Die Alzheimer-Krankheit, die häufigste Form der Demenz, stellt eine wachsende Herausforderung für unsere alternde Gesellschaft dar. Eine frühzeitige und präzise Diagnose ist entscheidend, um den Krankheitsverlauf positiv zu beeinflussen und Betroffenen eine optimale Versorgung zu ermöglichen. In den letzten Jahren hat die Forschung intensive Fortschritte bei der Entwicklung von Biomarkern gemacht, die eine frühe Erkennung und Diagnose von Alzheimer ermöglichen. Traditionell stützte sich die Diagnostik auf klinische Symptome, bildgebende Verfahren und die Analyse von Biomarkern im Liquor (Zerebrospinalflüssigkeit). Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über etablierte Liquor-Biomarker bei der Alzheimer-Krankheit und beleuchtet die vielversprechenden Entwicklungen im Bereich der blutbasierten Biomarker-Tests.
Einführung
Morbus Alzheimer ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch Gedächtnisverlust und kognitive Beeinträchtigungen gekennzeichnet ist. Die Pathomechanismen der Erkrankung werden immer besser verstanden, obwohl es noch keine Heilung gibt. Mit der steigenden Lebenserwartung steigt auch die Inzidenz von Alzheimer, was die Entwicklung von Methoden zur Früherkennung und Diagnose unerlässlich macht.
Die Rolle von Biomarkern in der Alzheimer-Diagnostik
Biomarker spielen eine entscheidende Rolle bei der Diagnose und Überwachung der Alzheimer-Krankheit. Sie ermöglichen es, die Krankheit bereits in frühen Stadien zu erkennen, oft bevor die ersten Symptome auftreten. Ein Biomarker ist ein objektiv messbarer Parameter eines biologischen Prozesses, der als Entscheidungshilfe für Ärzte dient, um eine Diagnose zu stellen oder die Therapie zu überwachen.
Etablierte Liquor-Biomarker
Die Analyse des Liquors, der Flüssigkeit, die das Gehirn und das Rückenmark umgibt, ist derzeit die genaueste Methode zur Messung von Biomarkern bei neurodegenerativen Erkrankungen. Die Liquordiagnostik hat zwei wesentliche Funktionen:
- Negativdiagnostischer Aspekt: Ausschluss entzündlicher Ursachen wie Virusenzephalitiden, Lues, Morbus Whipple, Neuroborreliose, Neurosarkoidose, Vaskulitiden, Paraneoplasien und Prionenerkrankungen.
- Positivdiagnostischer Aspekt: Unterstützung der Diagnosestellung einer (frühen) Alzheimer-Erkrankung und anderer neurodegenerativer Demenzursachen.
Gemäß den Leitlinienempfehlungen sollten Zellzahl, Gesamtprotein, Laktat und Glukose, der Albuminquotient sowie die intrathekale IgG-Produktion inkl. oligoklonaler Banden bestimmt werden.
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Die demenzspezifische neurochemische Liquordiagnostik hat einen unbestrittenen Wert in der Erstdiagnostik klinisch unklarer Fälle und insbesondere in der Differenzierung neurodegenerativer und nicht neurodegenerativer Demenzursachen. Dabei wird stets die kombinierte Bestimmung der Parameter Beta-Amyloid-1-42 (Aβ42), Beta-Amyloid-1-40 (Aβ40), Gesamt-Tau und Phospho-Tau (pTau) empfohlen, da diese der Bestimmung einzelner Parameter überlegen ist.
Core Biomarker
In der aktuellen Literatur werden das Aβ42-Peptid, das Tau- sowie das pTau-Protein als sogenannte "Core Biomarker" bezeichnet, die im Rahmen der Alzheimer-Erkrankung charakteristische Veränderungen aufweisen.
- Aβ42-Peptid: Aufgrund extrazellulärer Ablagerungen in Form von Amyloidplaques weist es eine verminderte Konzentration im Liquor auf.
- Tau- und pTau-Protein: Die Konzentrationen der intrazellulären Proteine Tau und pTau sind typischerweise erhöht. Die Tau-Protein-Konzentration ist mit der unspezifischen Degeneration kortikaler Neuronen assoziiert, während die pTau-Protein-Erhöhung mit der spezifischeren Bildung intrazellulärer neurofibrillärer "Tangles" assoziiert ist. Die pTau-Protein-Konzentrationserhöhung ist daher relativ spezifisch für das Vorliegen einer Alzheimer-Erkrankung und differenziert gut zwischen Gesunden und Erkrankten (Sensitivität 74 %, Spezifität 92 %).
Verhältnisbestimmungen
Die gleichzeitige Bestimmung veränderter Amyloid- und Tau-Marker im Liquor ist mit hoher Sensitivität (89 %) und Spezifität (90 %) bei der Differenzierung von Gesunden und Erkrankten assoziiert. Durch die Bestimmung der "pTau/Aβ42 Ratio" kann die Spezifität dieser Differenzierung weiter erhöht werden (Sensitivität 86 %, Spezifität 90 %). Als weiteres Verhältnis hat sich die Bestimmung der "Aβ42/40 Ratio" etabliert, welche wesentliche Aspekte des Entstehungsmechanismus der mutmaßlich krankheitsauslösenden Amyloidplaques berücksichtigt.
