Die Alzheimer-Krankheit, eine der häufigsten Ursachen für Demenz, stellt eine enorme Herausforderung für die moderne Medizin dar. Die Früherkennung spielt eine entscheidende Rolle, da neue Therapieansätze, insbesondere Antikörper-Therapien, in frühen Krankheitsstadien am wirksamsten sind. Die Forschung konzentriert sich daher intensiv auf die Entwicklung und Validierung von Biomarkern, die eine frühzeitige und präzise Diagnose ermöglichen.
Die Rolle von Biomarkern in der Alzheimer-Früherkennung
Biomarker sind messbare Indikatoren, die auf biologische Prozesse im Körper hinweisen. Im Kontext der Alzheimer-Krankheit können sie Veränderungen im Gehirn widerspiegeln, die mit der Erkrankung in Verbindung stehen, wie z.B. Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen. Die Identifizierung und Validierung solcher Biomarker ist entscheidend für die Entwicklung effektiver Früherkennungsstrategien.
TSPO als potenzieller Biomarker für frühe Entzündungsprozesse
Das Translokatorprotein 18 kDa (TSPO) ist ein wichtiger Biomarker für Entzündungen im Gehirn. Eine Studie von Dr. Tomás R. Guilarte und seinem Team untersuchte, wie früh TSPO ansteigt und wo dies im Gehirn beginnt. Sie verwendeten eine fortschrittliche Bildgebungssoftware, um die TSPO-Werte in gentechnisch veränderten Mausmodellen für familiäre Alzheimer-Erkrankungen zu verfolgen und bestätigten ihre Ergebnisse anhand von menschlichem Hirngewebe von Mitgliedern der weltweit größten Gruppe von Personen mit früh einsetzender familiärer Alzheimer-Erkrankung in Antioquia, Kolumbien.
Die Forscher stellten bereits im Alter von sechs Wochen bei den Mäusen erhöhte TSPO-Werte im Subiculum fest, einem wichtigen Teil des Hippocampus. Mikroglia, insbesondere diejenigen, die sich um Amyloid-Plaques gruppieren, wiesen die höchsten TSPO-Werte auf. Die Gehirngewebeproben der kolumbianischen Patienten mit der Paisa-Mutation zeigten das gleiche Muster. Selbst im Spätstadium der Alzheimer-Krankheit blieb der TSPO-Spiegel in den Mikroglia in der Nähe der Plaques hoch.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass TSPO dazu beitragen könnte, Alzheimer bereits Jahre vor dem Einsetzen von Gedächtnisverlust und anderen Symptomen zu erkennen.
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Bluttests als einfache und kostengünstige Alternative
Die Diagnostik von Demenzerkrankungen wie Alzheimer entwickelt sich rapide weiter. Verschiedene Forschungsteams haben Bluttests entwickelt, mit denen Alzheimer zuverlässig erkannt werden kann. Die beiden Bluttests „Precivity AD-Bloodtest“ sowie "Elecsy pTau181-Test" haben eine EU-Zulassung und werden nun für den Einsatz in der Praxis vorbereitet. Der größte Vorteil von Alzheimer-Bluttests ist ihre einfache und kostengünstige Durchführung.
Der Precivity AD-Bloodtest
Der US-amerikanische Precivity AD-Bloodtest misst das Verhältnis zweier unterschiedlicher Beta-Amyloid-Peptide namens Beta-Amyloid-40 und Beta-Amyloid-42 im Blut. Das Peptid Beta-Amyloid-42 kommt häufiger in den Plaques und Zusammenlagerungen vor, wodurch sich das lösliche Verhältnis der beiden Peptide bei Menschen mit Alzheimer-Demenz verändert. Dieser Test richtet sich laut Hersteller an Menschen über 55 Jahren mit Anzeichen für eine leichte kognitive Einschränkung.
Der Elecsys pTau181-Test
Der Elecsys pTau181-Test der Firma Roche in Zusammenarbeit mit Eli Lilly misst ein chemisch verändertes Tau-Protein, das sogenannte pTau181. Es gilt als Indikator für die Alzheimer-Erkrankung. Mit Hilfe des Tests kann laut Hersteller früh und einfach der Grund für die kognitiven Defizite bestimmt werden. Erhärtet sich der Verdacht durch den Test, werden weitergehende Untersuchungen durch Spezialist*innen durchgeführt. Fällt der Test negativ aus, muss nach anderen Ursachen als Alzheimer für die kognitive Einbuße gesucht werden. Der Test könnte in der Zukunft flächendeckend zum Einsatz kommen.
