Die autosomal-dominant vererbten episodischen Ataxien (EA) bilden eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von neurologischen Erkrankungen. Sie werden in sieben Unterformen eingeteilt, wobei die genetische Ursache noch nicht für alle bekannt ist. Das Leitsymptom aller Unterformen ist eine paroxysmale Ataxie, die von Sekunden bis Minuten bzw. Stunden bis Tage andauern kann. Im Gegensatz zu den langsam fortschreitenden spinozerebellären Ataxien (SCA) treten die Ataxie-Beschwerden bei EAs nicht dauerhaft auf, sondern in zeitlich umschriebenen Attacken.
Klassifizierung und Genetik der Episodischen Ataxien
In der medizinischen Forschung wurden zahlreiche autosomal-dominant vererbte Ataxien identifiziert, die sich in zwei Hauptkategorien einteilen lassen: die langsam fortschreitenden spinocerebellären Ataxien (SCA) und die episodischen Ataxien (EA). Während SCAs durch eine kontinuierliche Verschlechterung gekennzeichnet sind, zeichnen sich EAs durch zeitlich begrenzte Attacken aus. Der Begriff "spinocerebellär" verweist auf die Beteiligung sowohl des Rückenmarks als auch des Kleinhirns, die für die Koordination und das Gleichgewicht zuständig sind. Bislang wurden 48 verschiedene SCA-Typen und 9 EA-Typen beschrieben, wobei nicht für alle Typen die genetische Ursache bekannt ist.
Die Mutationen, die diesen Ataxien zugrunde liegen, befinden sich jeweils auf unterschiedlichen Genen, mit Ausnahme von SCA6 und EA2, die durch Mutationen im selben Gen verursacht werden. Ein charakteristisches Merkmal dieser Erkrankungen ist die autosomal-dominante Vererbung, was bedeutet, dass oft bereits ein Elternteil betroffen ist. Viele dieser Genmutationen involvieren die Expansion von DNA-Sequenzwiederholungen (Repeats), die in normaler Länge variabel sind, aber bei Überschreitung einer kritischen Länge die Genfunktion beeinträchtigen und zur Krankheitsentwicklung führen können. Die Grenze zwischen normalen und pathogenen Repeatlängen ist dabei fließend.
Die meisten betroffenen Gene enthalten CAG-Tripletts, die für die Aminosäure Glutamin kodieren. Bei einer Repeat-Expansion entstehen im resultierenden Protein lange Polyglutamin-Ketten, die dessen Funktion verändern und die Nervenzellen schädigen können. Diese genetischen Mechanismen sind für verschiedene SCA-Typen, darunter die weltweit verbreiteten Typen SCA1, 2, 3, 6, 7, 17 sowie die in Japan häufige dentatorubro-pallidoluysische Atrophie (DRPLA), verantwortlich. Andere SCA-Typen weisen Expansionen in anderen Genbereichen auf, die zu einem eher günstigen Krankheitsverlauf führen können. Die genauen Funktionen der betroffenen Gene und Genprodukte sind in vielen Fällen noch unbekannt. Neben Repeat-Expansionen können Punktmutationen zu autosomal-dominant vererbten Ataxien führen. Diese Mutationen sind oft spezifisch für den betroffenen Patienten oder die Familie. Alle bisher identifizierten Gene codieren für Ionenkanalproteine, deshalb zählt diese Erkrankungsgruppe auch zu den sog. ‚Kanalopathien‘.
Episodische Ataxie Typ 2 (EA2)
Die am häufigsten vorkommende Form betrifft mit einer Prävalenz von ca. Die episodische Ataxie Typ 2 (EA2) ist gekennzeichnet durch rezidivierende, Stunden bis Tage andauernde Phasen mit Stand- und Gangataxie, Dreh- bzw. Schwankschwindel und Übelkeit, die unter anderem durch körperliche Anstrengung oder emotionalen Stress ausgelöst werden können. Begleitend können Dysarthrie, Oszillopsien, Tinnitus, Dystonie, migräneartige Kopfschmerzen (in ca. 50% der Fälle) und eine leichte myasthene Symptomatik auftreten. In den Zeiten zwischen den Anfällen sind die Patienten initial asymptomatisch, jedoch entwickeln 90% Okulomotorikstörungen und Nystagmus. Die Symptome beginnen bei Betroffenen meist in der Kindheit oder im frühen Erwachsenenalter (2-32 Jahre), es sind aber auch Personen mit Spätmanifestation nach dem 63. Lebensjahr beschrieben.
