Krebs ist eine Krankheit, die oft mit Angst und Ungewissheit verbunden ist. Obwohl viele Krebsarten noch immer als unheilbar gelten, geben Fortschritte in der Immunonkologie und der Entwicklung von Krebsimpfstoffen Anlass zur Hoffnung. Die dendritische Zelltherapie ist eine solche innovative Strategie, die das körpereigene Immunsystem zur Bekämpfung von Krebszellen nutzen soll. Dieser Artikel beleuchtet die dendritische Zelltherapie, ihre Funktionsweise, Erfahrungsberichte von Patienten und den aktuellen Stand der Forschung.
Das Immunsystem als Verbündeter im Kampf gegen Krebs
Das Immunsystem ist prinzipiell in der Lage, Krebszellen zu erkennen und zu vernichten. Krebszellen können sich jedoch vor dem Immunsystem "verstecken" und im Verborgenen wachsen. Immuntherapien zielen darauf ab, das Immunsystem zu aktivieren, damit es Krebszellen erkennt und angreift.
Auf den Abwehrzellen des Immunsystems befinden sich sogenannte Checkpoints, die wie Bremsen wirken und verhindern, dass die Immunzellen körpereigenes Gewebe schädigen. Krebszellen können diese Bremswirkung verstärken und sich so vor dem Immunsystem schützen. Neue Medikamente, sogenannte Checkpoint-Inhibitoren, lösen diese Bremsen und ermöglichen es dem Immunsystem, die Krebszellen zu attackieren. Diese Entdeckung wurde 2018 mit dem Medizin-Nobelpreis ausgezeichnet und hat in der Krebsmedizin bereits zu bemerkenswerten Erfolgen geführt, insbesondere bei Haut-, Lungen-, Nieren- oder Blasenkrebs.
Eine weitere Form der Immuntherapie ist die CAR-T-Zelltherapie, bei der Immunzellen des Patienten gentechnisch verändert werden, um Krebszellen zu bekämpfen. Diese Therapie ist hochwirksam, aber auch mit dem Risiko starker Nebenwirkungen verbunden.
Zusätzlich zu Checkpoint-Inhibitoren und CAR-T-Zelltherapie werden auch Impfstoffe gegen Krebs entwickelt. Diese Impfstoffe sind bisher allein nicht ausreichend wirksam, können aber die Wirkung anderer Immuntherapien verstärken. Die medizinisch korrekte Bezeichnung für solche therapeutischen Krebsimpfungen lautet individualisierte Neo-Antigen-Therapie (INT).
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Dendritische Zellen: Schlüsselzellen der Immunabwehr
Die Behandlung mit dendritischen Zellen wird seit Jahrzehnten erforscht. Dendritische Zellen sind Zellen des Immunsystems, die anderen Immunzellen beibringen, aktiv zu werden. Um sie therapeutisch anzuwenden, werden die dendritischen Zellen eines Krebspatienten entnommen, im Labor auf seinen Krebs ausgerichtet und ihm dann zurückgegeben.
Dendritische Zellen sind hochspezialisierte antigenpräsentierende Zellen, die eine zentrale Rolle bei der Initiierung und Regulierung antigenspezifischer Immunantworten spielen. Sie patrouillieren im Körper auf der Suche nach infizierten oder entarteten Zellen. Sie nehmen diese Zellen auf und bauen sie in ihrem Inneren ab. Dabei entstehen Eiweißbruchstücke (Antigene), die an MHC-I-Moleküle gebunden und den T-Zellen präsentiert werden. Die T-Zellen werden dadurch aktiviert und können die präsentierten Proteinfragmente als fremd erkennen.
Dieser Vorgang ermöglicht es den T-Zellen, virusinfizierte oder entartete Zielzellen präzise abzutöten. Die Antigen-MHC-I-Moleküle bleiben mehrere Tage stabil und dienen in dieser Zeit dazu, unreife T-Zellen zu aktivieren und in schlagkräftige Killerzellen (zytotoxische T-Zellen) umzuwandeln. Diese "Scharfmacher-Funktion" macht dendritische Zellen zu einem Hoffnungsträger der personalisierten Immuntherapie.
