Die Frage, ob Alzheimer vererbbar ist, beschäftigt viele Menschen, insbesondere wenn in der Familie bereits Fälle von Demenz aufgetreten sind. Um diese Frage umfassend zu beantworten, ist es wichtig, die verschiedenen Formen der Alzheimer-Krankheit und ihre genetischen Grundlagen zu verstehen.
Einführung: Alzheimer - Mehr als nur eine Krankheit
Alzheimer ist die häufigste Form der Demenz, von der in Deutschland aktuell mehr als eine Million Menschen betroffen sind. Die Ursachen der Erkrankung sind vielfältig und noch nicht vollständig geklärt. Eine zentrale Rolle spielt jedoch das Beta-Amyloid, ein Proteinfragment, das sich im Gehirn ablagert, Plaques bildet und die Nervenzellen angreift.
Familiäre vs. Altersbedingte Alzheimer-Erkrankung
Hinsichtlich der genetischen Merkmale unterscheidet man zwei Hauptformen der Alzheimer-Krankheit:
- Erbliche (familiäre) Alzheimer-Erkrankung: Diese Form ist selten und macht nur etwa 1 bis 5 Prozent aller Alzheimer-Fälle aus. Sie wird durch spezifische Genmutationen verursacht und tritt oft in jüngeren Jahren (vor dem 65. Lebensjahr) auf.
- Altersbedingte (sporadische) Alzheimer-Erkrankung: Dies ist die häufigste Form, die in der Regel nach dem 65. Lebensjahr auftritt. Hier spielen genetische Faktoren eine Rolle als Risikofaktoren, jedoch nicht als direkte Auslöser der Krankheit.
Genetische Grundlagen der Alzheimer-Demenz
Die individuelle Neigung, an einer Alzheimerdemenz zu erkranken, wird als Kombination von vererbten (genetischen) und nicht vererbten (Umwelt-)Faktoren angesehen. Die Heritabilität - der Anteil der phänotypischen Varianz, der durch genetische Faktoren erklärt werden kann - wird für die Alzheimerdemenz (AD) mit 60-80 % angegeben. Es existiert derzeit aber kein klares Modell, wie die Interaktion der verschiedenen Gene miteinander bzw. die der Gene mit der Umwelt aussieht. Nur in einem geringen Anteil der Alzheimerdemenzpatienten ist die Genetik der eindeutige ätiologische Hintergrund.
Monogene Alzheimerdemenzformen
Nicht einmal 10 % aller Alzheimerdemenzpatienten sind sogenannte „Early-onset“-Fälle (EOAD). Unter diesen finden sich etwa 5-10 % mit einem klassischen autosomal-dominanten Vererbungsmodus. In solchen Familien konnten vor über 20 Jahren hochpenetrante Mutationen in drei Genen, sog. Hochrisikogenen, gefunden werden: Presenilin 1 (PSEN1), „amyloid precursor protein“ (APP) und Presenilin 2 (PSEN2). Der Vererbungsweg dieser Mutationen ist autosomal-dominant, d.h., es reicht eine Mutation in einer der beiden elterlichen Genkopien (Allele), um die Erkrankung zu verursachen. Autosomal-dominante Vererbung ist typischerweise durch einen „vertikalen“ Vererbungsweg gekennzeichnet, d.h., die Erkrankung vererbt sich über Generationen hinweg. Kinder von Betroffenen haben ein 50 % -Risiko, das mutierte Allel zu erben und auch selber wieder weiterzugeben.
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Obwohl weltweit nur wenige Familien mit solchen Mutationen bekannt sind, haben sie doch bahnbrechende Einsichten in die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen gebracht. Das von APP kodierte „amyloid precursor protein“ (APP) wird durch einen Multiproteinkomplex geschnitten und die daraus entstehenden Abbauprodukte, sogenannte Amyloid-beta-Peptide weisen eine Länge von 38 bis 42 Aminosäuren auf. Es zeigte sich, dass das Amyloid-beta-Peptid mit einer Aminosäurelänge von 42 (Amyloid beta 42) bei Patienten mit Alzheimerdemenz vermehrt produziert wird und besonders zur Aggregation und damit zur Bildung der typischen Amyloidplaques führt. Die durch APP-Mutationen verursachten Proteinveränderungen liegen an bestimmten Schnittstellen des „amyloid precursor protein“ und führen auf diesem Weg zu einer vermehrten Produktion der pathogenen Amyloid-beta-40- und Amyloid-beta-42-Peptide. PSEN1 und PSEN2 kodieren für die Transmembranproteine Presenilin 1 und Presenilin 2, welche als Teile des Gamma-Sekretase-Komplexes auch in die Spaltung des „amyloid precursor protein“ (APP) involviert sind. PSEN1- und PSEN2-Mutationen führen über diesen Weg ebenfalls zu vermehrter Produktion der pathogenen Amyloid-beta-42-Fragmente.