Interpretation von Liquorbefunden
Der prototypische Liquorbefund im Rahmen einer Alzheimer-Erkrankung sind eine erniedrigte Aβ42-Peptid-Konzentration bzw. eine erniedrigte "Aβ42/40 Ratio" sowie erhöhte Tau- und pTau-Konzentrationen. In der klinischen Praxis liegen häufig Mischbefunde vor, die selbst für erfahrene Kliniker eine Herausforderung in der kontextualisierten Befundinterpretation sind. Ein wesentlicher Grund für die Häufigkeit von Mischbefunden ist die Tatsache, dass die Symptome einer Alzheimer-Erkrankung nicht vollständig spezifisch sind und somit stets auch andere neurodegenerative oder vaskuläre Pathologien diagnostisch in Betracht kommen.
Limitationen der Liquordiagnostik
Trotz ihrer Genauigkeit hat die Liquordiagnostik einige Nachteile:
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- Invasiver Eingriff: Die Entnahme des Liquors (lumbale Punktion) ist ein invasiver Eingriff.
- Kosten und Aufwand: Die Durchführung ist aufwendig und kostspielig.
- Nicht für Screening geeignet: Aufgrund der Invasivität ist sie nicht für ein breites Screening von Patienten geeignet.
Blutbasierte Biomarker: Eine vielversprechende Alternative
Angesichts der Limitationen der Liquordiagnostik hat die Entwicklung von blutbasierten Biomarkern in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht. Bluttests sind weniger invasiv, kostengünstiger und einfacher durchzuführen, was sie zu einer vielversprechenden Alternative für die Früherkennung und Diagnose von Alzheimer macht.
Aktuelle Entwicklungen bei Bluttests
Mehrere Forschungsgruppen weltweit arbeiten an der Entwicklung und Validierung von Bluttests für die Alzheimer-Diagnostik. Diese Tests zielen darauf ab, die gleichen Biomarker zu messen, die auch im Liquor analysiert werden, wie z. B. Aβ42, Aβ40, Tau und pTau. Darüber hinaus werden auch neue Biomarker wie MicroRNAs (mRNAs) und andere Proteine erforscht.
Beta-Amyloid-Peptide
Ein in den USA bereits zugelassener Bluttest, der Precivity AD-Bloodtest, misst das Verhältnis der Peptide Beta-Amyloid-40 (Aβ40) und Beta-Amyloid-42 (Aβ42) zueinander. Ein höherer Anteil von Aβ42 deutet bei Patienten mit ersten Symptomen einer Demenz daraufhin, dass es sich wahrscheinlich um eine Alzheimer-Erkrankung handelt.
Phosphoryliertes Tau-Protein (pTau)
Neuere Studien zeigen, dass ein Test, der das Protein Phospho-Tau 217 (pTau217) aus dem Blut detektiert, eine noch präzisere Diagnostik bietet. Mehrere Forschungsgruppen arbeiten daran, Bluttests auf die phosphorylierte Form des Tau-Proteins zu etablieren, um Demenzerkrankungen bereits sehr früh, idealerweise schon vor dem Auftreten erster Symptome, zu erkennen.
MicroRNAs (mRNAs)
Deutsche und amerikanische Forschende verfolgen einen anderen Ansatz, indem sie MicroRNAs (mRNAs) als Biomarker für Demenzerkrankungen vorschlagen. Mittels künstlicher Intelligenz konnten die Forschenden bestimmte Verteilungsmuster verschiedener mRNAs im Blut zeigen, die mit Demenzerkrankungen oder einem Risiko dafür assoziiert sind.
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Weitere Protein-Biomarker
Chinesische und britische Forschende arbeiten an einem Bluttest, der bis zu 15 Jahre vor dem Auftreten erster Symptome ein Demenzrisiko anzeigen soll. Sie analysierten 1.463 Blutproteine und konnten insgesamt elf Biomarker bestimmen, die als Prädiktoren für eine spätere Demenz fungieren.
Vorteile von Bluttests
- Einfache Durchführung: Blutentnahmen sind einfacher und weniger belastend als Liquorpunktionen.
- Kostengünstig: Bluttests sind in der Regel kostengünstiger als Liquortests oder bildgebende Verfahren.
- Breite Anwendbarkeit: Bluttests können leichter in der Breite etabliert werden, da kein speziell ausgebildetes Personal und keine hochspezialisierte technische Ausstattung erforderlich sind.
- Früheres Ansprechen: Vorliegende Studien deuten darauf hin, dass die Blutuntersuchung ein früheres Ansprechen als die Bestimmung aus dem Liquor zeigt, d.h. es können bereits sehr frühe Stadien (MCI und womöglich noch davor) erkannt werden.