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Hervorgerufen wird die EA2 durch pathogene Varianten im CACNA1A-Gen. Dieses Gen codiert für die alpha-1A-Untereinheit des spannungsgesteuerten Calcium-Kanals CaV2.1, welcher überwiegend im Hirnstamm und in zerebellären Purkinje-Zellen exprimiert wird. Pathogene Varianten in diesem Gen sind ebenfalls als Ursache der familiären hemiplegischen Migräne beschrieben.
Symptome der EA2
Die EA2 ist durch ein episodisches Auftreten einer Ataxie charakterisiert. Während einer Attacke können, neben einer Stand- und Gangunsicherheit, auch die Feinmotorik gestört und das Sprechen verwaschen sein. Auch die Augenbewegungen können gestört sein, was mit Sehstörungen wie Doppelbildern und Verschwommensehen einhergeht. Während der Attacken können auch eine Dystonie (z. B. ein Schiefhals) oder eine halbseitige Lähmung (Hemiplegie) sowie Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen auftreten. Die zuletzt genannten Beschwerden ähneln den Beschwerden bei der weiter oben erwähnten familiären hemiplegischen Migräne (FHM). Die Episoden können länger anhalten (Minuten bis Tage). Die Häufigkeit der Attacken schwankt zwischen einmal pro Jahr und mehrmals pro Woche. Als Provokationsfaktoren sind Stress, Anstrengung, Fieber, Hitze sowie der Konsum von Kaffee und Alkohol bekannt. Auch die Einnahme des Medikaments Phenytoin kann Attacken provozieren. Bei der EA2 findet sich zwischen den Episoden meist ein Blickrichtungsnystagmus, oft mit einer nach unten schlagenden Komponente (Downbeat-Nystagmus), der mit beständigen Sehstörungen einhergehen kann. Zusätzlich können Betroffene, unabhängig von den Attacken, eine langsam fortschreitende Ataxie, insbesondere eine Stand- und Gangunsicherheit, entwickeln.
Verlauf und Therapie der EA2
Der Erkrankungsbeginn liegt typischerweise im Jugendalter, kann aber zwischen Kindheit und frühem Erwachsenenalter variieren. Die zwischen den Attacken beständig bestehende Ataxie kann im Krankheitsverlauf langsam zunehmen. Wichtig sind die Vermeidung von Provokationsfaktoren und das Erlernen von Entspannungsverfahren. Eine medikamentöse Therapie mit Acetazolamid oder Aminopyridinen kann Häufigkeit und Schwere der Attacken bei einem Teil der Patienten lindern. Physiotherapie kann zur Auslösung von Attacken führen. Bei Vorliegen einer begleitenden, langsam fortschreitenden Ataxie kann Physiotherapie notwendig werden, ggf. auch Logopädie und Ergotherapie. Weiterhin können die Versorgung mit Hilfsmitteln (z. B.
Episodische Ataxie Typ 1 (EA1)
Bei der EA1 handelt es sich um eine Ataxie-Krankheit, die zum Auftreten von kurz dauernden Ataxie-Episoden führt. Zwischen den Episoden sind die Betroffenen beschwerdefrei. Die Häufigkeit der EA1 in der Bevölkerung wird auf ca. einen Menschen je 500.000 Einwohner geschätzt.
