Die Rolle von Proteinen bei der Erregungsleitung in Nervenzellen

Die Kommunikation zwischen den rund 86 Milliarden Neuronen im menschlichen Gehirn ist die Grundlage für Fühlen, Handeln und Denken. Diese Kommunikation erfolgt durch die Weiterleitung von Signalen innerhalb eines Neurons und zwischen Neuronen. Die elektrische Weiterleitung innerhalb eines Neurons folgt dem Alles-oder-Nichts-Prinzip, während die Signalübertragung zwischen Neuronen in der Regel chemisch über Neurotransmitter erfolgt. Proteine spielen eine entscheidende Rolle bei diesen Prozessen, von der Aufrechterhaltung des Ruhepotenzials bis zur Freisetzung von Neurotransmittern.

Aufbau und Funktion von Nervenzellen

Um die Rolle von Proteinen bei der Erregungsleitung zu verstehen, ist es wichtig, den Aufbau einer Nervenzelle (Neuron) zu betrachten. Ein Neuron besteht typischerweise aus einem Zellkörper (Soma), Dendriten und einem Axon.

• Zellkörper (Soma): Enthält den Zellkern und die Zellorganellen, die für die Funktion der Zelle notwendig sind.
• Dendriten: Verästelungen des Zellkörpers, die Signale von anderen Nervenzellen empfangen und zum Zellkörper weiterleiten.
• Axon: Ein langer Fortsatz, der elektrische Impulse (Aktionspotentiale) vom Zellkörper zu anderen Nervenzellen oder Zielzellen leitet. Das Axon kann bis zu einem Meter lang sein.

Die Informationsverarbeitung in Nervenzellen ist an elektrische Vorgänge gekoppelt, die nur ablaufen, wenn bewegliche Ladungsträger vorhanden sind. In tierischem Gewebe sind dies die Ionen Kalium (K+), Natrium (Na+) und Chlorid (Cl-) sowie organische Anionen (A-), z.B. negativ geladene Proteine. Die Ionenverteilung innerhalb und außerhalb der Zelle ist sehr unterschiedlich. Die Na+-K+-Pumpe sorgt dafür, dass die Natriumkonzentration innerhalb der Zelle gering, die Kaliumkonzentration jedoch sehr hoch ist. Auf extrazellulärer Seite ist es genau umgekehrt. Ca. 20 % der gesamten ATP-Produktion werden für den Erhalt dieses „reaktiven“ Zustandes aufgewendet.

Ruhepotential und Aktionspotential

Die Zellmembran einer Nervenzelle ist im Ruhezustand polarisiert, d.h. es besteht ein Ladungsunterschied zwischen dem Inneren und dem Äußeren der Zelle. Dieses Ruhepotential wird durch die unterschiedliche Verteilung von Ionen (hauptsächlich Kalium und Natrium) aufrechterhalten.

Wird das Neuron entsprechend gereizt, etwa durch eine andere Nervenzelle oder einen sensorischen Input, entsteht an der Membran des Axons eine veränderte elektrische Spannung, die sich bis zu den Synapsen fortpflanzt. Man spricht vom Aktionspotenzial, das beim Menschen etwa eine Millisekunde andauert.

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Der Wechsel vom Ruhe- zum Aktionspotenzial erfolgt, indem bestimmte Ionen über die Zellmembran des Axons ein- und ausströmen. Im Ruhezustand sind mehr Kalium-Ionen im Inneren des Axons, während sich außerhalb mehr Natrium-Ionen befinden. Da Kalium-Ionen im Ruhezustand besser durch die Membran nach außen wandern können als Natrium-Ionen in die umgekehrte Richtung, herrscht an der Außenseite der Membran ein positiv geladenes Milieu, im Inneren der Zelle ein negatives. Dadurch entsteht eine Spannung über der Membran, die bei etwa -70 Millivolt liegt. Kommt ein geeigneter Reiz, öffnen sich in der Membran kurzzeitig Ionen-Kanäle, über die sehr schnell positiv geladene Natrium-Ionen einströmen. Nun wird das Potenzial im Inneren positiver, mehr Kanäle öffnen sich, man spricht von einer Depolarisation. Nur wenn diese stark genug ist, sie also einen bestimmten Schwellenwert überschreitet, tritt das Aktionspotenzial als eine Art explosionsartige Umpolarisierung der Membran auf („Alles-oder-Nichts-Prinzip“).