Immuno-Infrarot-Sensor zur Messung der Fehlfaltung von Beta-Amyloid
Einen Nachweis weit vor dem Auftreten der ersten Symptome liefert der Bluttest, den Prof. Dr. Gerwert und sein Team der Ruhr-Universität Bochum gemeinsam mit dem Forscher Prof. Dr. Scheltens von der Universität Amsterdam entwickelt haben. Der Test misst mit Hilfe des Immuno-Infrarot-Sensor die für Alzheimer charakteristische Fehlfaltung des Peptids Beta-Amyloid, die der Bildung von Plaques vorausgeht und bereits vor dem Auftreten von Symptomen messbar ist. In bestimmten Fällen ist das mittlerweile möglich.
Ergänzende Verfahren und aktuelle Forschung
Bluttests zur Alzheimer-Diagnostik werden ergänzend zu etablierten Verfahren wie der Liquoruntersuchung oder bildgebenden Verfahren eingesetzt. Sie dürfen jedoch nur von ausgewiesenen Expertinnen und Experten der Biomarker-Diagnostik durchgeführt werden. Aktuell gibt es in Deutschland keinen allgemein verfügbaren Bluttest zur Alzheimer-Diagnose. Die hier beschriebenen Verfahren befinden sich noch in der Forschung oder werden nur in spezialisierten Zentren eingesetzt. Es befinden sich auch Bluttests in der Entwicklung, die den Erkrankungsbeginn bei symptomfreien Menschen mit Alzheimer über mehr als zehn Jahre vorhersagen können. Bluttests, vor allem mit prognostischer Qualität, können eine wichtige Rolle bei der Erforschung neuer Wirkstoffe in klinischen Studien spielen. Zum einen könnten so leichter Probandinnen und Probanden im symptomfreien Stadium gefunden werden.
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Online-Befragung zur Biomarker-basierten Alzheimer-Diagnostik
Das DZNE ermittelt mit Unterstützung des Pharmakonzerns Lilly Deutschland GmbH, ob und wie in Deutschland eine Biomarker-basierte Alzheimer-Diagnostik bisher erfolgt. Die Früherkennung anhand von Biomarkern ist eine Voraussetzung für den Einsatz neuer Wirkstoffe gegen Alzheimer, die in der EU derzeit im Zulassungsverfahren sind. Zudem können nicht-medikamentöse Behandlungen den Verlauf einer Alzheimer-Erkrankung positiv beeinflussen, wenn sie frühzeitig diagnostiziert wird. Vor diesem Hintergrund führt das DZNE eine bundesweite Online-Befragung unter Gedächtnisambulanzen sowie neurologischen und psychiatrischen Arztpraxen durch.
Die Bedeutung der Biomarker in der Therapieentscheidung
Sogenannte Amyloid-Antikörper versprechen neue Behandlungsmöglichkeiten der Alzheimer-Erkrankung. In der EU sind sie noch nicht auf dem Markt, doch zwei solcher Wirkstoffe befinden sich derzeit im Zulassungsverfahren bei der Europäischen Arzneimittelbehörde. „Wenn die Zulassung erfolgt, werden die Biomarker eine wichtige Rolle in der Therapieentscheidung einnehmen. Denn die Antikörpertherapie hat relevante Nebenwirkungen und ist nur für einen Teil der Patienten geeignet und erfolgsversprechend, darum ist eine sorgfältige Auswahl der Patienten wichtig“, erklärt Kilimann.
P-Tau-Proteine: Nicht so spezifisch wie bisher angenommen
Zur Früherkennung der Alzheimer-Krankheit sind sogenannte p-Tau-Proteine im Blut nicht so krankheitsspezifisch wie bisher angenommen: Auch bei Menschen mit Amyotropher Lateralsklerose (ALS) sind die Biomarker im Blut erhöht. Für ein effektives Alzheimer-Screening der Allgemeinbevölkerung müssen demnach erst genauere Tests entwickelt und validiert werden.
Die Rolle von P-Tau 181 und 217
Die Tau-Protein-Varianten p-Tau 181 und 217 gelten als frühe Warnsignale für Alzheimer, wenn sie vermehrt im Nervenwasser auftreten. Neuere Arbeiten haben gezeigt, dass sich p-Tau-Proteine mit hochempfindlichen Methoden auch im Blut von Alzheimer-Betroffenen nachweisen lassen, was die Diagnose wesentlich erleichtern würde.
Einschränkungen der P-Tau-Proteine als Biomarker
Eine Studie der Universitätsmedizin Halle zeigte, dass die Konzentrationen von p-Tau 181 im Blut von ALS-Patient:innen erhöht war, nicht aber im Nervenwasser, wie man es von Menschen mit Alzheimer kennt. Die Studie bestätigte, dass die beiden erhofften Bluttests zur Alzheimer-Früherkennung nicht so spezifisch sind wie ursprünglich angenommen.