Die Rolle der dendritischen Zellen im Detail
Dendritische Zellen bilden in nahezu allen Geweben des Körpers ein dichtes Netzwerk von Wächterzellen, die extrazelluläre Bestandteile durch Phagozytose und Endozytose aufnehmen und somit ihre Umgebung "analysieren". Aufgenommene Proteine werden intrazellulär zu Peptiden zerlegt, an MHC-Moleküle gebunden und an die Zelloberfläche transportiert. Antigene Determinanten der Peptide werden somit für T-Lymphozyten erkennbar gemacht. Im Rahmen der physiologischen Zellerneuerung verlassen dendritische Zellen das periphere Gewebe und wandern mit der drainierenden Lymphe in einen regionalen Lymphknoten, wo sie mit T-Zellen interagieren. Aus intaktem Gewebe erreichen dendritische Zellen den Lymphknoten im nichtaktivierten Zustand. Diese nichtaktivierten dendritischen Zellen tragen zur Toleranz gegenüber dem präsentierten Antigen bei. Auf diese Weise verhindern dendritische Zellen möglicherweise das Auftreten von pathologischen Autoimmunprozessen.
Aktivierung und Reifung dendritischer Zellen
Dendritische Zellen tragen auf ihrer Oberfläche Rezeptoren für eine Vielzahl von "Gefahrensignalen", die von Mikroorganismen, körpereigenen freigesetzten Mediatoren oder aktivierten T-Zellen ausgehen können. Beispiele für mikrobielle Strukturen, die dendritische Zellen aktivieren, sind Lipopolysaccharide gram-negativer Bakterien, Cytidin-Guanosin-Dinukleotid- (CpG-)reiche bakterielle DNA und virale Doppelstrang-RNA. Endogene Mediatoren, für die dendritische Zellen spezifische Rezeptoren besitzen und von denen ein Aktivierungssignal ausgeht, sind Zytokine, Prostanoide und Adeninnukleotide. Aktivierte T-Zellen können durch den in ihre Zellmembran integrierten CD40-Liganden dendritische Zellen stimulieren. Die Aktivierung dieser verschiedenen Rezeptoren induziert wesentliche zellbiologische Veränderungen, die mit dem Begriff "Reifung" zusammengefasst werden.
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Die Fähigkeit zur Phagozytose geht verloren. An MHC-Moleküle gebundene Peptide werden in höherer Dichte und mit größerer Stabilität präsentiert. Die Zytoskelettstruktur wird neu organisiert, und eine veränderte Expression von Chemokin-Rezeptoren ermöglicht den dendritischen Zellen, vom Entzündungsgebiet in den drainierenden Lymphknoten zu gelangen. Kostimulatorische Moleküle auf der Oberfläche dendritischer Zellen und die Freisetzung von Zytokinen, wie zum Beispiel Interleukin-12, erlauben den dendritischen Zellen schließlich eine effiziente Interaktion mit T-Zellen.
Induktion einer Immunantwort durch dendritische Zellen
Im Lymphknoten interagieren dendritische Zellen mit verschiedenen Lymphozytenpopulationen. Vor allem T-Lymphozyten, die bisher noch keinen Antigenkontakt hatten, tasten die Zelloberfläche von dendritischen Zellen ab und werden aktiviert, falls es zu einer Erkennung des präsentierten Antigens durch den T-Zell-Rezeptor kommt. Dieser für die erworbene (antigenspezifische) Immunantwort zentrale Vorgang betrifft sowohl CD4-T-Zellen (der Vorstufe von Helferzellen) als auch CD8-T-Zellen und wird als "Priming" bezeichnet. Aus CD8-Zellen entwickeln sich zytotoxische T-Lymphozyten die befähigt sind, diejenigen Zellen, die sie mit ihren T-Zell-Rezeptoren erkennen, zu eliminieren.
