Einführung
Die medikamentöse Behandlung von Epilepsie ist oft ein langwieriger Prozess, der eine individuelle Anpassung der Medikamente erfordert. Seit der Einführung des Rahmenvertrags zwischen den Spitzenverbänden der Krankenkassen und dem Deutschen Apothekerverband im April, der Apotheker verpflichtet, Generika nach Rabattvertrag zu verordnen, auch wenn ein Arzt explizit ein anderes Präparat mit dem gleichen Wirkstoff verordnet hat, ist die Thematik der Medikamentensubstitution in den Fokus gerückt. Dieser Artikel beleuchtet die Leitlinien zur Substitution von Epilepsie-Medikamenten, die potenziellen Risiken und wie diese vermieden werden können.
Epilepsie: Eine kurze Übersicht
Epilepsie ist eine neurologische Erkrankung, die durch eine andauernde Prädisposition des Gehirns gekennzeichnet ist, epileptische Anfälle zu generieren. Diese Anfälle sind transiente, abnorme, hypersynchrone Entladungen zerebraler Neurone. In Deutschland sind über 20 antikonvulsive Medikamente zugelassen, die auf verschiedene Weise die neuronale Erregbarkeit beeinflussen und unterdrücken. Trotz dieser Vielfalt an Medikamenten wird bei etwa einem Drittel der Patienten keine Anfallsfreiheit erreicht.
Definition der Therapieresistenz
Eine pharmakoresistente Epilepsie besteht, wenn trotz angemessener Behandlung mit mindestens zwei antikonvulsiven Medikamenten in Mono- oder Kombinationstherapie weiterhin epileptische Anfälle jährlich auftreten. „Angemessene Therapie“ bedeutet, dass ein geeignetes Medikament suffizient dosiert und über eine gewisse Zeit eingenommen wird.
Berg definiert Therapieresistenz wie folgt:
- Initiale Therapieresistenz: Von Beginn an keine Anfallsfreiheit.
- Sekundäre Therapieresistenz: Die Therapieresistenz entwickelt sich nach vorerst gutem Ansprechen auf die antikonvulsive Therapie im Verlauf.
- Wechselhafter Verlauf.
Problematik der Medikamentensubstitution bei Epilepsie
Die Substitution von Epilepsie-Medikamenten, insbesondere bei Patienten, die bereits anfallsfrei sind, birgt erhebliche Risiken. Viele Antikonvulsiva haben ein enges therapeutisches Fenster, was bedeutet, dass bereits geringfügige Schwankungen der Medikamentenspiegel im Blut zu neuen Anfällen oder starken Nebenwirkungen führen können.
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Unterschiedliche Bioverfügbarkeit
Ein wesentliches Problem bei der Substitution ist die unterschiedliche Bioverfügbarkeit verschiedener Präparate. Obwohl Generika mit dem Originalpräparat bioäquivalent sein müssen, erlauben die Zulassungskriterien eine Abweichung der Serumspiegel von bis zu 20 Prozent nach unten und bis zu 25 Prozent nach oben. Dies kann dazu führen, dass der Serumspiegel bei einem Wechsel von einem Generikum am unteren Ende des Spektrums zu einem am oberen Ende um über 50 Prozent höher liegt. Für viele Epilepsie-Patienten wäre dies nicht tolerierbar.
Faktoren, die die Bioverfügbarkeit beeinflussen
Die Bioäquivalenz wird meist bei nüchternen Probanden bestimmt. Werden die Arzneien jedoch mit oder nach einer Mahlzeit eingenommen, können die Serumspiegel wirkstoffgleicher Präparate stark variieren.
Mögliche Konsequenzen einer unkontrollierten Substitution
- Wiederauftreten von Anfällen: Dies kann zum Verlust der Fahrerlaubnis oder des Arbeitsplatzes führen.
- Toxische Serumspiegel: Bei Umstellung auf ein Präparat mit besserer Bioverfügbarkeit.
- Zu niedrige Serumspiegel: Können nach Monaten plötzlich zu unerwarteten Anfällen führen.
Empfehlungen zur Vermeidung von Substitution
Die Deutsche Gesellschaft für Epileptologie (DGfE) rät bei anfallsfreien Patienten von einem Wechsel zwischen Präparaten mit gleichem Wirkstoff ab. Es gibt jedoch Situationen, in denen eine Substitution weniger problematisch ist.
Wann ist eine Substitution akzeptabel?
- Bei Ersteinstellungen: Hier kann durchaus auf ein kostengünstiges Generikum eingestellt werden.
- Bei nicht anfallsfreien Patienten: Wenn die Therapie verbessert oder neu eingestellt werden muss, kann gewechselt werden.
Maßnahmen zur Vermeidung von Substitution
- Aut-idem-Kreuz: Der Arzt kann durch Setzen des Aut-idem-Kreuzes auf dem Rezept die Substitution verhindern.