Während das Aktionspotenzial wie eine Welle das Axon entlangschießt, beginnt am Axonhügel nahe dem Zellkörper bereits die Repolarisation: Kalium-Ionen treten über sich jetzt öffnende eigene Kanäle nach außen, während sich die Natrium-Kanäle wieder schließen. Das Ungleichgewicht der Ladungen verringert sich, bis der Ruhezustand wieder erreicht ist. Im Folgenden sorgen dann aktive Natrium-Kalium-Pumpen dafür, dass die eingeströmten Natrium-Ionen wieder nach außen und die Kalium-Ionen nach innen transportiert werden.

Proteine als Ionenkanäle und -pumpen

Proteine spielen eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung des Ruhepotenzials und der Entstehung des Aktionspotenzials.

• Ionenkanäle: Diese Proteine bilden Poren in der Zellmembran, die selektiv für bestimmte Ionen (z.B. Natrium, Kalium, Chlorid) durchlässig sind. Spannungsgesteuerte Ionenkanäle öffnen und schließen sich in Abhängigkeit vom Membranpotential und sind entscheidend für die Depolarisation und Repolarisation der Zelle während des Aktionspotenzials.
• Ionenpumpen: Diese Proteine transportieren Ionen aktiv gegen ihren Konzentrationsgradienten über die Zellmembran. Die Natrium-Kalium-Pumpe ist ein wichtiges Beispiel, die Natriumionen aus der Zelle und Kaliumionen in die Zelle transportiert, um das Ruhepotential wiederherzustellen.

Die Membran als Gesamtkonstrukt ist selektiv permeabel oder semipermeabel (selektiv durchlässig), da nicht alle Stoffe gleichberechtigt in die Zelle eindringen können. Ihr Aufbau ist maßgeblich für die Funktionalität der Informationsweitergabe. Ihre Hauptbestandteile sind neben den Phospholipiden, die einen Bilayer bilden, die Proteine.Transportproteine in den Membranen des Grundgerüsts neuronaler Gewebe ermöglichen unter bestimmten, regulierten Bedingungen den Durchtritt bestimmter Ionen. Dies ist Voraussetzung für eine intakte Reizleitung. Die hydrophobe Lipidmembran stellt für diese Ionen normalerweise eine Barriere dar, da sie eine hydrophile Wasserhülle (Hydrathülle) besitzen und somit von den Membranlipiden abgestoßen werden. Um dennoch einen Ladungsträgertransport zu ermöglichen, enthalten die Membranen ionenspezifische Kanäle (Transportproteine). Reguliert wird die Ionenaufnahme und -abgabe durch Größe und Ladungsverhältnisse des Kanals.

Erregungsleitung entlang des Axons

Das Aktionspotential breitet sich entlang des Axons aus, entweder kontinuierlich (in nicht-myelinisierten Axonen) oder saltatorisch (in myelinisierten Axonen).

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• Kontinuierliche Erregungsleitung: Hier muss jeder Zentimeter des unmyelinisierten Axons einzeln depolarisiert werden, was die Geschwindigkeit deutlich reduziert.

• Saltatorische Erregungsleitung: Bei myelinisierten Nervenfasern ist das Axon von einer isolierenden Myelinscheide umgeben, die von Gliazellen (Oligodendrozyten im zentralen Nervensystem, Schwann-Zellen im peripheren Nervensystem) gebildet wird. Die Myelinscheide ist in regelmäßigen Abständen durch Ranviersche Schnürringe unterbrochen, an denen das Axon frei liegt. Das Aktionspotential springt von Schnürring zu Schnürring, was die Erregungsleitung deutlich beschleunigt. Die Myelin-​Scheiden funktionieren wie die Isolierung eines Kabels. An diesen Stellen kann kein Aktionspotenzial entstehen - was dazu führt, dass sich der elektrische Impuls nicht kontinuierlich fortsetzt, sondern die Isolier-​Bereiche einfach überspringt.

