Einführung
Das Gehirn, ein Wunderwerk der Natur, ist ein komplexes Netzwerk aus etwa 100 Milliarden Nervenzellen, die über Synapsen miteinander kommunizieren. Diese Synapsen sind die Grundlage für unsere Fähigkeit zu denken, zu fühlen, uns zu erinnern und zu lernen. Die Erforschung der Synapsen hat in den letzten Jahren enorme Fortschritte gemacht und bietet faszinierende Einblicke in die Dynamik neuronaler Verbindungen und die Mechanismen, die Hirnfunktionen steuern. Dieser Artikel beleuchtet die Evolution der Synapsenforschung und beleuchtet einige der neuesten und aufregendsten Entdeckungen.
Yin und Yang im Gehirn: Die Balance von PSD-93 und PSD-95
Ein zentraler Aspekt der Synapsenforschung ist das Verständnis, wie Synapsen während der Gehirnentwicklung reifen und wie diese Reifung durch verschiedene Faktoren beeinflusst wird. Göttinger Forscher haben entdeckt, dass die Reifung von Synapsen und die Dauer kritischer Phasen in der Hirnentwicklung durch die Balance zweier Signalproteine mit entgegengesetzter Funktion gesteuert wird. Diese Proteine, PSD-95 und PSD-93, sind Teil der Postsynapse und in der Evolution durch Duplikation eines einzelnen Urgens entstanden.
Während PSD-95 die Synapsenreifung fördert, bremst PSD-93 diesen Prozess. Mäuse, denen das Protein PSD-93 fehlt, zeigen eine beschleunigte Synapsenreifung und eine schnellere Abnahme der Anzahl stiller Synapsen. Auch eine „kritische Phase“ der Sehrindenentwicklung endet früher als bei genetisch unveränderten Wildtyptieren. Im Gegensatz dazu zeigen Mäuse ohne PSD-95 eine lebenslange Lernfähigkeit (Plastizität) in der Sehrinde, wie sie sonst nur während der „kritischen Phase“ beobachtet wird. Ihre Synapsen bleiben unreif und der Anteil stiller Synapsen ist extrem erhöht.
Diese Erkenntnisse deuten darauf hin, dass eine ausbalancierte Funktion der beiden Proteine nicht nur für das normale Timing „kritischer Phasen“ in der Hirnentwicklung wichtig ist, sondern auch für die normale Synapsenreifung und optimale Funktionsfähigkeit des Gehirns. Diese Informationen könnten den Weg zu neuen Möglichkeiten bei der Behandlung von Hirnschäden, wie zum Beispiel nach einem Schlaganfall, zeigen.
Die Rolle der Proteinsynthese an Synapsen
Die amerikanische Hirnforscherin Erin Schuman hat das Verständnis dafür revolutioniert, wie einzelne Nervenzellen funktionieren. Sie entdeckte, dass und wie die Proteine, die entscheidenden Bausteine der Zellen, lokal an den Verbindungsstellen zwischen den Neuronen hergestellt werden. Der von Schuman neu aufgedeckte Mechanismus der Proteinsynthese ist die Grundlage für die Kommunikation zwischen den Neuronen, der die Speicherung von Erinnerungen und die Entwicklung des Gehirns insgesamt ermöglicht.
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Proteine sind die wichtigsten Bestandteile aller Zellen. Im Gehirn bilden sie die Grundlage dafür, dass Milliarden von Neuronen miteinander kommunizieren können, und sind auch dafür verantwortlich, dass Erinnerungen gespeichert werden und sich die Struktur des Gehirns entwickeln kann und veränderbar bleibt.
Schuman konnte nachweisen, dass Neuronen die Proteine direkt an den Synapsen herstellen - anstatt nur im Zellkörper, wie es lange angenommen wurde. Die Entdeckung dieses Mechanismus ist grundlegend, um Vorgänge im Gehirn wie Lernen oder Erinnern zu verstehen.
Störungen der Proteinlevels im Gehirn sind eine wesentliche Ursache für Hirnerkrankungen wie der Huntington-Krankheit oder dem Fragile-X-Syndrom. In ihren aktuellen Forschungsprojekten will sie aufklären, wie sich die Proteine bei den Hirnkrankheiten verändern und so mögliche neue Wege für die Behandlung eröffnen.