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Muskelgewebe als mögliche P-Tau-Quelle
Massenspektrometrie-Analysen sowie immunhistologische Verfahren aus Gewebe zeigten, dass das Muskelgewebe von ALS-Patient:innen selbst in der Lage ist, p-Tau zu produzieren. „Die Annahme, dass diese Blutmarker ausschließlich aus dem Gehirn stammen können, trifft offenbar nicht zu“, fasst Prof. Otto zusammen.
Paradigmenwechsel hin zu präziseren biologischen Diagnosen
Bisher stützt sich die Diagnose einer Alzheimer-Demenz überwiegend auf klinische Symptome, oft noch auf Bildgebung und im Einzelfall auf eine Biomarker-Bestimmung im Liquor (Zerebrospinalflüssigkeit). Aktuell gebe es einen Paradigmenwechsel hin zu präziseren biologischen Diagnosen, die sich auf Frühsymptome und Biomarker-Bestimmung stützen, berichtete Professor Dr. Robert Perneczky.
Die Bedeutung von P-Tau-217
Bei Menschen mit milden kognitiven Störungen habe der Marker pTau-217 im Blut herausragende Bedeutung. In einer Kohortenstudie konnte der Nachweis von pTau-217 im Blut einen Morbus Alzheimer genauso zuverlässig diagnostizieren wie die derzeitigen Liquormarker.
Antikörper-Wirkstoffe und Früherkennung
Antikörper-Wirkstoffe könnten in der Behandlung der Alzheimerdemenz zum Gamechanger werden. Dafür braucht es aber eine reliable Früherkennung.
Das AT(N)-Scoring-System
Das AT(N)-Scoring-System dient dazu, die Alzheimerkrankheit auf Basis der neuropathologischen Veränderungen zu diagnostizieren. A steht für Amyloidbeta-Pathologie, T für Tau-Pathologie und N für neurodegenerative Prozesse, die aber nicht Alzheimer-spezifisch sind.
Core-Biomarker für neuropathologische Veränderungen
Man unterscheidet zwischen Core-1- und Core-2-Biomarkern, die sich durch den Zeitpunkt des Auftretens der Anomalie und den Verwendungszweck unterscheiden. Nach der neuen Klassifizierung reicht eine Veränderung der Core-1-Biomarker (A und T) aus, um die biologische Diagnose der Alzheimerkrankheit zu stellen. Insbesondere sind die folgenden Tests für die Diagnose von AD geeignet: Amyloid-PET, Aβ42/40 im Liquor, p-tau181/Aβ42 im Liquor, t-tau/Aβ42 im Liquor, „genaue“ Plasmatests oder Kombinationen dieser Tests.
Serummarker in der Diagnose
Ein Merkmal der neuen Klassifizierung ist die Verwendung von Serummarkern bei der Diagnose. Verschiedene Kits stehen hier zur Auswahl. Die besten Ergebnisse liefern Kits, die das phosphorylierte Tauproteinp-tau217 bestimmen können. Diese zeigen eine hohe Korrelation mit Liquorbiomarkern. Die Amyloid-Biomarker sind im Serum dagegen weniger aussagekräftig, weder als „Stand alone“- noch als Verhältnismarker.
Biologisches Staging der Alzheimerkrankheit
Aktuell wurde ein biologisches Staging der Alzheimerkrankheit nur mit radiologischen Core-2-Biomarkern (d.h. Tau-PET) etabliert. Die Verwendung von Serumbiomarkern für das Staging der Alzheimerkrankheit ist noch nicht operationalisiert worden.
Abfolge von Ereignissen bei der Entstehung pathologischer Tau-Spezies
Auf der Grundlage dieser Daten kann man sich ein Stufenschema vorstellen, das das Schema der bildgebenden Diagnostik widerspiegelt. Neurodegeneration und neuronale Schädigung stellen wichtige Schritte in der Pathogenese der Alzheimerkrankheit dar, allerdings treten Anomalien bei den N-Biomarkern auch bei vielen anderen neurodegenerativen und nicht neurodegenerativen Krankheiten (z.B. bei Schädel-Hirn-Traumata oder Schlaganfällen) auf.
Immunologische und entzündliche Mechanismen in der AD-Pathogenese
Diese Kategorie wurde eingeführt, da es Hinweise auf immunologische und entzündliche Mechanismen in der AD-Pathogenese gibt. Das saure Gliafaserprotein (GFAP) ist ein Marker reaktiver Astrozyten und liefert sowohl im Plasma als auch im Liquor gute Ergebnisse, scheint aber im Plasma besser zu funktionieren. Plasma-GFAP ist jedoch auch bei anderen neurodegenerativen Zuständen erhöht.
