Einführung
Die Forschung hat in den letzten Jahren zunehmend die Bedeutung von Insulin nicht nur als Regulator des Blutzuckerspiegels, sondern auch als wichtiger Akteur im Gehirn erkannt. Dieser Artikel beleuchtet die vielfältigen neurologischen Wirkungen von Insulin, insbesondere im Zusammenhang mit Essverhalten, Belohnungssystem und Stoffwechselregulation. Dabei werden sowohl Studien an Menschen als auch an Tiermodellen berücksichtigt, um ein umfassendes Bild der komplexen Zusammenhänge zu vermitteln.
Insulin als Modulator des neuronalen Belohnungssystems
Neurowissenschaftler des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (UKE) haben erstmals eine direkte Wirkung von Insulin auf das neuronale Belohnungssystem im menschlichen Gehirn nachgewiesen. Ihre Studie zeigte, dass Insulin die Bewertung von Essensreizen verändert.
Die Hamburger Studie
In der Studie des UKE wurde 48 normal- und übergewichtigen Probanden entweder Insulin oder ein Placebo in Form eines Nasensprays verabreicht. Die intranasale Applikation ermöglichte es, die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen und sicherzustellen, dass das Insulin im Gehirn ankommt. Anschließend bewerteten die Teilnehmer Bilder von Lebensmitteln und Gegenständen hinsichtlich ihrer persönlichen Vorlieben, während ihre Hirnaktivitäten mittels funktioneller Kernspintomografie (fMRT) beobachtet wurden.
Die Ergebnisse zeigten, dass Insulin bei Probanden mit normaler Insulin-Sensitivität die Präferenz von Nahrungsmitteln deutlich reduzierte und das Belohnungssystem hemmte. Im Gegensatz dazu zeigte sich bei Studienteilnehmern mit Insulin-Resistenz keiner dieser Effekte. Dies deutet darauf hin, dass Insulin-Resistenz für die Ausprägung von krankhaftem Essverhalten bereits bei nicht-diabetischen, jedoch übergewichtigen Menschen von Bedeutung ist.
Insulinresistenz und Essverhalten
Die Erkenntnisse der UKE-Studie unterstreichen die Rolle von Insulinresistenz bei der Entstehung von krankhaftem Essverhalten. Insulin wirkt normalerweise im Gehirn, indem es den Belohnungswert insbesondere hochkalorischer Nahrungsmittel reduziert und somit die Gefahr des Überessens minimiert. Bei Menschen mit Insulinresistenz ist diese Wirkung jedoch vermindert, was zu einer gesteigerten Präferenz für ungesunde Lebensmittel und einem erhöhten Risiko für Übergewicht führen kann.
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Der Einfluss von Insulin auf den Hypothalamus
Der Hypothalamus spielt eine zentrale Rolle bei der Regulierung des Energiehaushalts. Spezielle Nervenzellen in diesem Areal, die sogenannten POMC-Zellen, reagieren auf Botenstoffe und steuern somit Essverhalten und Energieverbrauch. Ein wichtiger Botenstoff ist das Hormon Insulin.
Insulin und SF-1-Neuronen
Eine Forschergruppe um Jens Brüning vom Max-Planck-Institut für neurologische Forschung in Köln und dem Exzellenzcluster CECAD der Universität zu Köln hat gezeigt, dass Insulin in speziellen Nervenzellen im Hypothalamus, den sogenannten SF-1-Neuronen, eine Signalkaskade in Gang setzt. Interessanterweise scheinen diese Zellen jedoch nur bei fettreicher Ernährung und Übergewicht durch Insulin reguliert zu werden.
In dieser Kaskade spielt das Enzym PI3-Kinase eine zentrale Rolle. Über Zwischenschritte aktiviert das Enzym Ionenkanäle und hemmt so die Weiterleitung von Nervenimpulsen. Es wird vermutet, dass Insulin über die Zwischenstation der SF-1-Neurone bei Übergewicht indirekt die POMC-Neurone hemmt, die für das Sättigungsgefühl verantwortlich sind.
Experimentelle Bestätigung
Um die Wirkung von Insulin im Gehirn zu untersuchen, verglichen die Kölner Wissenschaftler Mäuse, bei denen der Insulin-Rezeptor auf den SF-1-Neuronen fehlte, mit Mäusen, deren Insulin-Rezeptor intakt war. Bei normaler Ernährung fanden die Forscher keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Dies deutet darauf hin, dass Insulin bei schlanken Individuen keinen entscheidenden Einfluss auf die Aktivität dieser Zellen hat. Bekamen die Nager hingegen fettreiche Kost zu fressen, blieben diejenigen mit defektem Insulin-Rezeptor schlank, während ihre Artgenossen mit funktionsfähigem Rezeptor rapide an Gewicht zulegten. Verantwortlich für die Gewichtszunahme waren sowohl ein gesteigerter Appetit als auch ein verringerter Kalorienverbrauch.