Symptome der EA1
Die EA1 ist durch episodisches Auftreten einer Ataxie, die begleitet werden kann von Schwindel, Muskelzucken und Muskelsteifigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen, aber auch Beeinträchtigungen der Artikulation und Atembeschwerden, charakterisiert. Die Attackendauer ist typischerweise relativ kurz (Sekunden bis Minuten), aber die Attacken können mehrfach pro Tag auftreten. Das Auftreten der Attacken kann durch sogenannte Provokationsfaktoren begünstigt werden. Hierzu gehören emotionaler oder körperlicher Stress/Anstrengung, Schreck, abrupte Bewegung oder Haltungsänderung sowie Fieber, aber auch Menstruation und Schwangerschaft. Der Konsum von Koffein, Alkohol, salzhaltigen Speisen, Bitterorange oder Schokolade kann ebenfalls Attacken auslösen. Typisch für die Erkrankung ist auch das Auftreten von unwillkürlichen Myokymien (Muskelwogen) an den Händen und im Gesicht sowohl während als auch zwischen den Attacken. Die EA1 ist zudem mit einem vermehrten Auftreten von Epilepsien verbunden. Auch wurden kognitive Einschränkungen sowie bei Kindern eine verzögerte motorische Entwicklung beschrieben.
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Verlauf und Therapie der EA1
Der Erkrankungsbeginn liegt typischerweise im Kindes- und frühen Jugendalter (Durchschnittsalter um das 8. Lebensjahr). Die Episoden können im Laufe des Lebens an Häufigkeit ab-, aber auch zunehmen. Wichtig sind die Vermeidung von Provokationsfaktoren und das Erlernen von Entspannungsverfahren. Eine medikamentöse Therapie mit Acetazolamid kann Häufigkeit und Schwere der Attacken bei einem Teil der Erkrankten lindern; alternativ konnten in Einzelfällen andere Medikamente (z. B. Carbamazepin, Phenytoin) die Beschwerden lindern, wobei der Einsatz im Hinblick auf Nebenwirkungen sorgfältig abgewogen werden muss. Zwischen den Attacken besteht bei den Patienten eine Neuromyotonie. auf Mutationen des spannungssensitiven Kaliumkanals KCNA1.
Weitere Subtypen der Episodischen Ataxien
Weitere Subtypen der episodischen Ataxien betreffen die selteneren Formen EA3, EA4, EA5 (CACNB4), EA6 (SLC1A3) und EA7, welche zum Teil nur für einzelne Familien beschrieben sind.
Differentialdiagnose: Spinozerebelläre Ataxien (SCA)
Die verschiedenen Formen der autosomal dominanten spinocerebellären Ataxien manifestieren sich in der Regel im Erwachsenenalter. Da sie alle eine ähnliche Symptomatik zeigen, können sie klinisch häufig nicht oder nur bedingt unterschieden werden. Sie äußern sich durch eine cerebellär bedingte Gang- und Standataxie, Dysarthrie, Störungen der Okulomotorik, muskuläre Hypotonie, Dysdiadochokinese, Intentionstremor und extrapyramidale Symptome. Die Spinocerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3) oder Machado-Joseph-Disease (MJD) äußert sich durch eine cerebelläre Ataxie und Pyramidenbahnzeichen (Typ II), variabel vergesellschaftet mit einem dyston-rigiden extrapyramidalen Syndrom (Typ I) oder einer peripheren Amyotrophie (Typ III). Als relativ spezifisch für die SCA3 gelten ausgeprägte progressive Augenbewegungsstörungen. Der Erkrankungsbeginn der SCA3 variiert vom Kindes- bis zum Erwachsenenalter (10. - 70. Lebensjahr), liegt jedoch typischerweise in der 4. Lebensdekade. Die SCA3 oder MJD wird durch die Verlängerung eines CAG-Nukleotidtripletts im Gen ATX3 (Ataxin 3, MJD) auf dem langen Arm von Chromosom (14q32.12) verursacht. Durch den Einbau einer zu langen Abfolge von Glutaminresten kommt es zur Synthese eines strukturell veränderten Proteins. Die Proteinsequenz des MJD-Genprodukts zeigt keine Ähnlichkeiten zu bisher bekannten Proteinen. Es findet sich eine statistische Korrelation zwischen der Anzahl der Nukleotidtripletts und dem Manifestationsalter. Die MJD wird autosomal dominant vererbt. Pathologisch verlängerte Triplett-Wiederholungen zeigen bei der Weitergabe an die nächste Generation eine ausgeprägte Instabilität. SCA3 ist in den meisten ethnischen Bevölkerungsgruppen mit ca. Mittlerweile sind eine Vielzahl von autosomal-dominant vererbten Ataxien identifiziert worden.
