versuche fehlgeschlagen waren. Die gewonnenen Erkenntnisse werden nun in neuen Studien zum Wohle der Patienten eingesetzt. Spezialisten der körpereigenen Abwehr, wie dendritische Zellen und T-Zellen, werden mit speziell präparierten Antikörpern stimuliert, um Tumoren gezielt anzugreifen.
Die Rolle der Antigenpräsentation bei der Immunantwort
Das Immunsystem verfügt über zahlreiche Mechanismen, die es grundsätzlich in die Lage versetzen, Tumoren zu bekämpfen. Grundlage jeder Immunreaktion ist die "Antigenpräsentation". Nur dann können Effektorzellen des Immunsystems, sogenannte T-Zellen, Tumorzellen erkennen, angreifen und vernichten.
Die Antigenpräsentation wird von "antigenpräsentierenden Zellen" (APCs) übernommen. Sie gehören zur ersten Verteidigungslinie des Immunsystems und patrouillieren in der Peripherie des Körpers, um Krankheitserreger oder andere Fremdstoffe aufzuspüren. Sie können auch Hauttumorzellen erkennen. Antigenpräsentierende Zellen binden kleinste Eiweißbruchstücke - "Antigene" - die von Tumorzellen stammen, an einen Molekülkomplex in ihrer Membran. Zusammen mit ihrer Antigenfracht wandern sie zu einem Lymphknoten, wo sie ihr Antigen den dort befindlichen T-Zellen präsentieren. Die antigenpräsentierenden Zellen zeigen den T-Zellen quasi einen Steckbrief mit dem Porträt des Übeltäters, den die T-Zellen bekämpfen sollen. T-Zellen, die den Übeltäter - die tumorzelltypische Eiweißstruktur, das "Tumorantigen" - erkannt haben, vermehren sich und verlassen den Lymphknoten, um Tumorzellen im Körper aufzuspüren und zu vernichten, die mit genau diesem Antigen ausgestattet sind.
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Dendritische Zellen: Schlüsselakteure der biologischen Tumorabwehr
Für die "biologische Tumorabwehr" werden spezielle Immunzellen, die "dendritischen Zellen", eingesetzt. Sie sind eine Untergruppe der antigenpräsentierenden Zellen, die Tumorantigene besonders gut binden, den T-Zellen präsentieren und deren Vermehrung anregen. Seit kurzem können dendritische Zellen in vitro ("im Reagenzglas") aus dem Blut von Patienten isoliert werden. Dadurch können dendritische Zellen im Reagenzglas gezielt mit Bruchstücken von Tumorzellen "gefüttert" werden, die ebenfalls vom Patienten stammen. Die Hoffnung ist, dass die Rückführung der dendritischen Zellen in den Körper des Patienten das Immunsystem dazu veranlasst, die Tumoren im Körper wirksam zu bekämpfen.
Das praktische Vorgehen der dendritischen Zelltherapie
Zunächst werden dem Patienten operativ Krebsmetastasen entfernt. Aus dem Blut der Patienten werden die dendritischen Zellen gewonnen, in Kulturschalen überführt und mit Gewebe versetzt, das von den Metastasen der Patienten stammt. Die dendritischen Zellen nehmen winzige Bruchstücke des Tumorgewebes auf und "verdauen" sie. Nach dieser "Beladung" mit Tumorantigenen werden die dendritischen Zellen in den Körper des Patienten zurückinjiziert. Die Vorstellung ist, dass die mit Tumorantigenen beladenen dendritischen Zellen zu den Lymphknoten wandern und dort gezielt T-Zellen aktivieren, die Tumorzellen fortan zuverlässig erkennen und erfolgreich bekämpfen.
Klinische Studien und Herausforderungen der dendritischen Zelltherapie
Dieser Ansatz wird derzeit in klinischen Studien erprobt, wobei die Erfolge bisher nur mäßig sind. Es ist jedoch unbestritten, dass dieser Therapieansatz bisher einzelne Melanompatienten vor Rückfällen bewahren konnte. Es sind jedoch noch viele Untersuchungen erforderlich, bevor eine solche Therapie in der Klinik etabliert werden kann.
Ein Problem, das den Erfolg der Therapie verhindert, ist bereits erkannt: Die dendritischen Zellen wandern nicht in ausreichender Anzahl zu den Lymphknoten. Nur etwa fünf Prozent der injizierten dendritischen Zellen erreichen tatsächlich ihr Ziel, während die übrigen im Gewebe oder in der Milz verloren gehen.