Das Immunsystem benötigt jedoch diverse Strategien um verschiedenen Gruppen von Erregern, die den Organismus bedrohen, effektiv zu begegnen. Intrazelluläre Erreger führen zu einer Differenzierung von CD4-T-Zellen zu T-Helfer-Zellen-1 (Th1), die überwiegend Interferon-g produzieren. Bei der Abwehr von extrazellulären Organismen, wie zum Beispiel Helminthen, werden hingegen Th2-Zellen zur Produktion von Interleukin-4, -5 und -10 veranlasst. In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen legen nahe, dass dendritische Zellen die Richtung der T-Zell-Differenzierung steuern und somit zur Plastizität der Immunantwort beitragen, die für die Induktion einer für das Pathogen geeigneten Immunantwort benötigt wird.
Dendritische Zellen und Tumorvakzinierung
Tumorzellen exprimieren spezifische Proteine, die von T-Zellen als antigene Determinanten erkannt werden können. In der Regel reicht dies jedoch nicht aus, damit das Immunsystem eine effektive Immunantwort gegen Tumorzellen generiert; vielmehr besteht eine Toleranz. Dies liegt zum einen daran, dass tumorassoziierte Antigene in geringer Dichte oft auch im gesunden Gewebe vorkommen; zum anderen verfügen Tumorzellen über zahlreiche Strategien, einer Immunantwort zu entgehen.
In einer Reihe von Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass diese Toleranz gegenüber Tumoren durch eine Vakzinierung mit dendritischen Zellen durchbrochen werden kann. Dies führte zur Testung von dendritischen Zellen in klinischen Phase-I- und -II-Studien, in denen die prinzipielle Wirksamkeit bezüglich immunologischer und - in Einzelfällen - klinischer Endpunkte belegt werden konnte. Nach dem Gelingen dieses "proof of principle" konzentriert sich die aktuelle Forschung auf die Verbesserung der Wirksamkeit von Tumorvakzinen mit dendritischen Zellen.
Generierung dendritischer Zellen für die Therapie
Dendritische Zellen leiten sich von hämatopoetischen Vorläuferzellen im Knochenmark ab. Drei verschiedene Subpopulationen mit jeweils charakteristischen Merkmalen und Funktionen sind beim Menschen beschrieben: myeloide dendritische Zellen, plasmazytoide dendritische Zellen und Langerhans-Zellen der Haut. Für Tumorvakzinierungen sind vor allem myeloide dendritische Zellen interessant, da diese besonders zur Antigenaufnahme und-präsentation befähigt sind.
Dendritische Zellen mit myeloiden Charakteristika können durch eine In-vitro-Kultur von Monozyten in Anwesenheit der Zytokine Interleukin-4 und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) gewonnen werden. Alternativ lassen sich dendritische Zellen aus CD34+-hämatopoetischen Stammzellen des peripheren Bluts generieren. Durch die systemische Verabreichung von Wachstumsfaktoren, wie zum Beispiel flt3-Ligand, können dendritische Zellen im Blut, die normalerweise nur etwa 0,1 bis 0,5 Prozent der mononukleären Zellen (Leukozyten ohne Granulozyten) ausmachen, um ein Vielfaches expandiert werden. Somit werden auch in vivo expandierte dendritische Zellen für Tumorvakzinierungen interessant. In klinischen Studien wurden alle drei Präparationen für myeloide dendritische Zellen erprobt, ein direkter Vergleich steht jedoch aus.
Wahl der Tumorantigene für die dendritische Zelltherapie
Die Identifizierung von Strukturen auf Tumorzellen, die von zytotoxischen T-Zellen als Antigene erkannt werden können, bildet die Grundlage von Tumorvakzinierungen mit dendritischen Zellen. Eine Vielzahl solcher Antigene (Peptide einer Länge von acht bis neun Aminosäuren, die sich auf spezifische Weise an MHC-Moleküle anlagern), die entweder spezifisch für Tumorzellen sind oder von diesen übermäßig stark exprimiert werden, wurden identifiziert.