Mechanische Eigenschaften des Gehirns und Synapsenbildung
Neben chemischen und biologischen Faktoren spielen auch mechanische Eigenschaften des Gehirns eine wichtige Rolle bei der Entwicklung und Funktion von Synapsen. Ein internationales Forschungsteam hat herausgefunden, dass die Synapsenbildung durch die lokale Steifigkeit des Gehirns reguliert wird.
Während seiner Entwicklung hat das Gehirn eine sehr weiche Konsistenz, etwa vergleichbar mit der von Frischkäse. Je nach Region variiert jedoch seine Steifigkeit. Weichere Gehirnareale weisen eine höhere Anzahl an Synapsen auf als steifere Regionen. Durch künstliche Versteifung des Gehirns konnte das Team zeigen, dass sich die Synapsenentwicklung in allen Regionen verzögert.
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Neuronen nehmen diese Steifigkeit über den mechanosensitiven Ionenkanal Piezo1 wahr. Piezo1 verzögert die neuronale Entwicklung in steiferen Umgebungen, indem es die Expression von Transthyretin reduziert - einem Protein, von dem kürzlich gezeigt wurde, dass es die Synapsenbildung reguliert.
Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung mechanischer Signale für die Gehirnentwicklung und weisen auf ihre mögliche Rolle bei der Entstehung von neuronalen Schaltkreisen im Gehirn hin. Die identifizierte Signalkaskade, die die steifigkeitsabhängige Entwicklung von Nervenzellen steuert, bietet Forschenden zukünftig neue Ansatzpunkte zur Erforschung entwicklungsbedingter Erkrankungen des Nervensystems, die beispielsweise zu Schizophrenie oder Autismus führen könnten.
Synaptische Vesikel: Die Botenstoffspeicher der Synapse
Die Kommunikation zwischen Nervenzellen läuft an Synapsen ab - winzigen Verbindungsstellen zwischen Nervenzellen. Damit ein Signal von einer Zelle zur nächsten springt, müssen chemische Botenstoffe (Neurotransmitter) freigesetzt werden. Dieser Vorgang wird durch Kalzium-Ionen ausgelöst, die bestimmte Sensorproteine aktivieren.
Synaptische Vesikel sind kleine membranumschlossene Bläschen, die Neurotransmitter enthalten und diese bei Bedarf freisetzen. Sie spielen eine entscheidende Rolle bei der Signalübertragung an der Synapse. Die synaptischen Vesikel werden anschließend im Nervenende über einige Zwischenschritte wieder recycelt und neu mit Botenstoffen befüllt.
Die Funktionsweise der synaptischen Vesikel auf molekularer Ebene zu verstehen, ist eine aufwendige Arbeit. Wissenschaftler haben ein umfassendes Inventar aller Vesikelbestandteile erstellt und dabei herausgefunden, dass ein biologisches Transportvesikel in seiner Struktur viel stärker durch Proteine bestimmt wird als zuvor angenommen.
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Ein weiterer Schwerpunkt der Forschung besteht darin, die Proteinmaschine, die die Membranfusion bewerkstelligt, in ihren funktionellen Details zu verstehen. Für die Fusion selber sind SNARE-Proteine verantwortlich - kleine Proteinmoleküle, die in der Plasmamembran wie in der Vesikelmembran sitzen. Fortschritte sind ebenfalls bei der Frage erzielt worden, wie die einströmenden Calcium-Ionen die Fusionsmaschine aktivieren.
SynGO: Eine Wissensdatenbank für Synapsenproteine
Synapsen sind mikroskopisch kleine Strukturen zur Informationsübertragung im Gehirn. Sie enthalten mehrere Tausend einzelner Proteine, die wie molekulare Maschinen zusammenwirken, um Denken, Fühlen und Erinnern zu ermöglichen. Ist die Funktion solcher Synapsenproteine gestört, können Hirnerkrankungen auftreten.
Die SynGO-Datenbank ist eine neu geschaffene Datenbank, die das gegenwärtige Wissen über Synapsenbausteine und ihrer Gene zusammenträgt. Sie erleichtert es, Zusammenhänge zwischen genetischen Variationen in der Ausstattung von Synapsen und geistigen Fähigkeiten oder Hirnerkrankungen beim Menschen zu erkennen.
