Einführung
Das Gehirn, das komplexeste Organ unseres Körpers, ermöglicht uns komplexe Verhaltensweisen und die Lösung abstrakter Probleme. Es besteht aus verschiedenen Subsystemen, die auf Reize aus der Umgebung reagieren. Ein oft übersehener, aber entscheidender Aspekt der Gehirnfunktion ist der extrazelluläre Raum (EZR) - der Raum zwischen den Zellen. Lange Zeit wurde der Fokus der Neurowissenschaften auf die neuronalen Netzwerke und die Übertragung von Informationen entlang von Nervenfasern gelegt. Doch der Raum zwischen den Zellen bietet unendliche Möglichkeiten und spielt eine wichtige Rolle bei der Informationsverarbeitung, der Kommunikation zwischen den Zellen und der Entstehung von Hirnkrankheiten. Dieser Artikel beleuchtet die vielfältigen Funktionen des extrazellulären Raums im Gehirn, von der Diffusion von Substanzen bis hin zur Modulation der neuronalen Aktivität und seinem Potenzial für therapeutische Interventionen.
Die Bedeutung des extrazellulären Raums für die Kommunikation im Gehirn
Im Gehirn kommunizieren Zellen nicht nur über Netzwerke, sondern auch über Diffusion im extrazellulären Raum. Man kann sich diesen Raum wie einen Schwamm vorstellen, wobei die Zellen die eingeschlossenen Luftblasen sind. Substanzen wie Botenstoffe und Schadstoffe diffundieren in diesem Raum. Das Verständnis des Transports in diesem Kommunikationskanal wird von einigen als die "Final Frontier" bezeichnet.
Extrazelluläre Vesikel: Boten des Gehirns
Extrazelluläre Vesikel (EVs) sind winzige Bläschen, die von Zellen freigesetzt werden und als Frachtschiffe für den Austausch von Botenstoffen zwischen den Zellen dienen. Eine Studie hat gezeigt, dass diese Form des zellulären Austauschs eine zentrale Rolle bei der Entwicklung des Gehirns spielt. EVs ermöglichen eine spezialisierte Kommunikation zwischen verschiedenen Zelltypen, indem sie Fracht aus unterschiedlichen Spenderzellen an Empfängerzellen liefern, die spezifische Aufnahmemuster aufweisen. Die Zusammensetzung der Proteine in den Vesikeln verändert sich während der Hirnentwicklung dynamisch und hängt von der Zellpopulation und der Hirnregion ab. EVs können sogar in den Zellkern neuraler Vorläuferzellen eindringen und dort entscheidende Prozesse steuern. Die transportierte Fracht besteht nicht nur aus Proteinen, sondern auch aus Transkriptionsfaktoren wie YAP1, die direkt in die Empfängerzellen übertragen werden und dort schnelle transkriptionelle Veränderungen auslösen. Die Fähigkeit der EVs, spezifische molekulare Signale in den Zellkern zu übermitteln, eröffnet neue Perspektiven für das Verständnis komplexer zellulärer Interaktionen im Gehirn.
Volume Transmission: Übermittlung über den Raum
Die Übermittlung von Informationen von Zelle zu Zelle über den Raum, auch als "Volume Transmission" bezeichnet, beschäftigt die Wissenschaftler seit langem. Insbesondere bei Epilepsie und Migräne spielt Volume Transmission eine fundamentale Rolle. Ebenso bei Hirninfarkt, Schädel-Hirn-Trauma, Subarachnoidalblutung und vielen anderen Pathologien des Gehirns, bei denen es zu einem Schlaganfall kommt. Dort ist Volume Transmission wahrscheinlich sogar viel entscheidender als die Schaltkreise im Gehirn, da in diesen im betroffenen Gewebe Netzwerke oft schon nicht mehr funktionell aktiv sind. Dieses Gewebe ist strukturell hingegen noch überlebensfähig, zumindest in einem den Schlaganfall umgebenden Ring (Penumbra), und kann sich potenziell auch wieder erholen. Volume Transmission ist dort ein wichtiger Kommunikationskanal. Neben dem extrazellulären Raum bilden auch Gliazellen einen schaumartigen Raum, das astrozytäre Syncytium.
Die Rolle der extrazellulären Matrix
Die extrazelluläre Matrix (EZM) gibt Zellverbänden ihre Struktur und spielt eine wichtige Rolle bei der Kommunikation und Steuerung von Zellen. Im erwachsenen Gehirn bildet sie ein Gitter, das die Nervenzellen und die Synapsen umhüllt. Die häufigen strukturellen Veränderungen an Synapsen erfordern fortlaufend Umbauprozesse dieser Gitterstruktur. Ein Umbaumechanismus, der auf Recycling einzelner Bestandteile der EZM basiert und eng mit der synaptischen Aktivität verbunden ist, trägt zum Erhalt der synaptischen Plastizität im erwachsenen Gehirn bei. Die EZM ist plastischer als bisher angenommen und verfügt über einen Umbaumechanismus, der auf Recycling anstelle von Neubildung der EZM-Komponenten setzt und eng mit der synaptischen Aktivität verbunden ist. Dieser Mechanismus würde der ECM die Flexibilität verleihen, die für häufige synaptische Veränderungen erforderlich ist.
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Der extrazelluläre Raum bei Hirnerkrankungen
Der extrazelluläre Raum spielt eine wichtige Rolle bei verschiedenen Hirnerkrankungen, darunter:
Alzheimer-Krankheit
Bei der Alzheimer-Krankheit wandern die typischen Tau-Proteine über den extrazellulären Raum und könnten so andere Zellen infizieren. Möglicherweise spielt dies eine Rolle bei der Pathogenese der Erkrankung. Überschüssige Tau-Proteine werden von Neuronen in den extrazellulären Raum sezerniert und von Knockout-Neuronen, die selbst kein Tau bilden, aufgenommen. Durch Stimulation der neuronalen Aktivität kann die Wanderung der Tau-Proteine verstärkt und die Neurodegeneration beschleunigt werden.
Schlaganfall
Ein Schlaganfall kappt die Sauerstoff- und Energiezufuhr der Hirnzellen. Infolge eines Sauerstoffmangels entsteht nicht mehr genügend ATP, was zu einer Störung des Transports von Neurotransmittern und Ionen führt. Betroffene Neurone reagieren mit Entladung, was vielfach zur Ausschüttung von erregendem Glutamat führt. Zu viel Glutamat in der Zellumgebung stimuliert NMDA-Rezeptoren, die noch mehr Kalzium ins Zellinnere strömen lassen. Das wirkt zellschädigend und löst unter anderem den programmierten Zelltod aus. Die Überstimulierung pflanzt sich außerdem in Depolarisierungswellen immer weiter in umliegende Gehirnregionen fort. Auch Zellschäden können sich so in die Umgebung ausbreiten. Eine entscheidende Rolle spielen bei diesen Prozessen auch Gliazellen.
Epilepsie und Migräne
Insbesondere bei Epilepsie und Migräne spielt Volume Transmission eine fundamentale Rolle. Ob Ionen, Neurotransmitter oder auch Schadstoffe (Noxen), sie alle treten erhöht im extrazelluläre Raum auf bei epileptischer Aktivität, Migräne und Schlaganfall. Dann diffundieren diese Substanzen und können noch nicht betroffenes Gewebe beeinflussen. Die Spreading Depression bzw. Depolarisation ist der bedeutendste Prozess im Hirn, der sich so ausbreitet. Die Wirkung der extrazellulären Diffusion kann mit Hilfe mathematischer Modelle verstanden werden. Bei Epilepsie und Migräne können anatomische Besonderheiten in verschiedenen Regionen des Gehirns eventuell die überssteigerte Erregung erklären.
Adipositas
Ungesunde Nahrung kann im Gehirn zu einer Insulinresistenz der Zellen und zur Entstehung von Adipositas führen. Das Team konnte zeigen, dass sich der Charakter der extrazellulären Matrix im ARC innerhalb weniger Wochen verändert, wenn Mäuse eine ungesunde Nahrung erhielten. Die Konsistenz der Gerüststruktur im Zellzwischenraum wurde immer dicker und klebriger, also schleimig. So wie die Tiere an Gewicht zunahmen, konnten ihre Hypothalamus-Neuronen immer schlechter auf Insulin reagieren, selbst wenn das Hormon direkt in ihr Gehirn injiziert wurde. Durch den extrazellulären Schleim entladen sich die Neuronen, die unter anderem durch die Expression des Neuropeptids AgRP (Agouti-related Peptide) charakterisiert sind, häufiger spontan. Um zu beweisen, dass die gestörte extrazelluläre Matrix um die AgRP-Neuronen der entscheidende Auslöser für die Stoffwechselfehlregulation ist, bauten die Forschenden die perineuronale Struktur enzymatisch ab. Dadurch ließen sich annähernd normale Insulinspiegel und eine korrekt funktionierende Signalübertragung im ARC wiederherstellen. Dies regulierte auch die Expression mehrerer Kaliumkanäle hoch. Interessant ist, dass die Normalisierung des Körpergewichts durch die Wiederherstellung der Insulinsensitivität zu einem großen Teil darauf beruhte, dass die Tiere nun weniger fraßen.
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Therapeutisches Potenzial
Das Verständnis der Rolle des extrazellulären Raums im Gehirn eröffnet neue Möglichkeiten für therapeutische Interventionen.
Extrazelluläre Vesikel als therapeutische Ziele
Die Erkenntnisse über die zentrale Rolle extrazellulärer Vesikel bei der Hirnentwicklung könnten langfristig neue therapeutische Ansätze zur Behandlung neurologischer Erkrankungen ermöglichen.
Modulation der extrazellulären Matrix
Die Beeinflussung der extrazellulären Matrix könnte neue Ansätze bei der Behandlung von Hirnerkrankungen wie Angststörungen oder Suchterkrankungen ermöglichen.
Behandlung von Schlaganfall
Die Beeinflussung der Depolarisierungswellen nach einem Schlaganfall durch Blockierung des Kalzium-Anstiegs in den Astrozyten könnte das Ausmaß der Zellschädigungen mindern.
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