Synaptische Degeneration als zentrales Merkmal der Alzheimer-Erkrankung
Eine zunehmende Zahl wissenschaftlicher Arbeiten zeigt, dass der Verlust synaptischer Verbindungen eng mit kognitiven Defiziten korreliert. Trotz großer Fortschritte bei der Entwicklung amyloid- und taubezogener Biomarker bleibt der Bedarf an spezifischen, einfach zugänglichen Markern zur Erfassung synaptischer Veränderungen insbesondere im Frühstadium der Erkrankung bestehen.
Potenzial von Blutbiomarkern zur Früherkennung synaptischer Degeneration
Während klassische Biomarker bislang vorrangig aus Liquor bestimmt wurden, bieten Blutbiomarker eine patientenfreundlichere Alternative für Verlaufskontrollen und populationsweite Studien. β-Synuclein, ein präsynaptisches Protein mit hoher Gehirnspezifität, zeigte bereits in früheren Studien erhöhte Werte bei symptomatischer AD und Korrelationen mit kognitiven Parametern sowie neuroanatomischen Veränderungen.
Studie zur Rolle von β-Synuclein als präsymptomatischer Blutmarker
Eine aktuelle Studie unter Leitung von PD Dr. Patrick Öckl untersuchte, inwieweit β-Synuclein als präsymptomatischer Blutmarker in der autosomal dominanten Alzheimer-Erkrankung (ADAD) genutzt werden kann. Die Studie zeigte deutlich erhöhte β-Synuclein-Spiegel bereits bei asymptomatischen Mutationsträgern im Vergleich zu Nicht-Trägern. Dieser Anstieg begann im Median etwa elf Jahre vor dem geschätzten klinischen Symptombeginn.
Korrelation von β-Synuclein mit Amyloidlast, Atrophie und Kognition
Die β-Synuclein-Konzentrationen korrelierten signifikant mit der Amyloidlast (PiB-PET), dem Volumenverlust im Hippocampus, metabolischen Veränderungen (FDG-PET) sowie mit klinischen Parametern wie dem MMST (Mini-Mental-Status-Test) und dem CDR-SB (Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes).
Klinische Anwendungsbeispiele für β-Synuclein
Die frühzeitige Detektion der synaptischen Degeneration über β-Synuclein könnte zukünftig helfen, Therapiezeitpunkte besser zu definieren und Teilnehmer für klinische Studien präziser zu selektieren. Insbesondere bei amyloidpositiven, aber kognitiv unauffälligen Personen, könnte die zusätzliche Erfassung synaptischer Veränderungen als Entscheidungsgrundlage für präventive Interventionen dienen.
Fazit zu β-Synuclein als Blutbiomarker
Die vorliegenden Ergebnisse unterstützen die Etablierung von β-Synuclein als Surrogatmarker in der Alzheimer-Diagnostik und -Therapiekontrolle. Zukünftige Studien sollten die Übertragbarkeit auf die sporadische AD untersuchen und die Anwendbarkeit in Therapiestudien validieren.
Beta-Synuclein als Marker für Nervenschäden
Menschen mit einer erblichen Veranlagung für Alzheimer haben bereits etwa 11 Jahre vor dem erwarteten Ausbruch von Demenzsymptomen auffällige Blutwerte, die auf beschädigte Nervenzellkontakte hinweisen. Maßstab ist die Konzentration des Proteins „Beta-Synuclein“.
Beta-Synuclein und Synapsen-Degeneration
Beta-Synuclein ist ein Eiweißmolekül, das vorwiegend in den Kontaktstellen zwischen den Nervenzellen vorkommt. Diese sogenannten Synapsen, über die Nervenzellen untereinander Signale austauschen, lösen sich im Zuge einer Alzheimer-Erkrankung allmählich auf: Beta-Synuclein wird infolgedessen freigesetzt, gelangt vom Gehirn in den Blutstrom und lässt sich dann per Bluttest nachweisen. „Unsere Untersuchungen zeigen, dass die Schädigung der Synapsen sehr früh einsetzt. Sie beginnt, bevor kognitive Beeinträchtigungen auftreten“, so Öckl.
Beta-Synuclein und die sporadische Alzheimer-Form
Von ähnlichen Effekten geht DZNE-Forscher Öckl auch bei der sporadischen Alzheimer-Form aus: „Angesichts der Gemeinsamkeiten mit der erblichen Variante halte ich das für sehr wahrscheinlich. Aber natürlich muss dies noch in Studien überprüft werden.
Digitale Tools zur Unterstützung der Früherkennung
Bei milden Symptomen eignen sich Tests wie DemTect oder MoCA. So kann festgestellt werden, ob eine kognitive Störung vorliegt, vor allem im Bereich der Merkfähigkeit. Zudem können digitale Tools wie die neotivCare App Ärzt:innen schon jetzt dabei helfen, bei Menschen mit Gedächtnis-Problemen eine erste medizinische Einordnung vorzunehmen und Betroffene einer Differentialdiagnose zuzuführen.
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