Antikörper-Targeting: Ein neuer Ansatz zur gezielten Beladung von dendritischen Zellen
Ein neuer Ansatz besteht darin, sich den "Umweg" über das Reagenzglas zu sparen und die dendritischen Zellen direkt im Körper mit Tumorantigenen zu beladen. Das "Zielsteuerungsproblem" bleibt jedoch bestehen: Auch wenn Tumorantigene direkt in den Körper injiziert werden, erreicht nur ein Bruchteil die dendritischen Zellen. Wenn die dendritischen Zellen jedoch kein Tumorantigen präsentieren können, kann auch das Immunsystem nicht aktiv werden.
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Ein vielversprechender Ansatz zur Lösung dieses Problems ist das "Antikörper-Targeting" der dendritischen Zellen. Dabei werden Antikörper, die "Spürhunde" des Immunsystems, eingesetzt, um Tumorantigene präzise zu dendritischen Zellen zu dirigieren.
Die Funktionsweise des Antikörper-Targeting
Antikörper sind Eiweißmoleküle, die von bestimmten Immunzellen, den B-Zellen, im Körper produziert werden. Die ypsilonförmigen Moleküle binden hochspezifisch an Oberflächenmoleküle von Zellen. Solche Antikörper können inzwischen auch im Labor "maßgeschneidert" werden. Antikörper binden nach dem "Schlüssel-Schloss-Prinzip": Sie docken nur an das Oberflächenmolekül der Zelle an, das zu ihnen wie ein Schloss zum Schlüssel passt. Die Herausforderung besteht darin, ein solch einzigartiges "Schloss" - ein Molekül auf der Oberfläche von dendritischen Zellen - zu finden.
Ein Oberflächenmolekül, das nahezu ausschließlich auf dendritischen Zellen vorkommt, ist der Rezeptor "DEC-205". Es ist bekannt, dass DEC-205 ständig Antigene bindet und wie ein Fahrstuhl ins Zellinnere transportiert, wo sie so aufbereitet werden, dass T-Zellen sie wahrnehmen können. Nach seinem "Ausflug" ins Zellinnere kehrt der Rezeptor wieder zur Zelloberfläche zurück und steht für weitere Transportrunden zur Verfügung. Gegen diesen Rezeptor wird ein eigens hergestellter Antikörper eingesetzt. Durch die Bindung von Tumorantigenen an diesen Antikörper sollen diese gezielt zu den dendritischen Zellen transportiert und dem DEC-205-Rezeptor übergeben werden. Der Rezeptor nimmt das Antigen dann "huckepack" mit in das Innere der Zelle. Der erhoffte Effekt ist, dass das Tumorantigen von den dendritischen Zellen aufbereitet wird, sodass es T-Zellen unmissverständlich präsentiert werden kann. Theoretisch sollte ein solches Verfahren in der Lage sein, eine spezifische Immunantwort gegen den Tumor auszulösen.
Erfolge im Tiermodell und Ausblick auf die klinische Anwendung
In Tierversuchen wurden mit diesem Ansatz bereits Erfolge erzielt. Es konnte gezeigt werden, dass Antikörper, die sich gegen DEC-205 richten, im Körper der Mäuse tatsächlich zu den dendritischen Zellen wandern und von ihnen aufgenommen werden. An diese Antikörper wurde ein Tumorantigen gebunden, das von Melanomzellen stammt. Der DEC-205-Rezeptor schleust diesen Antigen-Antikörper-Komplex in die dendritischen Zellen ein, anschließend wird das Tumorantigen T-Zellen präsentiert. Die Präsentation bewirkt, dass sich die T-Zellen vermehren und als Armada ausschwärmen, um im Körper Tumorzellen zu zerstören, die das entsprechende Tumorantigen tragen.
In einem experimentellen Tier-Melanom-Modell war diese Strategie erfolgreich: Die Tumoren verkleinerten sich deutlich, und viele der Versuchstiere konnten von einem sonst tödlich endenden Melanom geheilt werden. Es besteht die Hoffnung, das Antikörper-Targeting so weiterzuentwickeln, dass es auch beim Menschen erfolgreich angewendet werden kann.