Für die Präsentation dieser Antigene durch dendritische Zellen genügt eine In-vitro-Inkubation der Zellen mit den Peptiden. Durch die Nutzung der Maschinerie von dendritischen Zellen zur Antigenaufnahme und -prozessierung können auch Tumorzellen als Antigenquelle verwendet werden. Infrage kommen abgetötete Tumorzellen, Tumorzelllysat die RNA oder DNA von Tumorzellen sowie Tumorzellfragmente, wie zum Beispiel Exosomen und apoptotische Körperchen.
Auch Fusionszellen aus Tumorzellen und dendritischen Zellen wurden erprobt. Diese Ansätze bieten den Vorteil, dass sowohl bekannte als auch bislang unbekannte Tumorantigene für eine Immunantwort genutzt werden können. Andererseits fehlt für die differenzierte Untersuchung der induzierten Immunantwort die Kenntnis eines definierten Zielpeptids.
Aktivierung dendritischer Zellen zur Verbesserung der Therapie
Dendritische Zellen erlangen nach Aktivierung ihre volle Kapazität zur T-Zell-Stimulation. In den bisher veröffentlichten klinischen Studien wurden jedoch überwiegend unstimulierte dendritische Zellen eingesetzt. In einigen wenigen Studien wurden dendritische Zellen in vitro mit Zytokinen oder monozytenkonditioniertem Medium ausgereift. In laufenden Studien wird ein löslicher CD40-Ligand erprobt, der ebenfalls eine Ausreifung der dendritischen Zellen induziert. Im Tiermodell konnte durch CpG-DNA die Effektivität einer auf dendritischen Zellen basierenden Tumorvakzine verbessert werden.
Die Identifizierung von Stimuli, die eine optimale Ausreifung der dendritischen Zellen bei erhaltener Fähigkeit zur Migration in lymphatisches Gewebe gewährleisten, ist Gegenstand der aktuellen Forschung.
Verabreichung der Vakzine
Unbekannt ist derzeit die optimale Anzahl der dendritischen Zellen, die für die Induktion einer Immunantwort benötigt wird. In den bisherigen Studien wurden zwischen 105 und 108 dendritische Zellen pro Vakzinierung eingesetzt. Es wurden auch unterschiedliche Applikationsrouten gewählt: Subkutan oder intrakutan gespritzte dendritische Zellen müssen für eine Interaktion mit T-Zellen in der Lage sein, einen drainierenden Lymphknoten aufzusuchen; durch die direkte intranodale Injektion, zum Beispiel in einen Leistenlymphknoten, soll die Notwendigkeit der Migration umgangen werden. Intravenös verabreichte dendritische Zellen reichern sich zunächst im Kapillargebiet der Lunge und der Leber an, bevor sie die Gelegenheit haben, lymphatisches Gewebe zu erreichen. Bei allen drei Applikationsarten sind Impferfolge erzielt worden. Über welche Route, wie oft und in welchen Abständen vakziniert werden soll, wird weiter untersucht.
Monitoring der Immunantwort
Aufgabe des Immunmonitorings ist die qualitative und quantitative Charakterisierung der durch die Tumorvakzine induzierten Immunantwort. Dies erfordert eine Untersuchungsmethode mit hoher Sensitivität, Spezifität und Reliabilität. Diese Kriterien werden jedoch derzeit durch keine der zur Verfügung stehenden Methoden optimal erfüllt. Das einzige Verfahren, das eine Messung der Immunantwort in vivo erlaubt, ist der Intrakutantest (DTH-Reaktion). Dem Patienten wird vor und nach der Vakzinierung lösliches Tumorantigen intrakutan gespritzt. Die Größe der an der Injektionsstelle auftretenden Induration wird nach 48 Stunden gemessen. Die Haut wird dabei überwiegend durch T-Helferzellen und Monozyten infiltriert. Der eindeutige Nachweis der Spezifität der T-Zellen kann jedoch nur durch eine Hautbiopsie und Isolierung der T-Zellen erfolgen. Neben diesem einfachen In-vivo-Test existieren einige In-vitro-Verfahren zur Detektion der sehr seltenen tumorantigenspezifischen zytotoxischen T-Zellen im peripheren Blut. Ein funktioneller Test ist die limiting dilution analysis, bei der die Frequenz der zytotoxischen T-Zellen durch die spezifische Lyse von Zielzellen bestimmt wird. Die Notwendigkeit…
Erfahrungsberichte von Patienten
Die Erfahrungen mit der dendritischen Zelltherapie sind vielfältig. Einige Patienten berichten von positiven Ergebnissen, während andere keine Verbesserung feststellen konnten. Es ist wichtig zu beachten, dass die dendritische Zelltherapie nicht für jeden Patienten geeignet ist und die Ergebnisse individuell variieren können.