Herausforderungen und Limitationen
Trotz der vielversprechenden Entwicklungen gibt es auch Herausforderungen und Limitationen bei der Verwendung von blutbasierten Biomarkern:
- Variabilität der Ergebnisse: Die Genauigkeit der Blutbiomarker-Tests variiert noch erheblich.
- Mangelnde Standardisierung: Es besteht ein Mangel an Standardisierung der Analytik, was die Vergleichbarkeit der Messwerte von verschiedenen Laboren erschwert.
- Ethische Bedenken: Langzeittests, die das Risiko für Demenzerkrankungen viele Jahre im Voraus aufzeigen, werfen ethische Bedenken auf, solange es noch keine echte kurative Therapie gibt.
Empfehlungen zur Genauigkeit von Blutbiomarker-Tests
Die Blutbiomarker-Arbeitsgruppe der "Global CEO Initiative on Alzheimer’s Disease" hat Empfehlungen für die Mindestgenauigkeit von Blutbiomarker-Tests im Rahmen der Alzheimer-Diagnostik veröffentlicht. Dabei wurden zwei Grundsätze berücksichtigt:
- Hohe Sensitivität: Um falsch-negative Ergebnisse zu minimieren und so möglichst viele Menschen mit einer Alzheimer-Pathologie zu identifizieren.
- Hohe Spezifität: Um falsch-positive Ergebnisse bestmöglich zu vermeiden, damit Menschen ohne Alzheimer-Pathologie nicht irrtümlicherweise eine unnötige Behandlung erhalten und mit der Diagnose einhergehende Ängste erleben müssen.
Die Expertengruppe empfiehlt, dass ohne eine Folgeuntersuchung Blutbiomarker-Tests eine Genauigkeit wie Liquortests erreichen sollten. Außerdem ist es wichtig, diese Testergebnisse im klinischen Gesamtkontext zu interpretieren.
Prinzip der zwei Cut-off-Werte
Um die Gesamtgenauigkeit eines Tests zu erhöhen, empfehlen die Expertinnen und Experten zwei Cut-off-Werte, mit denen sich drei Ergebniskategorien definieren lassen:
- Negativ: Unterhalb des unteren Cut-off-Werts
- Intermediär: Zwischen den beiden Cut-off-Werten
- Positiv: Oberhalb des oberen Cut-off-Werts
Das Prinzip mit zwei Cut-off-Werten ist nach Meinung der Arbeitsgruppe nicht erforderlich, wenn ein einziger Cut-off-Wert eine akzeptable Genauigkeit ermöglicht.
Blut-Biomarker treten in die Alzheimer-Diagnostik ein
Die Alzheimer’s Association hat erstmals eine formale klinische Leitlinie zum Einsatz von Blut-Biomarkern (BBM) bei der Diagnostik von Patienten mit objektiven kognitiven Störungen veröffentlicht. Ziel ist es, die bislang aufwändigen und teuren Verfahren wie Amyloid-PET oder Liquoranalysen in spezialisierten Versorgungseinrichtungen zu ergänzen oder zu ersetzen.
Empfohlene Einsatzbereiche der Bluttests
Das Expertengremium empfiehlt, BBM-Tests unter bestimmten Bedingungen einzusetzen:
- Als Triagetest: Bei Sensitivität ≥ 90 % und Spezifität ≥ 75 % können BBM-Tests helfen, eine Alzheimer-Pathologie mit hoher Wahrscheinlichkeit auszuschließen. Positive Ergebnisse sollten durch Liquoranalysen oder PET bestätigt werden.
- Als Ersatztest: Erreichen BBM-Tests sowohl ≥ 90 % Sensitivität als auch Spezifität, können sie Liquor- oder PET-Untersuchungen gleichwertig ersetzen.
Dabei betonen die Autoren, dass viele kommerziell verfügbare Tests diese Schwellenwerte derzeit nicht erfüllen.
Leitlinie betont ärztliche Verantwortung
Die Experten weisen ausdrücklich darauf hin, dass BBM-Tests nur im Rahmen einer vollständigen klinischen Abklärung und in spezialisierten Zentren eingesetzt werden dürfen. Vor der Testung sind eine umfassende Anamnese und eine neurologische Untersuchung zwingend erforderlich. Ergebnisse müssen stets im Kontext des klinischen Gesamtbildes interpretiert werden.
Chancen und Grenzen der neuen Verfahren
Bluttests sind weniger invasiv, kostengünstiger und für Patienten akzeptabler als die bisher etablierten Verfahren. Dies könnte den Zugang zur Diagnostik erleichtern und eine frühere Therapieentscheidung unterstützen. Risiken bestehen in der unkritischen Anwendung außerhalb spezialisierter Zentren, da Fehlinterpretationen zu Überdiagnosen oder falschen Therapieentscheidungen führen können.
Ausblick und Weiterentwicklung
Da die Evidenzlage für viele Tests noch schwach ist, stuft die Leitlinie die Empfehlungen als „bedingt“ ein. Zukünftige Studien sollen insbesondere die Kombination verschiedener Biomarker, Cutoff-Strategien und ökonomische Aspekte klären.