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Regulatorische T-Zellen: Eine natürliche Bremse des Immunsystems
Neben Komponenten, die eine Immunantwort aktiv anstoßen, gibt es natürlicherweise Mechanismen, die eine Immunantwort unterdrücken. Solche gegenregulatorischen Mechanismen sind wichtig, um die "Immuntoleranz" aufrechtzuerhalten. Immuntoleranz bedeutet, dass körpereigenes Gewebe vom Immunsystem nicht angegriffen wird. Verliert das Immunsystem seine Toleranz gegenüber körpereigenen Strukturen, entstehen schwere Autoimmunerkrankungen wie Arthritis, bestimmte Formen von Diabetes oder Multiple Sklerose. Daher ist es wichtig, dass regulatorische Zellen die Aktivierung der T-Zellen kontrollieren bzw. aktivierte T-Zellen wieder "ausschalten", nachdem diese ihre Arbeit erledigt haben.
Im gesunden Körper übernehmen diese Aufgaben regulatorisch aktive Zellen, insbesondere die regulatorischen T-Zellen (Tregs). Diese Zellen sind ständig im Körper präsent und dämpfen - supprimieren - die Aktivierung von Effektor-T-Zellen. Eine solche Immunsuppression kann jedoch für einen Menschen, der an einem Tumor leidet, von Nachteil sein: Bei ihm muss das Immunsystem maximal stimuliert werden, damit es den Tumor angreift - das Vorhandensein regulatorischer T-Zellen ist in diesem Fall eher kontraproduktiv.
Ausschaltung regulatorischer T-Zellen als Therapieansatz
Ein weiteres Forschungsziel ist es daher, die regulatorischen T-Zellen im Körper des Patienten während der Tumortherapie auszuschalten, also gleichsam die Bremse zu lösen, damit das Immunsystem in Fahrt kommen kann. In einer Studie wird Patienten, die an einem Melanom leiden, ein spezieller Wirkstoff verabreicht, der regulatorische T-Lymphozyten ausschalten soll. Dieser Wirkstoff ist ein Fusionsprotein, das an den IL-2-Rezeptor binden kann, der auf regulatorischen T-Zellen vorkommt. Ziel ist es, die regulatorischen T-Zellen zunächst gezielt zu entfernen und die Patienten anschließend mit Tumorantigen zu impfen. Es besteht die Hoffnung, damit eine Therapiealternative anbieten zu können, die das Tumorwachstum im fortgeschrittenen Stadium bremst, möglicherweise den Tumor rückbildet und die Überlebenschance der Patienten verbessert.
Dendritische Zelltherapie: Nutzung der körpereigenen Abwehrkräfte
Die Immuntherapie mit dendritischen Zellen nutzt die Kraft des Immunsystems. Dem Patienten werden 200 ml Blut entnommen. Im Labor isolieren Spezialisten aus dieser Blutprobe Zellen, die sich zu dendritischen Zellen entwickeln können. Diesen "Vorläuferzellen" werden im Reagenzglas Botenstoffe und Wachstumsfaktoren zugesetzt, die die Entwicklung der Vorläuferzellen zu dendritischen Zellen innerhalb von 7 Tagen fördern. Die so entstandenen dendritischen Zellen erhalten noch im Reagenzglas Informationen, mit denen sie später Krebszellen im Körper erkennen können. Die Patienten erhalten dann eine Spritze mit den (mit Informationen beladenen) dendritischen Zellen. Die dendritischen Zellen wandern durch das Lymphsystem des Körpers und geben die Informationen an die Killerzellen (T-Lymphozyten) weiter. Durch den Kontakt mit den dendritischen Zellen werden die Killerzellen aktiviert und bekämpfen im ganzen Körper die Krebszellen. Außerdem aktivieren die dendritischen Zellen die T-Helferzellen.
Bei der Behandlung mit dendritischen Zellen nutzen Spezialisten das körpereigene Immunsystem zur Bekämpfung der Krebserkrankung, indem sie es mit den nötigen Informationen versorgen. Im Gegensatz zu anderen Therapieformen wie Chemotherapie oder Bestrahlung, bei denen körperfremde Substanzen oder Strahlen eingesetzt werden, um den Tumor zu bekämpfen, ist die dendritische Zelltherapie eine sehr natürliche und schonende Methode.