SCA1
Bei der SCA1 handelt es sich um eine Ataxie-Krankheit, die langsam fortschreitet. Wie bei den meisten Ataxie-Krankheiten sind die Beschwerden bei der SCA1 nicht auf die Ataxie beschränkt. Nach einer Schätzung aus dem Jahr 2014 sind weltweit je 100.000 Einwohner zwischen 0 bis 5,6 Menschen an einer SCA (egal welche Form, d. h. alle SCAs zusammen) erkrankt, im Schnitt 2,7 Menschen je 100.000 Einwohner. In Deutschland sind die SCA1, SCA2, SCA3 und SCA6 die häufigsten SCA-Formen. Die SCA1 macht in Europa ungefähr 3-16 % der dominant vererbten Ataxien aus.
Die SCA1 geht mit den Zeichen einer Ataxie einher. Im Vordergrund steht meist eine Stand- und Gangunsicherheit, begleitet von einer Koordinationsstörung der Arme. Auch das Sprechen kann beeinträchtigt sein und die Augenbewegungen sind gestört. Neben der Ataxie findet sich häufig eine Spastik, besonders in den Beinen. Weiterhin können Lähmungen der Augenmuskeln und eine Schluckstörung auftreten. Es kann auch zu Blasenstörungen und zu Gefühlsstörungen kommen. Die kognitiven Fähigkeiten können nachlassen, z. B. Der Erkrankungsbeginn schwankt, auch der Schweregrad der Erkrankung. Dazu trägt die Anzahl der CAG-Repeat-Wiederholungen zu einem gewissen Prozentsatz bei. Wie bei anderen Trinukleotid-Repeat-Erkrankungen gilt, dass die Erkrankung mit zunehmender CAG-Repeatlänge im Mittel eher beginnt und schwerer verläuft. Der Erkrankungsbeginn liegt typischerweise zwischen dem 20. und dem 40. Lebensjahr, meistens um das 30. Lebensjahr. Der Erkrankungsverlauf ist im Mittel schwerer als bei der SCA2, SCA3 und SCA6. Die Erkrankung nimmt langsam zu. Eine ursächliche Therapie steht derzeit noch nicht zur Verfügung. Es gibt auch bisher keine Medikamente, die die Ataxie wirksam lindern können. Hinsichtlich der Ataxie sind regelmäßige Physiotherapie, ggf. auch Logopädie und Ergotherapie, wichtig, unterstützt durch Rehabilitationsaufenthalte. Eine begleitende Spastik kann mit Medikamenten wie z. B. Baclofen behandelt werden. Im Verlauf wird häufig die Versorgung mit Hilfsmitteln, z. B. mit einem Rollator oder Rollstuhl, notwendig.
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SCA2
Bei der SCA2 handelt es sich um eine Ataxie-Krankheit, die langsam fortschreitet. Wie bei den meisten Ataxien-Erkrankungen sind die Beschwerden bei der SCA2 nicht auf die Ataxie beschränkt. Nach einer Schätzung aus dem Jahr 2014 sind weltweit je 100.000 Einwohner zwischen 0 bis 5,6 Menschen an einer SCA (egal welche Form, d. h. alle SCAs zusammen) erkrankt, im Schnitt 2,7 Menschen je 100.000 Einwohner. In Deutschland sind die SCA1, SCA2, SCA3 und SCA6 die häufigsten SCA-Formen. Weltweit macht die SCA2 ungefähr 10-25 % der dominant vererbten Ataxien aus. Eine Studie in Deutschland gibt 14 % an.
