Enzephalitis durch COVID-19: Ursachen, Symptome und Behandlung

Die COVID-19-Pandemie hat nicht nur die Atemwege, sondern auch das Nervensystem vieler Menschen beeinträchtigt. Während die akuten Auswirkungen der Infektion im Vordergrund standen, rücken nun die Langzeitfolgen in den Fokus. Neurologische Komplikationen wie Enzephalitis, Enzephalopathie und andere ZNS-Syndrome sind als mögliche Folgen einer SARS-CoV-2-Infektion erkannt worden. Dieser Artikel beleuchtet die Ursachen, Symptome und Behandlungsmöglichkeiten der Enzephalitis im Zusammenhang mit COVID-19.

Das Long-COVID-Syndrom (LCS) und seine neurologischen Manifestationen

Das Long-COVID-Syndrom (LCS) umfasst eine Vielzahl von Symptomen, die verschiedene Organsysteme betreffen können. Studien zeigen, dass 10-40 % der COVID-19-Erkrankten über residuelle oder neu aufgetretene Beschwerden klagen. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass die fehlende Kontrollgruppe in vielen Studien das Risiko einer Überschätzung des LCS birgt. Die Terminologie und zeitliche Abgrenzung des LCS sind nicht immer einheitlich. Nach den NICE-Guidelines (National Institute for Health and Care Excellence) umfasst das LCS Symptome, die 4 Wochen nach der Akutinfektion fortbestehen. Das Post-COVID-19-Syndrom (PCS) beschreibt Beschwerden, die auch noch 12 Wochen nach der Akutinfektion vorhanden sind.

Die häufigsten neurologischen Manifestationen des LCS und PCS sind Fatigue und neurokognitive Störungen. Darüber hinaus können Syndrome des Zentralnervensystems (ZNS) wie Enzephalopathien, entzündliche Erkrankungen (Enzephalitis und Myelitis), zerebrovaskuläre Erkrankungen und andere, noch unvollständig verstandene Syndrome auftreten.

Enzephalopathie: Eine diffuse Funktionsstörung des Gehirns

Die Enzephalopathie wird als eine diffuse Funktionsstörung des Gehirns mit qualitativer und quantitativer Bewusstseinsstörung, fokalneurologischen Defiziten und/oder epileptischen Anfällen beschrieben. Sie ist als neuropsychiatrische Komplikation der akuten COVID-19-Erkrankung bekannt. Parainfektiöse Enzephalopathien treten im Mittel 13 Tage nach Beginn der Akutsymptomatik auf. Es gibt jedoch auch Berichte über persistierende oder verspätet auftretende Enzephalopathien im Rahmen einer leichten COVID-19-Erkrankung. Ein Fallbericht beschreibt eine Frau, die 15 Tage nach einer milden COVID-19-Erkrankung eine schwere und langanhaltende Enzephalopathie entwickelte. Im Liquor fanden sich erhöhte Zytokinwerte, die sich nach einer Kortisonstoßtherapie besserten.

In einigen Fällen von schwerer prolongierter Enzephalopathie nach intensivpflichtigem COVID-19-Verlauf führte ein Therapieversuch mit Plasmapherese zu einer signifikanten Verbesserung der Klinik und Normalisierung des Elektroenzephalogramms. Eigene Untersuchungen zeigten, dass intravenöse Immunglobuline (IVIGs) bei Patient:innen mit prolongierter Enzephalopathie und intensivmedizinischem COVID-19-Verlauf in der Postakutphase in vielen Fällen zu einer Besserung des klinischen Zustandes führten.

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Enzephalitis: Eine Entzündung des Gehirns mit Liquorveränderungen

Im Unterschied zur Enzephalopathie findet sich bei der Enzephalitis ein entzündlich veränderter Liquor. Ätiologisch unterscheidet man direkt erregerbedingte und autoimmunvermittelte Enzephalitiden. Bei letzteren gibt es sowohl paraneoplastische als auch parainfektiöse, kreuzreaktive Autoantikörper (Auto-Ak). Ein bekanntes Beispiel ist die NMDAR(N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor)-Enzephalitis nach HSV(Herpes-simplex-Viren)-Infektion.