Nebenwirkungen und Anwendbarkeit der dendritischen Zelltherapie
Die dendritische Zelltherapie hat, wenn überhaupt, nur sehr harmlose Nebenwirkungen. Sie klingen nach kurzer Dauer schnell ab und beeinträchtigen die Patienten kaum oder gar nicht. Die seltenen Nebenwirkungen entstehen meist aufgrund der Immunantwort des Körpers und ähneln den Beschwerden bei einem Infekt, bei dem Entzündungsbotenstoffe freigesetzt werden: leichtes Fieber, Mattigkeit oder Anschwellen der Lymphknoten. Gelegentlich ist eine Rötung an der Einstichstelle sichtbar. Da die dendritische Zelltherapie (DZT) so gut wie keine Nebenwirkungen hat, ist für die Behandlung kein Klinikaufenthalt notwendig. Die Therapie wird ambulant durchgeführt. Der erste Termin mit der Blutentnahme dauert zwei Stunden.
Grundsätzlich kann die Immuntherapie mit dendritischen Zellen gleichzeitig mit anderen Krebsbehandlungen durchgeführt werden, wobei die verschiedenen Behandlungen zeitlich aufeinander abgestimmt werden sollten.
Der aktuelle Stand der Forschung und die Bedeutung der Tumorimmunologie
Die Zahl der Studien zum therapeutischen Nutzen von dendritischen Zellen in der Tumorbehandlung wächst laufend. Es ist jedoch wichtig, nicht auf die Standardtherapien zu verzichten. In den letzten Jahrzehnten wurde das Gebiet der Tumorimmunologie weltweit intensiv erforscht. Die Verleihung des Nobelpreises für Medizin in den Jahren 2011 und 2018 für immunonkologische Erkenntnisse unterstreicht die herausragende Bedeutung dieser Disziplin.
Die IOZK-Immuntherapie: Ein vielschichtiger Ansatz zur Krebsbekämpfung
Die IOZK-Immuntherapie gegen Krebs zielt auf die Stärkung und Aktivierung des patienteneigenen Abwehrsystems im Kampf gegen den Krebs ab und kann im Optimalfall längerfristig vor neu wachsenden Krebszellen schützen. Das Ziel ist, das patienteneigene Immunsystem in die Lage zu versetzen, gezielt Tumorzellen im Körper abzutöten bzw. Der Tumorimpfstoff IO-VAC® aktiviert das Immunsystem des Patienten, damit es selbst gegen die Krebszellen vorgehen kann. Dendritische Zellen spielen eine Schlüsselrolle in der IOZK-Immuntherapie, da sie Immunantworten initiieren und regulieren können. Diese Fähigkeit kann genutzt werden, um Immunantworten gegen bestimmte Proteine von Tumorzellen zu generieren und so mit dem Immunsystem Tumore zu bekämpfen.
Fragwürdige Angebote und die Notwendigkeit wissenschaftlicher Evidenz
Es ist wichtig zu beachten, dass es auch fragwürdige Angebote im Bereich der Krebsbehandlung gibt. Die Firma Immucura beispielsweise vermittelt Krebspatienten eine Therapie, die "schmerzfrei" und mit "geringen bis keinen Nebenwirkungen" sein soll. Für die Wirksamkeit dieser Dendritischen Zelltherapie gibt es jedoch keine ausreichenden Belege, und die Europäische Arzneimittelagentur EMA warnt vor derartigen nicht regulierten Therapien, die für Patienten ein "ernstes Risiko für wenig oder gar keinen Nutzen darstellen" können. Tatsächlich ist die Dendritische Zelltherapie in Deutschland nicht zugelassen, es gibt aber eine rechtliche Grauzone: Im Rahmen eines "individuellen Heilversuchs" dürfen Ärzte Patienten damit behandeln.
Die Bedeutung der Zentrosomen für die Wanderung dendritischer Zellen
Dendritische Zellen sind für die Steuerung von Immunantworten essenziell, weil sie an der ersten Abwehrlinie des Immunsystems stehen. Sie leben nur etwa eine Woche und wandern in dieser Zeit kontinuierlich durch die Gewebe des Körpers. Dabei orientieren sie sich an den Blutgefäßen und wandern hintereinander an deren Außenwand entlang. Der lokal wirkende Botenstoff FLT3-Ligand hält die dendritischen Zellen auf ihrer Wanderschaft zusammen.
Ein Mechanismus, der den dendritischen Zellen dabei hilft, möglichst rasch zu dem Briefing im Lymphknoten zu wandern, ist die vermehrte Bildung bestimmter Strukturen, Zentrosomen genannt. Je mehr Zentrosomen sie haben, desto länger halten sie Kurs, bevor sie in einer anderen Richtung weitersuchen.
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