Systematisch haben die Beteiligten mehr als 1.100 individuelle synaptische Proteine und deren Gene erfasst und nach ihren Eigenschaften katalogisiert. Nutzer finden darin Informationen darüber, wo sich die Proteine innerhalb der Synapse befinden und welche Funktion sie haben.
Die SynGO-Datenbank ist die derzeit weltweit umfassendste Informationsquelle für die Funktion von Synapsenbausteinen und ihrer Gene. Somit können Erkenntnisse über genetisch bedingte synaptische Störungen und dadurch bedingte Krankheiten, die man Synaptopathien nennt, miteinander in Bezug gesetzt werden. Variationen in synaptischen Genen hängen beispielsweise mit Intelligenz, Bildungsgrad, ADHS, Autismus und bipolarer Störung zusammen. Deshalb stellt die SynGO-Datenbank auch eine wichtige Ressource für die Forschung zu neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Krankheiten dar.
Axonaler Transport und Synapsenentstehung
Wie entstehen eigentlich Synapsen, also jene Kontaktstellen, die die Erregungsübertragung von einer Nervenzelle zur anderen ermöglichen? Forschende haben einen entscheidenden Mechanismus aufgedeckt und die Identität der axonalen Transportvesikel aufgeklärt.
Um die Entstehung von Präsynapsen von Anfang an nachverfolgen zu können, haben die Forschenden in humanen Stammzellen per Genschere CRISPR ein leuchtendes Protein eingebaut und aus den so modifizierten Stammzellen Nervenzellen generiert. Die synaptischen Vesikelproteine und die Proteine der sogenannten aktiven Zone ebenso wie die Adhäsionsproteine, die die Synapse zusammenkleben nehmen alle den gleichen Bus.
Für den axonalen Transport wird eine Maschinerie aus Motorproteinen angeworfen. Der Haupttreiber ist demnach das sogenannte Kinesin „KIF1A“. Dieses Motorprotein ist vor allem im Zusammenhang mit neurologischen Störungen im peripheren Nervensystem und im Gehirn bekannt. Mutationen in KIF1A behindern den axonalen Transport präsynaptischer Proteine und es kommt so zu neurologischen Symptomen wie Bewegungsstörungen, Ataxie oder geistigen Behinderungen.
Die axonalen Transportvesikel haben keine Golgi-Markierung, sondern teilen sich Markierungen mit dem endolysosomalen System, das in anderen Zellen den Abbau von defekten Proteinen bewirkt. Neuronen haben eine Art neue Organelle erfunden, eine Transportorganelle, die es wahrscheinlich in dieser Form nur in Nervenzellen gibt.
Die neuen Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung könnten eines Tages auch für die Klinik nützlich sein. Denn wenn die Kontakte zwischen den Nervenzellen kaputtgehen, sei es durch eine Krankheit, einen Unfall oder schlicht durch den Alterungsprozess, ist es wichtig, den Mechanismus des axonalen Transports und die beteiligten Schlüsselproteine zu kennen, um therapeutisch eingreifen zu können.
Evolutionäre Aspekte der Synapsen
Die Evolution der Synapsen hat zu unterschiedlichen Lösungen für die Signalübertragung in verschiedenen Tiergruppen geführt. Bei Rippenquallen, einer Gruppe durchsichtiger Meerestiere, sind die meisten Nervenzellen nicht über Synapsen verbunden, sondern zu einer einzelnen, netzartigen Riesenzelle verschmolzen. Dieses Netz ist über normale Synapsen mit Sinneszellen und Steuerungsneuronen verbunden. Die Entdeckung stützt die Vermutung, dass Rippenquallen ihr Nervensystem unabhängig von anderen Tieren entwickelten.
Die elektrischen Synapsen in Wirbeltieren sind aus anderen, aber keineswegs leistungsstärkeren Proteinen aufgebaut als die elektrischen Synapsen in den weitaus älteren wirbellosen Tieren. In der Frühphase der Wirbeltierentwicklung kam es zu einem Verlust der Vielfalt genau derjenigen Proteine, die in älteren wirbellosen Tieren für die Signalübertragung verwendet wurden. Nicht eine überlegene Funktionalität der Connexine, sondern ein Mangel an Innexinen hat im Verlauf der Evolution der Wirbeltiere zu einem kompletten Austausch der Synapsen-Proteine geführt.