Die Hyperprolaktinämie ist definiert als ein Zustand, bei dem erhöhte Konzentrationen von Prolaktin (PRL) im Blut vorliegen. Prolaktin ist ein Peptidhormon, das hauptsächlich in den laktotrophen Zellen des Hypophysenvorderlappens (HVL) gebildet wird. Funktionell spielt PRL eine große Rolle für das Wachstum und die Reifung der Brust sowie für die Stillzeit. Während die Hyperprolaktinämie physiologisch in der Schwangerschaft und Stillzeit vorkommt, ist sie im Kontext mit einem unregelmäßigen Menstruationszyklus, einem unerfüllten Kinderwunsch oder einer Milchsekretion außerhalb der Stillperiode zu beachten.
Was ist Hyperprolaktinämie?
Von einer Hyperprolaktinämie spricht man, wenn die Konzentration des Hormons Prolaktin im Blut erhöht ist. Die Aufgabe des Prolaktins besteht vor allem darin, den Stillvorgang nach der Geburt einzuleiten. Der Prolaktinspiegel ist daher bei Frauen (vor den Wechseljahren) höher als bei Männern und steigt während der Schwangerschaft auf bis zu 200 µg/l an.
Ursachen der Hyperprolaktinämie
Eine Erhöhung der Prolaktinwerte tritt auf, wenn entweder ein Prolaktin-produzierender Tumor der Hirnanhangdrüse (Hypophyse) vorliegt (Prolaktinom) oder die Wirkung des „Prolaktin-hemmenden“ Hormons Dopamin vermindert ist. Dies ist meist auf bestimmte Medikamente oder Tumoren zurückzuführen, die den Transport von Dopamin vom Hypothalamus zum Hypophysenvorderlappen blockieren. Somit kann es - obwohl diese Tumoren selbst kein Prolaktin produzieren - zu einer Hyperprolaktinämie kommen.
Im Gegensatz zu den anderen hypophysären Hormonen wird die Sekretion von Prolaktin vor allem durch eine Hemmung reguliert - Dopamin ist der sogenannte Prolaktin-Releasing-Inhibiting-Faktor (PIF) und der wichtigste Hemmfaktor [1].
Häufige Ursachen im Überblick
- Prolaktinom: Das Prolaktinom ist ein gutartiger Tumor der laktotrophen Zellen des HVL. Die Prolaktinserumwerte sind in der Regel höher als 100 ng/ml, daher ist das Prolaktinom meist bereits durch die Höhe des Wertes gegenüber anderen Ursachen der Hyperprolaktinämie abzugrenzen. In der Regel korrelieren Tumorgröße und Prolaktinwert, sie können aber auch diskordant sein. Das Prolaktinom kann alleine oder in Kombination mit einem hormonaktivem oder -inaktiven Hypohpysenvorderlappenadenom vorkommen. Man unterscheidet das Mikroprolaktinom (≤10 mm) und das Makroprolaktinom (>10 mm).
- Medikamente: Insbes. unter der Einnahme von Antipsychotika, seltener und in geringerem Maße auch bei einer Behandlung mit Antidepressiva, kann es zu einer Erhöhung der Prolaktinkonzentration im Blut kommen. Werden diese durch Antipsychotika (Dopaminrezeptor-Antagonisten) gehemmt, kommt es zu einer Enthemmung der Prolaktinsekretion. Eine bes. starke Prolaktinerhöhung wird unter den Benzamiden Amisulprid und Sulpirid, unter Risperidon und unter klassischen Antipsychotika wie Haloperidol beobachtet. Des Weiteren können Wechselwirkungen mit Medikamenten (z. B. Neuroleptika, Antidepressiva oder Östrogen [1, 11]) eine Hyperprolaktinämie hervorrufen.
- Hypothyreose: Es kommt hierbei zu einem Mangel an den Hormonen T3 und T4.
- Chronisches Nierenversagen: Bei chronischem Nierenversagen liegt ein fortschreitender Verlust der Nierenfunktion vor.
- Andere Ursachen: Hypothalamus oder innerhalb der Hypothalamus-Hypophysen-Region: z. B. Hypothalamus- und Hypophysenhormone stören und die Hemmung der PRL-Freisetzung beeinträchtigen.
Dopaminmangel als Schlüsselfaktor
Die Sekretion von Prolaktin steht unter inhibitorischem Einfluss von Dopamin. Dopaminrezeptoren finden sich in hoher Dichte auf den laktotrophen Zellen des Hypophysenvorderlappens.
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Symptome der Hyperprolaktinämie
Erhöhte Prolaktin-Konzentrationen hemmen über mehrere Schritte die Synthese der männlichen und weiblichen Geschlechtshormone (Testosteron bzw. Östrogene).