Insulin und Dopamin
Im Tiermodell haben Wissenschaftler Insulin als wichtigen Modulator der Dopaminsekretion im Gehirn identifiziert, der besonders auf Zentren des Belohnungssystems wirkt. Die Forscher um Margaret Rice von der New York University Langone berichteten in Nature Communications über die bisher unbekannte Wirkung des Hormons auf Rattengehirne.
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Insulin beeinflusst den Dopaminhaushalt
Die Wissenschaftler nutzten Ratten als Modellsystem für ihre Untersuchung und überprüften, wie deren Dopaminhaushalt auf Insulin reagierte. Durch Insulin-Konzentrationen von 30nmol kam es im Striatum und speziell dem Nucleus accumbens zu einer maximalen Steigerung der Dopaminkonzentration von 20 bis 55 Prozent.
Der Einfluss der Ernährung auf die Insulinsensitivität
Um auch die In-Vivo-Rolle dieser verstärkten Dopaminausschüttung zu verstehen, setzten die Forscher Ratten auf kalorienarme, normale oder sehr kalorienreiche Diäten. Sie untersuchten den Einfluss auf die Insulinsensitivität im Gehirn. Die Wissenschaftler stellten fest, dass bei einer Kalorienrestriktion die Sensitivität für Dopamin um das Zehnfache gegenüber der Normaldiät zunahm. Im Vergleich dazu verloren Ratten mit der kalorienreichen Diät ihre Sensitivität für Insulin völlig und schütteten bei Insulingabe kein Dopamin mehr aus.
Implikationen für das Essverhalten
Die Wissenschaftler vermuten, dass Insulin eine wichtige Rolle für das Essverhalten spielen könnte, sofern die Ergebnisse auf den Menschen übertragbar sind. Die Studie deutet darauf hin, dass eine kalorienreiche Ernährung zu einer Insulinresistenz im Gehirn führen kann, was wiederum die Dopaminsekretion beeinflusst und das Belohnungssystem des Gehirns verändert. Dies könnte zu einem Teufelskreis aus übermäßigem Essen und Gewichtszunahme führen.
Die Rolle von Insulinresistenz im Gehirn
Die Insulinempfindlichkeit des Gehirns steht im Zusammenhang mit langfristiger Gewichtszunahme und ungesunder Körperfettverteilung. Im gesunden Zustand hat Insulin im Gehirn eine appetitzügelnde Wirkung. Insbesondere bei Menschen mit Adipositas reguliert das Insulin das Essverhalten allerdings nicht mehr richtig, eine Insulinresistenz entsteht.
Kurzfristige Ernährungsumstellung und ihre Auswirkungen
Prof. Dr. Stephanie Kullmann aus der Tübinger Universitätsklinik für Diabetologie, Endokrinologie, Nephrologie und ihr Team haben in einer Studie gezeigt, dass bereits eine kurzzeitige Einnahme von hochverarbeiteten, ungesunden Lebensmitteln zu einer gravierenden Veränderung im Gehirn von gesunden Menschen führt und dies als Ausgangspunkt von Adipositas und Typ-2-Diabetes gelten kann.
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Interessanterweise zeigte das Gehirn bei den gesunden Studienteilnehmern eine ähnliche Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Insulin nach kurzzeitiger hoher Kalorienzufuhr, wie bei Menschen mit krankhaftem Übergewicht. Dieser Effekt war sogar eine Woche nach Rückkehr zu einer ausgewogenen Ernährung zu beobachten. Die Forscher gehen davon aus, dass sich die Insulinreaktion des Gehirns an kurzfristige Änderungen der Ernährung anpasst, bevor überhaupt eine Gewichtszunahme eintritt und somit die Entwicklung von Übergewicht und weiterer Folgeerkrankungen begünstigt.
Die Behandlung der Insulinresistenz im Gehirn
Das Team um Prof. Martin Heni untersuchte zwei therapeutische Ansätze zur Behandlung der Insulinresistenz des Gehirns: Sport und das Antidiabetikum Empagliflozin.
Sport
21 übergewichtige Personen mit zentralnervöser Insulinresistenz absolvierten über acht Wochen ein strukturiertes Training mit einer Stunde intensiver Bewegung dreimal pro Woche. Obwohl die Probanden durch die kurze Intervention nicht abnahmen, veränderte das Training die Insulinempfindlichkeit im Striatum.
Empagliflozin
In einer Pilotstudie zeigte das Antidiabetikum Empagliflozin, ein SGLT-2-Hemmer, ebenfalls Erfolg. Die Gabe von Empagliflozin (25 mg/Tag für acht Wochen) verbesserte die Insulinsensitivität im Hypothalamus bei den meisten Probanden. Bei den Personen, die auf die Intervention ansprachen, gingen auch das Leberfett und das viszerale Fett zurück.
Individuelle Unterschiede in der Insulinwirkung
Studien haben gezeigt, dass Insulin im Gehirn nicht bei allen Menschen gleich wirkt. Bei Übergewichtigen hat ein Insulinnasenspray nicht den gleichen Effekt wie bei Schlanken. Die Gehirne von übergewichtigen Personen zeigen eine Insulinresistenz. Wie diese genau zustande kommt, ist noch unklar, aber häufige Insulinspitzen könnten hier eine Rolle spielen.