- Präparate-Name auf dem Rezept: Wenn der Arzt den Präparate-Namen auf das Rezept schreibt, aber kein Aut-idem-Kreuz macht, kann der Apotheker das genannte Präparat aushändigen, wenn er nach Paragraf 17 Absatz 5 der Apothekenbetriebsordnung gegen eine Substitution Bedenken hat. Diese Bedenken lassen sich bei Antikonvulsiva gut begründen.
- Rücksprache zwischen Apotheker und Arzt: Unkontrollierte Wechsel zwischen Präparaten unterschiedlicher Hersteller sind in jedem Fall zu vermeiden. Darauf zu achten ist besonders eine Aufgabe der Apotheker, wenn der Arzt „aut idem“ nicht angekreuzt hat. In diesem Fall sollte der Apotheker mit dem Arzt Rücksprache halten.
Die Rolle des Apothekers
Apotheker spielen eine entscheidende Rolle bei der Vermeidung unkontrollierter Substitutionen. Sie sollten bei Verordnungen von Antiepileptika das Gespräch mit dem Arzt suchen, wenn kein Aut-idem-Kreuz gesetzt wurde. Zudem können sie pharmazeutische Bedenken geltend machen, um die Abgabe des verordneten Präparats zu gewährleisten.
Pharmazeutische Bedenken
Pharmazeutische Bedenken sind mit der geringen therapeutischen Breite der Wirkstoffe gut begründet. Wenn die Substitution bei dem Patienten Befürchtungen auslöst, dass sich sein Krankheitsbild durch den Präparateaustausch verschlechtern könnte, kann die Apotheke pharmazeutische Bedenken geltend machen.
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Neue Entwicklungen in der Epilepsie-Therapie
In den letzten Jahren hat es einige politische und regulatorische Neuerungen gegeben, die sich auf die Verfügbarkeit und den Einsatz neuer Antiepileptika ausgewirkt haben. Das Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarktes (AMNOG) hat den Zusatznutzen neuer Medikamente in den Fokus genommen, was in der Epileptologie schwer belegbar ist. Dies hat dazu geführt, dass einige neue Medikamente zunächst keinen Zusatznutzen zugesprochen bekamen und somit keinen adäquaten Preis erzielen konnten.
Valproinsäure: Einschränkungen und Alternativen
Die Koordinierungsgruppe der Länderbehörden (CMDh) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat die deutliche Empfehlung ausgesprochen, Valproinsäure (VPA) nicht nur bei Frauen im gebärfähigen Alter, sondern auch bei Mädchen erst dann einzusetzen, wenn alternative Therapien versagt haben. Dies basiert auf den vorliegenden Daten zur Teratogenität, Verminderung der Kognition und erhöhten Autismusrate bei Kindern von Müttern, die in der Schwangerschaft VPA eingenommen haben. Für die Behandlung von Frauen in der Prämenopause hat dies erhebliche Konsequenzen, da VPA nicht selten alternativlos in der Behandlung ist.
Neue Antiepileptika im Überblick
- Perampanel (PER): Zugelassen zur Zusatzbehandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Epilepsiepatienten ab 12 Jahren. Inzwischen auch zur Zusatztherapie bei generalisierten Anfällen zugelassen.
- Brivaracetam: Seit Anfang 2016 für die Add-on-Therapie von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren zugelassen.
- Lacosamid: Inzwischen als Monotherapie und Zusatzbehandlung fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern (≥ 4 Jahre) mit Epilepsie zugelassen.
Medikamentöse Therapie: Monotherapie vs. Kombinationstherapie
Die initiale medikamentöse Epilepsietherapie ist eine Monotherapie. Hauptgrund hierfür ist, dass die Beurteilbarkeit von Wirksamkeit und Verträglichkeit wesentlich einfacher sind. Die Liste der zur Monotherapie fokaler bzw. generalisierter Epilepsien zugelassenen ASM ist limitiert.
Auswahlkriterien für die Erstbehandlung
Die Auswahlkriterien für die Erstbehandlung beruhen aufgrund der geschilderten methodischen Probleme seit deren Publikation wesentlich auf den sog. SANAD-Studien („standard and new antiepileptic drugs“). Unter Miteinbeziehung neuerer ASM wurde hier in einem randomisierten, offenen Studiendesign ein Vergleich zwischen der Effizienz der Erstbehandlung mit verschiedenen ASM durchgeführt.
Leitlinienkonforme Therapie
In aller Regel beginnen Therapien zumindest im Erwachsenenalter bei fokalen Epilepsien leitlinienkonform bevorzugt mit Lamotrigin entsprechend der Ergebnisse der SANAD-II-Studie. Die am häufigsten primär eingesetzte Alternative ist Levetiracetam.
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