Symptome bei Frauen
Bei Frauen äußert sich dies v.a. durch ein Ausbleiben der Regel und bei etwa der Hälfte der Betroffenen durch Milchabsonderungen aus der Brustdrüse (ausgelöst durch hohe Prolaktin- bei gleichzeitig verminderten Östrogenkonzentrationen). Die Hyperprolaktinämie führt über eine Hemmung der GnRH-Sekretion zu einer verminderten Ausschüttung von LH und FSH, sodass es zu einem fehlenden Follikelwachstum und niedrigen Östradiolwerten kommt. Dieser relative Östrogenmangel kann bei länger bestehender Hyperprolaktinämie und hohen Prolaktinwerten (über 100 ng/ml) auch zu einem Rückgang der Knochendichte führen, sodass eine Substitution mit Vitamin D oder sogar eine Hormontherapie erwogen werden muss. Meist liegt eine milde Hyperprolaktinämie (Prolaktinwerte zwischen 30 und 60 ng/ml) mit fehlender Ovulation und nachfolgender Oligomenorrhö oder Amenorrhö vor.
Eine Prolaktinerhöhung kann bei Frauen zu einer Vergrößerung der Brustdrüse und zur Milchsekretion (Galaktorrhoe) sowie zum Ausbleiben der Menstruation (Amenorrhoe) führen.
Symptome bei Männern
Bei Männern führt die geringere Testosteronbildung zu einer Abnahme von Libido und Potenz. Ein erhöhtes Prolaktin kann auch Ursache männlicher Fertilitätsstörungen (Infertilität) sein.
Weitere Symptome
Bei fortgeschrittenem Größenwachstum eines Tumors kann es zu Einschränkungen des Gesichtsfeldes, Kopfschmerzen und anderen Allgemeinsymptomen (z.B.
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Die Symptome beim Prolaktinom können ganz gering ausfallen und bestehen u. a. aus einer Milchsekretion der Mammae, unregelmäßigem Menstruationszyklus, Müdigkeit, Libidoverlust. Bei einem Makroprolaktinom treten häufig zusätzlich Gesichtsfeldausfälle und Kopfschmerzen auf.
Diagnose der Hyperprolaktinämie
Beim Verdacht einer Hyperprolaktinämie bzw. eines Prolaktinoms wird zunächst die Prolaktin-Konzentration im Blutserum bestimmt. Wenn die Prolaktin-Konzentration mehrfach über dem Normwert liegt und funktionelle Hyperprolaktinämien ausgeschlossen werden können, erfolgt der Einsatz von bildgebenden Verfahren wie z.B. der Kernspintomographie, um Lage und Größe des Tumors bzw.
Wichtige diagnostische Schritte
- Blutuntersuchung: Die Bestimmung der Serum-Prolaktinwerte kann im Prinzip zu jeder Tageszeit durchgeführt werden, allerdings sollten einmalig leicht erhöhte Werte zunächst kontrolliert werden, da starke körperliche Anstrengung, emotionaler oder physischer Stress, intensive Bruststimulation oder proteinreiche Kost die Serumwerte erhöhen können [3].
- Ausschluss einer Makroprolaktinämie: Des Weiteren muss die Makroprolaktinämie von der „echten“ Hyperprolaktinämie abgegrenzt werden. Prolaktin kann im Serum in biologisch aktiver monomerischer Form oder in biologisch gering aktiver Aggregatform gebunden an seinen Antikörper, als sogenanntes Makroprolaktinom, zirkulieren, was durch herkömmliche Assays nicht sicher unterschieden wird [21]. Immer, wenn eine Hyperprolaktinämie ohne jegliche Symptomatik vorliegt, sollte diese Makroprolaktinämie ausgeschlossen werden. Dies gelingt mit der etwas teureren Methode der PEG-Fällung (Polyethylenglykol), die weniger anfällig für die Aggregatform ist und so die biologisch aktive Form besser darstellt [2].
- Bildgebende Verfahren: Untersuchungsmethode der Wahl bei persistierender Hyperprolaktinämie ist die Kernspintomographie, welche bei entsprechend hochauflösender Untersuchungstechhnik bereits Mikroprolaktinome von 0,3-0,4 cm Ausdehnung zuverlässig erfassen kann. Bei größeren Adenomen wird auch eine Untersuchung des Gesichtsfelds beim Augenarzt durchgeführt, um zu untersuchen, ob der Tumor bereits die Sehnerven beeinträchtigt.
Behandlung der Hyperprolaktinämie
Heute werden für die Behandlung vorrangig Medikamente eingesetzt, die die Produktion von Dopamin fördern (z.B. Bromocriptin, Lisurid, Cabergolin, Quinagolid). Diese führen bei allen Formen der Hyperprolaktinämie zu einer Senkung der Prolaktin-Konzentration und verkleinern bei etwa 70% der Betroffenen den Hypophysentumor deutlich. Ihre Anwendung erfolgt auch bei größeren Tumoren mit Gesichtsfeldeinschränkungen. Häufig wird nach wenigen Tagen eine Besserung der Symptomatik erzielt. Die Dosis der Medikamente sollte langsam erhöht werden, um mögliche Nebenwirkungen wie Übelkeit, Blutdruckabfall und Schwindelanfälle zu vermeiden.
Die Hyperprolaktinämie wird in der Regel mit oralen Dopaminagonisten behandelt (Tab. 2). Während früher meist Bromocriptin eingesetzt wurde, ist heute Cabergolin das Mittel der Wahl. Als weiteres Präparat steht Quinagolid zur Verfügung.