Die SCA2 geht mit den Zeichen einer Ataxie einher. Im Vordergrund steht meist eine Stand- und Gangunsicherheit, begleitet durch eine Koordinationsstörung der Arme. Auch das Sprechen kann beeinträchtigt sein. Die Augenbewegungen sind gestört. Hier ist eine Verlangsamung der schnellen Augenbewegungen (Sakkaden) typisch. Weiterhin kann die Ataxie von einer Spastik in den Beinen begleitet sein. Muskelkrämpfe sind häufig. Bei der SCA2 können auch Beschwerden ähnlich wie bei einer Parkinson-Erkrankung auftreten. Die kognitiven Fähigkeiten können nachlassen, zum Beispiel das Kurzzeitgedächtnis oder die Wortfindung. Der Erkrankungsbeginn schwankt, auch der Schweregrad der Erkrankung. Dazu trägt die Anzahl der CAG-Repeat-Wiederholungen zu einem gewissen Prozentsatz bei. Wie bei anderen Trinukleotid-Repeat-Erkrankungen gilt, dass die Erkrankung mit zunehmender CAG-Repeatlänge im Mittel eher beginnt und schwerer verläuft. Der Erkrankungsbeginn liegt typischerweise zwischen dem 30. und dem 40. Lebensjahr. Die Erkrankung nimmt langsam zu. Eine ursächliche Therapie steht derzeit noch nicht zur Verfügung. Es gibt auch bisher keine Medikamente, die die Ataxie wirksam lindern können. Hinsichtlich der Ataxie sind regelmäßige Physiotherapie, ggf. auch Logopädie und Ergotherapie, wichtig, unterstützt durch Rehabilitationsaufenthalte. Ein begleitendes Parkinson-Syndrom kann mit Parkinson-Medikamenten behandelt werden. Eine begleitende Spastik kann mit Medikamenten wie zum Beispiel Baclofen gelindert werden. Im Verlauf wird häufig die Versorgung mit Hilfsmitteln, zum Beispiel mit einem Rollator oder Rollstuhl, notwendig.
SCA3 (Machado-Joseph-Erkrankung)
Die SCA3 wird auch als Machado-Joseph-Erkrankung bezeichnet. Bei der SCA3 handelt es sich um eine Ataxie-Krankheit, die langsam fortschreitet. Die Beschwerden gehen bei der SCA3 typischerweise über die Ataxie hinaus. Weltweit und auch in Deutschland scheint die SCA3 die häufigste SCA-Form zu sein. Nach einer Schätzung aus dem Jahr 2014 sind weltweit je 100.000 Einwohner zwischen 0 bis 5,6 Menschen an einer SCA (egal welche Form, d. h. alle SCAs zusammen) erkrankt, im Schnitt 2,7 Menschen je 100.000 Einwohner. Weltweit macht die SCA3 ungefähr 20-50 % der dominant vererbten Ataxien aus. Für Deutschland werden 42 % der Fälle angegeben.
Es gibt drei verschiedene Erscheinungsbilder der Erkrankung. Das erste Erscheinungsbild beginnt früh, vor dem 25. Lebensjahr. Bei diesem Erscheinungsbild spielt die Ataxie nur eine vergleichsweise kleine Rolle. Im Vordergrund stehen eine Spastik der Beine und Symptome, die auf eine Beteiligung der Basalganglien zurückzuführen sind. Das sind zum einen sogenannte Dystonien (z. B. ein Schiefhals) und zum anderen Beschwerden, die ähnlich wie bei einer Parkinson-Erkrankung sind. Das zweite Erscheinungsbild ist am häufigsten. Es beginnt zwischen dem 20. und dem 40. Lebensjahr. Hier steht die Ataxie im Vordergrund und äußert sich vor allem in einer Stand- und Gangunsicherheit begleitet von einer Koordinationsstörung der Arme. Auch das Sprechen kann beeinträchtigt sein. Zusätzlich kann eine Spastik vorhanden sein. Der dritte Typ beginnt später, im Mittel um das 50. Lebensjahr. Hier kommt es auch zu Zeichen einer Ataxie, die aber weniger auf einer Erkrankung des Kleinhirns und mehr auf einer Erkrankung der peripheren Nerven (Polyneuropathie) beruht. Dazu gehört, dass die Reflexe an den Beinen nicht auslösbar sind, es zu einem Schwund der Beinmuskulatur und auch zu Gefühlsstörungen kommt. Die Stand- und Gangunsicherheit ist im Dunkeln sehr viel schlechter als im Hellen. Bei der SCA3 können die kognitiven Fähigkeiten nachlassen, z. B. das Kurzzeitgedächtnis oder die Wortfindung. Bei der SCA3 ist ein begleitendes Restless-legs- Syndrom typisch. Der Erkrankungsbeginn ist sehr unterschiedlich. Dazu trägt die Anzahl der CAG-Repeat-Wiederholungen zu einem g…
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