Es liegen bereits mehrere Fallberichte vor, die über eine Enzephalitis oder Enzephalomyelitis als mögliche Komplikation der akuten SARS-CoV-2-Infektion berichten. Da bei den parainfektiösen Enzephalitiden eine para- bzw. postinfektiöse Autoimmunreaktion angenommen wird, ist es nicht verwunderlich, dass diese auch in der Postakutphase von COVID-19 auftreten. Die erkrankten Patient:innen waren zwischen 20 und 81 Jahre alt, und die Symptomatik trat 2 bis 4 Wochen nach der Akutinfektion auf, meistens im Anschluss an einen milden Akutverlauf. In den meisten Fällen konnten keine etablierten antineuronalen Ak nachgewiesen werden. In einigen Fällen wurden jedoch GAD- sowie GAD- in Kombination mit NMDAR-Ak nachgewiesen. Hervorzuheben sind auch zwei Fälle, in denen es während der Enzephalitis zu einem ausgeprägten Parkinsonismus kam und im Fluordesoxyglukose-Positronenemissionstomographie (FDG-PET) ein kortikaler Hypometabolismus festgestellt wurde.

Akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM) und akute nekrotisierende hämorrhagische Leukoenzephalitis (ANHLE)

Akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM) und die Variante akute nekrotisierende hämorrhagische Leukoenzephalitis (ANHLE) wurden seit Beginn der Pandemie im Zusammenhang mit COVID-19 beschrieben. ADEM ist eine demyelinisierende, autoimmun vermittelte Erkrankung, die meist parainfektiös und in seltenen Fällen postvakzinal auftritt. Es gibt mehrere Fallberichte über das Auftreten von ADEM und ANHLE in der Postakutphase von COVID-19-Erkrankungen, sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern.

Eine Zusammenfassung von adulten Fallbeispielen ergab 20 Patient:innen mit ADEM und 23 mit ANHLE. Das Alter der Erkrankten lag zwischen 40 und 53 Jahren. Die Erkrankung trat im Zeitraum von 9 bis 20 Tagen nach der Akutinfektion auf. Im Liquor wurde SARS-CoV-2 in einem Fall, MOG- und AQP4-Ak in keinem Fall nachgewiesen. Patient:innen mit ADEM hatten einen milden oder asymptomatischen COVID-19-Akutverlauf, wohingegen alle ANHLE-Patient:innen einen symptomatischen und 50 % von ihnen einen schweren Verlauf mit intensivstationärem Aufenthalt erlitten hatten. Therapie und Outcome waren sehr unterschiedlich, insgesamt war das Outcome bei ANHLE-Patient:innen aber schlechter. Die Prävalenz der gesichert im Zusammenhang mit COVID-19 aufgetretenen Fälle von ADEM und ANHLE ist insgesamt niedriger als vor der Pandemie.

Weitere neurologische Komplikationen im Zusammenhang mit COVID-19

Neben Enzephalitis und ADEM wurden auch andere neurologische Komplikationen im Zusammenhang mit COVID-19 beschrieben:

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• Multiple Sklerose: Daten zum Auftreten einer Multiplen Sklerose im Anschluss an eine COVID-19-Erkrankung liegen aktuell nicht vor. SARS-CoV-2 könnte hier jedoch als viraler Trigger ähnlich einer bei der Multiplen Sklerose pathophysiologisch diskutierten Epstein-Barr-Virus(EBV)-Reaktivierung wirken.
• Zerebrovaskuläre Ereignisse: Metaanalysen zeigen einen Zusammenhang der akuten COVID-19-Erkrankung mit dem Auftreten zerebrovaskulärer Ereignisse, insbesondere ischämischer Schlaganfälle, v. a. bei kritisch kranken Patient:innen und solchen mit vaskulären Risikofaktoren. Als Pathomechanismus scheint hier maßgeblich ein Zusammenspiel aus einem hyperinflammatorischem und hyperkoagulativem Zustand, getriggert durch die Virusinfektion, vorzuliegen. Eine Kohortenanalyse zeigte, dass bis zu einem Jahr nach einer COVID-19-Erkrankung ein substanziell erhöhtes Risiko für Schlaganfälle und transitorische ischämische Attacken (TIA) besteht - unabhängig von Alter und kardiovaskulären Risikofaktoren der Patient:innen.
• Zerebrale Sinus- und Venenthrombosen (SVT): SVT sind eine seltene Komplikation von COVID-19.
• Opsoklonus-Myoklonus-Ataxie-Syndrom (OMAS): Im Zusammenhang mit COVID-19 gibt es mehrere Fallberichte über das Auftreten eines OMAS in der Postakutphase. Die meisten Patient:innen entwickelten die Symptome etwa 2 Wochen nach der Akutinfektion. Blut- und Liquoruntersuchungen, inkl. onkoneuronaler Ak, waren in allen Fallberichten unauffällig.
• Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES): Es gibt Fallberichte, in denen ein PRES nach bereits überstandener schwerer COVID-19-Erkrankung auftrat. Die Symptomatik entwickelte sich auch hier jeweils in der Postakutphase.