Medikamentöse Therapie
Die Wirkung besteht über die Dopaminrezeptoren aus der Hemmung der Synthese und der Sekretion von Prolaktin. Da die Nebenwirkungen vor allem aus Schwindel, Übelkeit und Hypotension bestehen können, sollte die Therapie abends vor dem Schlafengehen idealerweise zu einer kleinen Mahlzeit eingenommen werden. Cabergolin hat eine längere Bioverfügbarkeit als Bromocriptin und kann daher ein- bis zweimal pro Woche verabreicht werden (0,5-1 mg/Woche). Quinagolid wird mit einer niedrigen Halbwertszeit täglich appliziert.
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Weitere Therapieoptionen
Eine Operation kommt heutzutage nur noch bei nachgewiesenem Therapieversagen („Dopaminresistenz“) oder beim Auftreten lebensbedrohlicher Komplikationen (z.B. Hirnblutungen) in Betracht. Die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls liegt zwischen 50 und 100%.
Die Strahlentherapie wird erst nach erfolgloser medikamentöser bzw. operativer Behandlung eingesetzt, da mit gravierenden Nebenwirkungen zu rechnen ist. Dazu zählen u.a. der Ausfall weiterer Funktionen der Hirnanhangdrüse (Sekretion der Hormone Gonadotropin und Wachstumshormon).
Therapie während der Schwangerschaft
Während der Schwangerschaft ist der Prolaktinspiegel auch bei Gesunden erhöht (ca. 200 µg/l). Bei bereits vorbestehendem Prolaktinom treten - je nach Tumorgröße - häufiger Ausfälle des Gesichtsfeldes auf, da das Volumen der Hypophyse in dieser Phase ohnehin um ca. 70% zunimmt. Die Behandlung mit Bromocriptin wird fortgeführt, da das Risiko möglicher Komplikationen höher ist als die Nebenwirkungen durch das Medikament.
Prognose
Die Prognose ist bei den meist gutartigen Prolaktinomen (>99%) sehr gut. In der Regel haben die Patienten eine normale Lebenserwartung.
Hyperprolaktinämie und Kinderwunsch
Bei Patientinnen mit unerfülltem Kinderwunsch sollte immer die Serumkonzentration von Prolaktin überprüft werden, insbesondere wenn Zyklusunregelmäßigkeiten bestehen (s. oben), aber auch bei einem regelmäßigen (28-tägigen) Menstruationszyklus. Aus oben genannten Gründen können durch eine bereits milde Hyperprolaktinämie (zwischen 20 und 60 ng/ml) anovulatorische Zyklen oder eine Lutealinsuffizienz Ursache für den unerfüllten Kinderwunsch sein.
Frauen, die Bromocriptin oder Cabergolin wegen eines Mikro- oder Makroprolaktinoms einnehmen, müssen darüber aufgeklärt werden, dass unter dieser Therapie eine Schwangerschaft eintreten kann und dass sie - falls keine Schwangerschaft gewünscht ist - zusätzlich verhüten sollten. Falls Frauen mit einem Prolaktinom allerdings einen dringenden Kinderwunsch haben, muss diesen nicht von einer Schwangerschaft abgeraten werden. Das Risiko für ein Wachstum des Prolaktinoms ist während einer Schwangerschaft sehr gering: ca. 2 % bei einem Mikroprolaktinom und ca. 21 % bei einem Makroprolaktinom [20].
Galaktorrhö und Hyperprolaktinämie
Die Galaktorrhö ist eine meist beidseitige milchige Brustsekretion, die außerhalb einer Schwangerschaft bzw. Stillzeit auftritt. Beachtet werden muss hier, dass eine Galaktorrhö auch ohne Hyperprolaktinämie auftreten kann. Daher sollte bei einer Galaktorrhö nicht nur die Prolaktinkonzentration im Serum überprüft werden, sondern das Sekret auch zytologisch untersucht werden. Bei blutiger Galaktorrhö sollte außerdem ein malignes Geschehen ausgeschlossen werden und ggf. eine Galaktografie und Mammografie erfolgen. Bei reiner Milchsekretion und normalen Prolaktinwerten muss keine weitere Therapie erfolgen, und die Galaktorrhö sistiert meist innerhalb weniger Monate.
Hyperprolaktinämie und Hirsutismus
Seit vielen Jahren wird immer wieder ein Zusammenhang zwischen der Hyperprolaktinämie und einer Hyperandrogenämie postuliert. Prolaktin kann über eine Enzymhemmung (3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, 5‑Reduktase) einerseits den Serumspiegel von Dehydroepiandrosteron (DHEA) erhöhen und andererseits über den gleichen Mechanismus zu einer Reduktion des biologisch aktiven Dihydrotestosteron führen [19]. Daher haben die meisten Frauen mit einem reinen Prolaktinom keine Androgenisierungserscheinungen (Hirsutismus oder Akne), sodass es zwar einen Zusammenhang mit erhöhtem DHEA gibt, aber nicht mit Hirsutismus oder Akne.
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