Einige Patienten berichten von einer Stabilisierung ihrer Erkrankung oder einer Verlängerung ihrer Lebenszeit. So erzählt Silverio M., dass er dank der Behandlung durch Professor Ben Pfeifer seit 21 Jahren mit seinem metastasierten Prostatakrebs gut leben kann. Auch ein anderer Patient, der an einem seltenen Sarkom erkrankt war, berichtet von einem unglaublichen Erfolg dank des integrativen Behandlungsansatzes von Dr. Pfeifer. Nicole, die als Kind an mehreren atypischen Tumoren in der Wirbelsäule und im Gehirn erkrankt war, ist dankbar für die Behandlung durch Dr. Pfeifer.
Es gibt jedoch auch Berichte von Patienten, bei denen die dendritische Zelltherapie nicht erfolgreich war. Eine Frau berichtet, dass ihre Lebenspartnerin dreimal dendritische Zellen erhalten hat, die jedoch nicht auf den Tumor programmiert werden konnten. Trotzdem ist sie der Meinung, dass die Therapie nicht sinnlos ist.
Es ist wichtig, sich bewusst zu sein, dass die dendritische Zelltherapie keine Garantie für Heilung bietet. Die Therapie kann jedoch in einigen Fällen dazu beitragen, das Immunsystem zu stärken und die Lebensqualität zu verbessern.
Kritik und Kontroversen
Die dendritische Zelltherapie ist nicht unumstritten. Einige Experten kritisieren, dass es keine ausreichenden Belege für die Wirksamkeit der Therapie gibt. Die Europäische Arzneimittelagentur EMA warnt vor nicht regulierten Therapien, die für Patienten ein "ernstes Risiko für wenig oder gar keinen Nutzen darstellen" können.
Tatsächlich ist die dendritische Zelltherapie in Deutschland nicht zugelassen. Es gibt jedoch eine rechtliche Grauzone: Im Rahmen eines "individuellen Heilversuchs" dürfen Ärzte Patienten damit behandeln.
Einige Firmen und Ärzte nutzen die Hoffnung von Krebspatienten aus und bieten fragwürdige Behandlungen an. Die Firma Immucura beispielsweise vermittelt Krebspatienten in Deutschland und anderen europäischen Ländern eine Therapie, die als "schmerzfrei" und mit "geringen bis keinen Nebenwirkungen" beworben wird. Für diese Behandlungen müssen Patienten jedoch etwa 40.000 Euro bezahlen.
Es ist wichtig, sich vor solchen Angeboten in Acht zu nehmen und sich gründlich zu informieren, bevor man sich für eine dendritische Zelltherapie entscheidet.
Aktuelle Forschung und Ausblick
Die Forschung im Bereich der dendritischen Zelltherapie ist weiterhin aktiv. Wissenschaftler arbeiten daran, die Wirksamkeit der Therapie zu verbessern und neue Anwendungen zu entwickeln. Ein Team um Prof. Robert Tampé von der Goethe-Universität Frankfurt hat beispielsweise neue Erkenntnisse über die Mechanismen der Antigenpräsentation durch dendritische Zellen gewonnen. Diese Erkenntnisse könnten dazu beitragen, neue Impfstrategien und Immuntherapien zu entwickeln.
Die dendritische Zelltherapie ist ein vielversprechender Ansatz zur Behandlung von Krebs. Es bedarf jedoch weiterer Forschung, um die Wirksamkeit der Therapie zu bestätigen und die optimalen Anwendungsbedingungen zu definieren.
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