Pathomechanismen der neurologischen Komplikationen

Verschiedene Pathomechanismen bzw. ihr Zusammenspiel werden als Ursache des LCS und PCS diskutiert. Hierzu zählen insbesondere para- und postinfektiöse Autoimmunmechanismen, hyperinflammatorische Prozesse, Koagulopathien und zerebrale Mikrozirkulationsstörungen. Eine direkte ZNS-Schädigung durch das Virus selbst wird mittlerweile für nachrangig gehalten. Dafür spricht auch, dass nur in seltenen Fällen bei schwer und akut an COVID-19 erkrankten Patient:innen mit neurologischen Manifestationen SARS-CoV-2 mittels PCR im Liquor festgestellt werden konnte.

In neuropathologischen Untersuchungen zeigen sich inflammatorische Veränderungen des Hirnstamms, aber auch im Bulbus olfactorius und entlang des Riechtraktes. Dies wird als mögliche Eintrittspforte in das ZNS diskutiert. Das Phänomen der para- oder postinfektiösen virusgetriggerten Auto-Ak-Bildung ist von anderen Viruserkrankungen wie der HSV-Enzephalitis bekannt. Die Kreuzreaktivität antiviraler Ak mit körpereigenen Oberflächenstrukturen ist auch für andere neurologische Erkrankungen wie das Guillain-Barré-Syndrom bereits beschrieben.

Dass Autoreaktivität bei COVID-19 eine wichtige Rolle spielt, konnte bereits mehrfach gezeigt werden. Der häufig fehlende Nachweis bekannter, oft syndromspezifischer antineuronaler Ak in Liquor oder Serum macht diesen Mechanismus nicht unwahrscheinlicher, da etliche antineuronale Ak eine Rolle spielen dürften und noch nicht bekannt sind. Eine genaue Zuordnung von klinischer Symptomatik zu einem Autoantikörperbefund bzw. zu einer spezifischen Hirnregion steht bislang aus.

Erhöhte Serumspiegel proinflammatorischer Zytokine sind mit einem schlechteren Outcome der akuten COVID-19-Erkrankung assoziiert, weshalb postuliert wurde, dass (neurologische) Komplikationen und schwere Verläufe durch hyperinflammatorische Prozesse wie den sog. Zytokinsturm bedingt sein könnten. Zytokine, v. a. Interleukin‑6, erhöhen die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke, wodurch es zur Aktivierung von Mikroglia und daraus folgenden weiteren Schädigungen des ZNS kommt.

Das vermehrte Auftreten zerebrovaskulärer Ereignisse in der Postakutphase von COVID-19 lässt Gerinnungsstörungen als pathophysiologischen Mechanismus vermuten. Hierfür spricht, dass sich während der Akutinfektion häufig erhöhte D‑Dimer-Werte finden. Zudem wurden Cardiolipin-Ak (Lupus-Antikoagulans), die in der Akutinfektion als Marker für die Schwere der Erkrankung gelten, teilweise auch bei PCS-Patient:innen festgestellt. Auch eine zytokinvermittelte zerebrale Hypoperfusion ist für bestimmte ZNS-Manifestationen des LCS/PCS denkbar.