Rolle von Proteinen bei der saltatorischen Erregungsleitung

Die Myelinscheide selbst besteht hauptsächlich aus Lipiden, aber Proteine spielen eine wichtige Rolle bei ihrer Bildung und Aufrechterhaltung.

• Myelinproteine: Proteine wie das Myelin-basische Protein (MBP) und das Proteolipidprotein (PLP) sind wichtige Bestandteile der Myelinscheide und tragen zu ihrer Struktur und Stabilität bei.
• Ionenkanäle an den Ranvierschen Schnürringen: An den Ranvierschen Schnürringen sind hochdichte Ansammlungen von spannungsgesteuerten Natriumkanälen vorhanden, die für die Entstehung des Aktionspotenzials an diesen Stellen notwendig sind.

Synaptische Übertragung

Am Ende des Axons befindet sich die Synapse, die Kontaktstelle zu einer anderen Nervenzelle oder einer Zielzelle (z.B. Muskelzelle). Die meisten Synapsen sind chemische Synapsen, bei denen die Signalübertragung durch Neurotransmitter erfolgt. Bei chemischen Synapsen fusionieren nach der Ankunft eines Aktionspotenzials die so genannten synaptischen Vesikel - etwa 40 Nanometer kleine Bläschen - mit der Zellmembran und schütten Botenstoffe in den Spalt aus. Diese so genannten Neurotransmitter können den Spalt überqueren, der die präsynaptische von der postsynaptischen Zelle trennt.

Proteine bei der synaptischen Übertragung

Proteine spielen eine entscheidende Rolle bei allen Schritten der synaptischen Übertragung.

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• Synthese und Transport von Neurotransmittern: Enzyme (Proteine) sind für die Synthese von Neurotransmittern verantwortlich. Transportproteine transportieren die Neurotransmitter in synaptische Vesikel.
• Freisetzung von Neurotransmittern: Bei der Ankunft eines Aktionspotenzials öffnen sich spannungsgesteuerte Calciumkanäle in der präsynaptischen Membran. Der Einstrom von Calciumionen löst die Fusion der synaptischen Vesikel mit der präsynaptischen Membran und die Freisetzung der Neurotransmitter in den synaptischen Spalt aus. Dieser Prozess wird durch eine Vielzahl von Proteinen reguliert, darunter SNARE-Proteine.
• Rezeptoren für Neurotransmitter: Auf der postsynaptischen Membran befinden sich Rezeptoren, die spezifisch an Neurotransmitter binden. Die Bindung des Neurotransmitters an den Rezeptor löst eine Veränderung des Membranpotentials in der postsynaptischen Zelle aus, entweder eine Depolarisation (erregendes postsynaptisches Potential, EPSP) oder eine Hyperpolarisation (inhibitorisches postsynaptisches Potential, IPSP). Die Rezeptoren selbst sind ebenfalls Proteine.
• Abbau und Wiederaufnahme von Neurotransmittern: Nach der Freisetzung werden Neurotransmitter entweder durch Enzyme abgebaut oder durch Transportproteine wieder in die präsynaptische Zelle aufgenommen, um den synaptischen Spalt zu räumen und die Signalübertragung zu beenden.

Die Botschaft und Dringlichkeit eines Signals zeigt sich an der Anzahl und der Frequenz der Aktionspotenziale. Biochemiker Nils Brose vom Max-​Planck-​Institut für Experimentelle Medizin in München betont, dass das Zusammenspiel von Aktionspotenzial und Neurotransmittern ein hochkomplexer molekularer Prozess sei: „Es involviert eine ganze Kaskade an Proteinen - man spricht von der Erregungs-​Sekretions-​Kopplung. Diese Kopplung kann dynamisch verändert werden. Dadurch, dass Proteine verändert werden oder dass ein Protein mehr genutzt wird als ein anderes beispielsweise.“ Wie effektiv also die Kopplung von Aktionspotenzial und der Freisetzung von Neurotransmittern sei, das könne variieren. Und auch die Empfängerzelle könne die Übertragungsleistung dynamisch verändern: „Je mehr Rezeptoren sich auf der empfangenden Seite befinden, umso sensitiver ist sie. Das heißt: Bei der gleichen Menge ausgeschütteter Transmitter kann die Empfängerseite trotzdem unterschiedlich stark erregt werden“, sagt Brose. Und auch das werde im Gehirn dynamisch verändert: Forscher gehen davon aus, dass bei Lernprozessen etwa die Postsynapse langfristig sensitiver werde.