Die Bedeutung der Forschung für die Behandlung von Adipositas und Diabetes
Die Erkenntnisse über die neurologischen Wirkungen von Insulin haben wichtige Implikationen für die Behandlung von Adipositas und Typ-2-Diabetes. Da die Ursachen für diese Erkrankungen auch im Gehirn liegen, zielen neue Medikamente auch darauf ab, das Zentralnervensystem anzusteuern.
Neue Therapieansätze
Mit der Entwicklung von Polyagonisten ist es gelungen, die Effekte von körpereigenen Darmhormonen wie etwa GLP-1 und GIP zu hochwirksamen Ko-Agonisten zu kombinieren und im Gehirn regulierend in relevante Stoffwechselprozesse einzugreifen. So senken GLP-1:GIP Ko-Agonisten das Körpergewicht effektiver als GLP-1-Monoagonisten wie etwa Semaglutid.
Die Rolle des GIP-Rezeptors
DZD-Wissenschaftler erforschen die Rolle des GIP-Rezeptors für die Wirksamkeit dieser neuen Substanzklasse.
Die Rolle des Gehirns bei der Entstehung von Stoffwechselstörungen
Das Gehirn bestimmt, ob der Stoffwechsel funktioniert. Reagiert es nicht empfindlich genug auf Insulin, nehmen Leber-, Fett- und Muskelgewebe zu wenig Glukose auf und der Blutzuckerspiegel steigt. Gewichtszunahme und Typ-2-Diabetes können die Folge sein.
Die Zusammenarbeit von Neurowissenschaftlern und Diabetologen
Im Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD) arbeiten Wissenschaftlerinnen und Medizinerinnen aus den Bereichen Neurowissenschaften und Diabetologie eng zusammen, um die komplexen Zusammenhänge zwischen Insulinwirkung im Gehirn und Stoffwechselstörungen besser zu verstehen.
Aktuelle Forschungsergebnisse
DZD-Wissenschaftler*innen haben herausgefunden, dass Insulin offenbar nicht nur im Leber-, Muskel- und Fettgewebe wirkt, sondern auch im Gehirn. Auf diese Weise kann es den Stoffwechsel im gesamten Körper beeinflussen. Dieser Prozess stellt sicher, dass nach der Nahrungsaufnahme Energie im Körper gespeichert und der Stoffwechsel gut kontrolliert wird. Leider sind etliche Menschen von einer Insulinresistenz des Gehirns betroffen, was langfristig eine Gewichtszunahme fördert. Betroffene Menschen speichern Fett vor allem im Bauch und in der Leber, wodurch ihr Risiko für Folgeerkrankungen steigt.
Die Bedeutung von Mitochondrien
Auf zellulärer Ebene erhöht Insulin die Aktivität der Mitochondrien, um ausreichende Mengen an Energie für eine gesunde Funktion des Nervensystems zu generieren. Dementsprechend kommt es bei einer neuronalen Insulinresistenz zu einer mitochondrialen Dysfunktion, Adipositas und Kognitionsstörungen. Im Umkehrschluss beeinflusst die mitochondriale Funktion die neuronale Insulinsensitivität und den Stoffwechsel maßgeblich.
Geschlechtsspezifische Unterschiede
Die Wirkung von Insulin in Hirnregionen, die wichtig für Gedächtnis, Belohnung und Kognition sind, unterschiedet sich maßgeblich zwischen Frauen und Männern. Prof. Stephanie Kullmann und ihr Team haben herausgefunden, dass Frauen vor allem mit zunehmendem Alter eine Insulinresistenz im Hippocampus zeigen.
Praktische Implikationen und zukünftige Forschung
Die Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass eine erhöhte Insulinsensitivität im Gehirn langfristig günstiger auf das Gewicht und die Verteilung des Körperfetts auswirkt. Menschen, deren Gehirn empfindlich auf das Hormon reagiert, können durch Sport und gesunde Ernährung ihr Gewicht stärker reduzieren als Personen mit geringerer Insulinempfindlichkeit.
Die Suche nach präzisen Behandlungsformen
Die Auswertung von Studien hat gezeigt, dass sowohl die Gabe von Empagliflozin als auch regelmäßiger Sport einen messbaren Einfluss auf die Insulinresistenz im Gehirn haben. Das Trainingsprogramm hatte dazu geführt, dass das Hormon seinen Einfluss wieder ähnlich gut ausüben konnte wie bei normalgewichtigen Personen.
Individuelle Therapieansätze
Da nicht alle Menschen in gleicher Weise auf Medikamente und Lebensstiländerungen ansprechen, ist es wichtig, Möglichkeiten zu finden, wie diejenigen Personen identifiziert werden können, die entweder mehr von Bewegung oder stärker von Medikamenten profitieren. Für fettleibige Menschen, die kaum von mehr Bewegung profitieren, könnten medikamentöse Therapien in Betracht kommen.
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