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Diagnose und Differenzialdiagnose

Die ZNS-Manifestationen des LCS und PCS sind vielfältig. Insbesondere während der Postakutphase sind entzündliche, autoimmune, demyelinisierende und vaskuläre Syndrome beschrieben, die den ZNS-Manifestationen der Akutinfektion ähnlich sind. Ein kausaler Zusammenhang der ZNS-Symptome mit der SARS-CoV-2-Infektion ist auch in der Akutphase nicht immer eindeutig. Dies gilt gleichermaßen bzw. noch mehr für das Auftreten von Symptomen in der Postakutphase und im weiteren zeitlichen Verlauf.

Spezifische Biomarker für LCS/PCS existieren bislang nicht. Umso wichtiger ist die Einleitung einer umfassenden (Differenzial‑)Diagnostik entsprechend den aktuellen DGN-Leitlinien, um potenziell anders zu behandelnde Ursachen auszuschließen bzw. adäquat zu behandeln. Insbesondere bei Patient:innen mit intensivpflichtigem COVID-19-Akutverlauf und anhaltenden neurologischen Beschwerden ist eine ursächliche Zuordnung der neurologischen Manifestationen besonders herausfordernd.

Die Diagnose einer Enzephalitis umfasst in der Regel folgende Schritte:

1. Anamnese: Erhebung der Krankengeschichte und der aktuellen Beschwerden.
2. Körperliche und neurologische Untersuchung: Überprüfung der neurologischen Funktionen und des Bewusstseinszustands.
3. Blutuntersuchung: Suche nach Entzündungszeichen und spezifischen Erregern.
4. Liquoruntersuchung (Lumbalpunktion): Analyse des Nervenwassers auf Entzündungszellen, Erreger und Autoantikörper.
5. Bildgebung (MRT, CT): Darstellung von Entzündungsherden und anderen Veränderungen im Gehirn.
6. Elektroenzephalografie (EEG): Messung der Hirnströme zur Feststellung von Funktionsstörungen.

Behandlung der Enzephalitis

Es existieren derzeit keine kausalen oder etablierten Therapien zur Behandlung des LCS/PCS. Erste Befunde zu Inflammation und Autoimmunität sind vielversprechend und könnten zu neuen Therapieansätzen führen.

Die Behandlung der Enzephalitis richtet sich nach der Ursache:

• Virale Enzephalitis: Bei einer durch Herpes-simplex-Viren verursachten Enzephalitis ist die frühzeitige Gabe von Aciclovir entscheidend, um Spätfolgen zu verhindern. Darüber hinaus kommen Aciclovir und ähnliche Wirkstoffe bei Gehirnentzündungen durch das Varizella-Zoster-Virus oder Cytomegalievirus zum Einsatz.
• Bakterielle Enzephalitis: Bei Verdacht auf eine bakterielle Ursache werden frühzeitig Antibiotika eingesetzt.
• Autoimmunenzephalitis: Die Behandlung umfasst hochdosierte Kortikosteroide, Plasmapherese oder Immunadsorption zur Entfernung der Autoantikörper sowie Immunsuppressiva zur Dämpfung des Immunsystems.

Zusätzlich zur ursächlichen Therapie werden die Symptome der Enzephalitis behandelt, wie z.B. Krampfanfälle mit Antiepileptika oder Hirnödem mit osmotherapeutischen Maßnahmen.

In einigen Fällen, wie bei der FSME, gibt es keine spezifischen Medikamente gegen die Erreger, sodass nur die Symptome behandelt werden können. Schwere chronische Gehirnentzündungen wie die subakute sklerosierende Panenzephalitis (SSPE) sind bisher nicht heilbar.

Prävention

Zur Vorbeugung einer Enzephalitis gibt es gegen viele der Erreger Impfungen. Flächendeckend werden Impfungen gegen Masern, Mumps, Röteln und Kinderlähmung (Poliomyelitis) angeboten. Darüber hinaus gibt es Schutzimpfungen für Personen, die einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind, an einer Enzephalitis zu erkranken, wie z.B. die Impfung gegen FSME für Bewohner von FSME-Gebieten oder die Impfung gegen Japanische Enzephalitis für Reisende nach Südostasien.

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