Lokale Proteinsynthese in Neuronen

Nervenzellen benötigen kontinuierlich neue Proteine, um ihre Funktion aufrechtzuerhalten. Lange Zeit nahm man an, dass die meisten Proteine im Zellkörper produziert und dann zu den benötigten Stellen transportiert werden. Neuere Forschungsergebnisse haben jedoch gezeigt, dass in Neuronen eine lokale Proteinsynthese stattfindet, d.h. Proteine werden direkt in den Axonen und Dendriten produziert.

Forscher des Max-Planck-Instituts für Hirnforschung in Frankfurt haben über 2500 sogenannte mRNAs in den Axonen und Dendriten von Nervenzellen entdeckt, die dort für die lokale Proteinbildung zuständig sind. Offensichtlich regulieren Neurone die Proteinsynthese stärker vor Ort als bisher angenommen. Insbesondere wenn die synaptische Übertragung zwischen Nervenzellen verstärkt oder abgeschwächt wird, spielt die lokale Bildung von Proteinen eine wichtige Rolle.

Die Forscher konnten zudem die Funktionen der meisten mRNAs aufklären: Die meisten mRNAs sind für die Produktion von Proteinen zuständig, die als Signalmoleküle, im Zellgerüst oder als Rezeptor für Neurotransmitter eingesetzt werden.

Den Frankfurter Forschern zufolge sind einige der neuentdeckten lokal gebildeten Proteine an einer Reihe von Krankheiten beteiligt. So spielen die mRNAs für die Proteine Nlgn1,3 und Shank3 bei verschiedenen autistischen Störungen und die mRNA für das Protein Snca bei Alzheimer eine Rolle.

Boten-RNAs als Vorlage für die Proteinsynthese

Boten-RNAs (mRNAs) dienen bei der Übersetzung des genetischen Codes als Vorlage für die Produktion von Proteinen. Diese auch als mRNAs bezeichneten Moleküle wurden nach bisheriger Ansicht vor allem zentral im Zellkörper in Proteine übersetzt und die Proteine selbst dann an die jeweiligen Zielorte transportiert. Mithilfe von Zellkulturen und Gewebeschnitten aus dem Hippocampus von Ratten haben Hirnforscher des Max-Planck-Institutes in Frankfurt die für die Erregungsleitung zuständigen Axone und Dendriten auf mRNAs hin untersucht. Sie haben dazu besonders empfindliche Sequenzierungsmethoden zur Entschlüsselung der mRNA-Sequenz benutzt, die selbst kleinste Mengen der Moleküle aufspüren können. Damit haben sie rund 2550 bisher unbekannte mRNAs identifiziert. Viele davon beeinflussen die Reizweiterleitung an den Synapsen, die sogenannte synaptische Plastizität, bei der die synaptischen Signale verstärkt oder abgeschwächt werden.

Bedeutung für neurologische Erkrankungen

Störungen in der Funktion von Proteinen, die an der Erregungsleitung beteiligt sind, können zu neurologischen Erkrankungen führen.

• Ionenkanalerkrankungen (Kanalopathien): Mutationen in Genen, die für Ionenkanäle kodieren, können zu Funktionsstörungen der Kanäle und damit zu neurologischen Erkrankungen wie Epilepsie, Migräne und Muskelerkrankungen führen.
• Neurodegenerative Erkrankungen: Bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson kommt es zu einer Fehlfaltung und Aggregation bestimmter Proteine, was die Funktion der Nervenzellen beeinträchtigt und zum Zelltod führt.
• Autistische Störungen: Einige der neuentdeckten lokal gebildeten Proteine sind an autistischen Störungen beteiligt. So spielen die mRNAs für die Proteine Nlgn1,3 und Shank3 bei verschiedenen autistischen Störungen eine Rolle.

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