Die Genetik lieferte hier also einen wertvollen Beitrag zum Erkenntnisprozess der Amyloid-Hypothese und damit zu einem der gängigsten Modelle im derzeitigen Verständnis der Ätiologie der Alzheimerdemenz. Lebensjahr hat eine multifaktorielle Ätiologie. Obgleich die Heritabilität auch für die „late-onset Alzheimer’s disease“ (LOAD) als hoch eingeschätzt wird, kann bei den allermeisten Patienten kein klarer mendelscher Vererbungsweg festgemacht werden. Man vermutet, dass komplexe genetische Interaktionen bzw. Genetik-Umwelt-Interaktionen, welche bis heute nicht komplett verstanden werden, diese hohe Heritabilität bedingen.
Apolipoprotein E (ApoE)
Apolipoprotein E (ApoE) ist ein wichtiger genetischer Risikofaktor für die häufigen LOAD-Fälle. Es bindet an Amyloid beta und vermittelt dessen Abbau. Es existiert in drei allelischen Varianten: ApoE2, ApoE3 und ApoE4, wobei ApoE4 nicht so effektiv im Amyloid-beta-Abbau sein dürfte wie die anderen beiden Allele.
- Heterozygote Träger mit der Allelkombination ApoE3/4 (ca. 20-25 % der Bevölkerung) haben ein ca. 3-fach erhöhtes Lebenszeitrisiko für eine Demenz im Vergleich zu ApoE3/3-Trägern (ca. 60 % der Bevölkerung).
- Homozygote ApoE4/4-Träger (ca. 2 % der Bevölkerung) haben ein bis zu zehnfach erhöhtes Risiko, an einer Alzheimerdemenz zu erkranken.
- Hetero- oder homozygote ApoE2-Träger mit den Kombinationen 2/3 und 2/2 (zusammen ca. 5 % der Bevölkerung) haben ein geringeres Erkrankungsrisiko.
Weiterhin zeigt das ApoE4-Allel einen dosisabhängigen Effekt auf das Alter bei Beginn der Erkrankung, das heißt, es findet sich ein früherer mittlerer Krankheitsbeginn für jede zusätzliche Kopie eines ApoE4-Allels. Der Effekt von ApoE4 scheint etwa 30 % der geschätzten Heritabilität von 80 % zu erklären.
Genomweite Assoziationsstudien (GWAS)
Die zugrunde liegende Theorie für die Durchführung von genomweiten Assoziationsstudien ist die „Common disease/common variant“-Hypothese. Hier ist die Annahme, dass häufige Varianten im Genom zu häufigen Erkrankungen führen. In GWAS wurde das Vorkommen von Hunderttausenden „single nucleotide polymorphisms“ (SNPs) mit einer Risikoallelfrequenz von >5 % zwischen Tausenden Betroffenen und Gesunden verglichen. Etwa im Jahr 2008 führte dies mithilfe von großen Kooperationen wie dem International Genomics of Alzheimer’s Project (IGAP) zu konsistenten Assoziationsbeweisen, wobei Replikationen in mehreren unabhängigen Populationen sowie eine hohe statistische Durchschlagskraft (p-value <5x10-8) gefordert wurden. Die tatsächlichen Risikovarianten, die von diesen Risikoloci repräsentiert werden, bleiben jedoch unklar. Keiner dieser Risikoloci hat einen Effekt in der Größe von ApoE4, alle haben lediglich Odds-Ratios in der Höhe von 1,1 bis 2,0 pro Risikoallel. Man schätzt, dass alle diese Risikofaktoren gemeinsam nicht mehr Heritabilität als ApoE4 alleine erklären und dass GWAS-Ergebnisse und ApoE4 gemeinsam nur etwa die Hälfte der gesamten Heritabilität ausmachen. Der wirkliche Benefit dieser Ergebnisse liegt vermutlich in der Einsicht in neue pathophysiologische Faktoren der AD. Obwohl viele GWAS-identifizierten Suszeptibilitätsgene mit Amyloid-beta- und/oder Tau-Pathologie vergesellschaftet sind, war es interessant zu sehen, dass die assoziierten Gene in mehr oder weniger 3 Hauptwegen zusammentreffen: Cholesterol- und Lipidstoffwechsel, