Hefekulturen, insbesondere Bäckerhefe (Saccharomyces cerevisiae) und Candida-Arten, stehen zunehmend im Fokus der Forschung im Zusammenhang mit neurologischen Erkrankungen und chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Studien deuten darauf hin, dass diese Mikroorganismen eine komplexere Rolle spielen könnten, als bisher angenommen.
Hefepilze als Studienobjekt für neurodegenerative Erkrankungen
Biophysiker der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU) und des Forschungszentrums Jülich (FZJ) haben zusammen mit japanischen Kollegen die Faltung bestimmter Proteine bei Hefepilzen untersucht. Sie fanden ähnliche Mechanismen wie bei sogenannten Prionen, also solchen Eiweißen, die fehlgefaltet sind und die neurodegenerative Erkrankungen auslösen. Mit den Prionen in Hefen gewannen die Forscher neue Erkenntnisse über die Entstehung der schädlichen Eiweiße.
Proteine sind zentrale Bausteine jedes lebenden Organismus, sie dienen sowohl als Strukturmaterial als auch als Botenstoffe im Körper. Diese Proteine setzen sich ihrerseits aus einzelnen Aminosäurebausteinen zusammen. Der Bauplan, nach dem der Körper sie herstellt, ist im genetischen Code hinterlegt. Die Proteine, die zum Teil aus hunderten bis tausenden Aminosäuren bestehen, sind komplex gefaltete dreidimensionale Gebilde. Ihre Struktur ist von entscheidender Bedeutung für ihre Funktion. Kommt es zu Faltungsfehlern, verlieren die Proteine nicht nur ihre biologische Funktion; sie können unter anderem auch neurodegenerative Erkrankungen verursachen.
Für die Rinderkrankheit BSE beziehungsweise die Creutzfeld-Jakob-Erkrankung beim Menschen sind Prionen verantwortlich, Aggregate aus fehlgefalteten körpereigenen Proteinen. Diese sind in der Lage, ihre falsche Struktur auf andere Proteine zu übertragen und sind damit ansteckend. Prionen können Nervengewebe zerstören. Auch in Hefen gibt es Proteine, die - wie bei den Krankheitserregern beim Tier und Menschen - infektiöse Zusammenlagerungen, Prionen, bilden können. Hefen eignen sich deshalb gut als Studienobjekt, um zentrale Mechanismen bei den humanen Krankheiten zu untersuchen.
Die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Henrike Heise vom Institut für Physikalische Biologie der HHU und vom Institute for Complex Systems - Strukturbiochemie des FZJ untersuchte zusammen mit Kollegen des japanischen RIKEN-Forschungsinstituts mit Hilfe der Kernspinresonanztomografie die Strukturen verschiedener Stämme der Prionen, die vom N-terminalen Fragment Sup35NM des Hefeprions Sup35p gebildet werden. Nachdem bereits in früheren Versuchen gezeigt worden war, dass thermodynamische Faktoren wie die Umgebungstemperatur zu verschiedenen Prionenstämmen mit unterschiedlichen Strukturen und Eigenschaften führen können, untersuchten die Forscherinnen und Forscher in der aktuellen Studie eine Punktmutation, in der eine einzige Aminosäure im Zentrum des fehlgefalteten Bereiches - des Amyloid-Kernbereiches - durch eine andere ersetzt ist. Dieser einzelne Aminosäureaustausch führt dazu, dass das mutierte Protein zwar auch Prionen bilden kann, die sich in ihren Eigenschaften allerdings deutlich von den Prionen des ursprünglichen „Wildtyp“-Proteins unterscheiden.
Lesen Sie auch: Leistungen von Neurologe Hartmann
Unabhängige Untersuchungen durch Proteinverdau-Experimente - Protein-abbauende Enzyme „verdauen“ dabei alle nicht zum Amyloidkern gehörenden Bereiche, so dass nur der Kernbereich zurückbleibt - sowie durch Festkörper-Kernspinresonanzspektroskopie zeigten, dass der Amyloid-Kernbereich der Prionen, die vom mutierten Sup35NM-Protein gebildet werden, in einer Region liegt, die im Wildtyp-Prion nicht zum Amyloid-Kernbereich gehört. Weiterhin fand man, dass diese Proteinmutante bereits im ungefalteten Zustand weniger kompakt ist, was letztendlich Auswirkungen auf die Zusammenlagerung der Proteine hat. Dies sind wichtige Erkenntnisse für das Verständnis der Bildung von fehlerhaften und krankmachenden Proteinstrukturen. Auf dieser Grundlage kann es auch möglich sein, neue Therapieansätze zu finden. Neben der Creutzfeld-Jakob-Krankheit ist dies auch für andere neurologische Erkrankungen wie die Alzheimer-Demenz oder Parkinson relevant, da auch diese von fehlerhaft aufgebauten Proteinen verursacht werden, die sich verklumpen und in der Folge Nervenzellen schädigen können.
Hefe als Modellorganismus zur Erforschung der Huntington-Krankheit
Die Huntington-Krankheit (HD) ist eine vererbte neurodegenerative Erkrankung, die durch ein mutiertes Huntingtin-Protein verursacht wird. Um die zellulären Mechanismen zu erforschen, die vor den schädlichen Auswirkungen dieses Proteins schützen können, haben Forscher Hefe als Modellorganismus eingesetzt.
Durch das Einbringen eines Fragments des menschlichen HD-Gens in Hefezellen wird die Produktion des mutierten Huntingtin-Proteins simuliert. Dies führt in der Regel zum Absterben der Hefezellen. Durch das Testen Tausender von Hefeproteinen identifizierten die Forscher über 300 Proteine, die die Hefe vor dem Tod durch das toxische Huntingtin schützten.
Eines dieser schützenden Proteine ist die Glutathionperoxidase 1 (Gpx1), ein Antioxidans. Interessanterweise kann ein bereits existierendes Medikament namens Ebselen die antioxidativen Wirkungen von Gpx1 nachahmen. Dies eröffnet die Möglichkeit, dass Ebselen oder ähnliche Substanzen als therapeutische Ansätze zur Behandlung der Huntington-Krankheit dienen könnten.
Antioxidantien spielen eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung von oxidativem Stress, der durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS) verursacht wird. Mitochondrien, die "Kraftwerke" der Zelle, produzieren ROS als Nebenprodukt der Zellatmung. Ein Übermaß an ROS kann zu Schäden an Zellbestandteilen führen, einschließlich Proteinen. Antioxidantien neutralisieren ROS und schützen so die Zellen vor Schäden.
Lesen Sie auch: Neurologische Praxis in Meppen
Die Forscher fanden heraus, dass die Erhöhung der Menge an Gpx1 oder die Zugabe von Ebselen auch Rattenzellen vor Erhöhungen von ROS und anderen schädlichen Molekülen schützte. Im Gegensatz zu anderen Antioxidantien störten Gpx1 und Ebselen nicht den Prozess der Autophagie, ein zelluläres Entsorgungssystem, das Klumpen von mutiertem Huntingtin-Protein abbaut.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Gpx1 und Ebselen vielversprechende Kandidaten für die Entwicklung neuer Therapien zur Behandlung der Huntington-Krankheit sein könnten.
Hefepilze und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED), wie Morbus Crohn, sind durch eine überschießende oder fehlgeleitete Entzündungsreaktion im Darm gekennzeichnet. Es wird angenommen, dass das Immunsystem fälschlicherweise auf Mikroorganismen im Darm reagiert, die im gesunden Zustand keine Entzündung hervorrufen würden.
Forschende des Exzellenzclusters PMI haben herausgefunden, dass Hefepilze bei diesen Entzündungsprozessen eine wichtige Rolle spielen könnten. Bei Morbus Crohn ist die Interaktion zwischen dem Immunsystem und dem Mikrobiom gestört, was zu einer übermäßigen Reaktion der Immunzellen auf bestimmte Bestandteile im Mikrobiom führt. Eine wichtige Rolle spielen dabei T-Zellen.
Die Forscher untersuchten die Reaktion von T-Zellen auf verschiedene Mikroben in Blut- und Gewebeproben von Patienten mit Morbus Crohn im Vergleich zu gesunden Menschen. Sie stellten fest, dass bei Erkrankten vor allem T-Zellen vorkommen, deren T-Zell-Rezeptoren gegen viele verschiedene Candida- und Saccharomyces-Spezies reagieren können.
Lesen Sie auch: Öffnungszeiten Dr. Huntemann
Dies deutet darauf hin, dass die T-Zellen spezifisch einen bestimmten Teil in diesen verwandten Hefepilzen erkennen, der in vielen der untersuchten Spezies vorkommt. Nach einer anfänglichen T-Zell-Reaktion gegen Hefepilze führt der wiederholte Kontakt mit Antigenen, die in mehreren Hefepilzen vorkommen, zur Aktivierung und Vermehrung der kreuzreaktiven T-Zellen. Die Immunreaktion wird also vermutlich immer wieder ausgelöst, was wahrscheinlich auch zur Chronifizierung der Entzündung beiträgt.
Diese Erkenntnisse eröffnen neue therapeutische Ansätze für die Behandlung von Morbus Crohn. In weiteren Studien wollen die Forschenden nun untersuchen, wie sich der Verzicht auf Hefen in der Ernährung oder die Eliminierung der Hefepilze im Darm durch eine antifungale Therapie auswirkt. Ein anderer Ansatz wäre gezielt die kreuzreaktiven Hefe-spezifischen T-Zellen durch zelluläre Therapien außer Gefecht zu setzen.
Mitochondrien, reaktive Sauerstoffspezies und Proteinbiosynthese
Mitochondrien spielen eine zentrale Rolle im Energiestoffwechsel der Zelle und sind an vielen lebensnotwendigen Aufgaben beteiligt. Im Rahmen der Zellatmung können in den Mitochondrien reaktive Sauerstoffspezies (ROS) entstehen. Ein deutsch-polnisches Forschungsteam hat einen neuen Mechanismus entdeckt, mit dem Mitochondrien, deren Redox-Gleichgewicht geschädigt ist, die Neubildung von Proteinen im Zytoplasma regulieren können.
Die Mitochondrien benutzen reaktive Sauerstoffspezies als Signal, um die Proteinsynthesemaschinerie zu verlangsamen. Die Forscher entdeckten in Komponenten der Ribosomen, an denen die Bildung neuer Proteine stattfindet, bisher unbekannte redox-aktive Thiole. Ein erhöhter Level an reaktiven Sauerstoffspezies hemmt die Neubildung von Proteinen.
Geschädigte Mitochondrien melden ihren Stoffwechselzustand mit Hilfe von reaktiven Sauerstoffspezies an die Proteinsynthesemaschinerie und können diese dadurch bremsen. Es wird angenommen, dass die zeitweise Reduzierung der Proteinsyntheserate bei oxidativem Stress einen positiven Effekt auf das Überleben der Zellen hat, da es vermutlich hilft, das Gleichgewicht in der Zelle wiederherzustellen. Auf diese Weise wird verhindert, dass die Zelle Proteine synthetisiert, die von den geschädigten Mitochondrien nicht aufgenommen werden können, sich folglich im Zytoplasma anstauen und wieder abgebaut werden müssen.
Weitere Aspekte von Hefen und Gesundheit
Neben den genannten Aspekten gibt es weitere interessante Beobachtungen im Zusammenhang mit Hefen und Gesundheit:
- Ergothionein: Dänische Forscher haben eine auch im menschlichen Körper vorkommende Aminosäure namens Ergothionein entwickelt, die als zellschützend gilt. Studien zufolge haben Patienten mit Demenzerscheinungen eine erheblich geringere Konzentration der Aminosäure im Blut als gesunde Menschen. Die Forscher manipulierten Hefezellen, um die Ausbeute an Ergothionein zu erhöhen.
- Herstellung von Benzylisochinolinen (BIAs): Amerikanische Forscher haben Bierhefe (Saccharomyces cerevisiae) dazu gebracht, aus Glukose die Schlafmohn-Substanz Reticulin zu produzieren. Dies könnte die biotechnologische Herstellung solcher Stoffe ermöglichen.
tags: #hefekulturen #in #der #neurologe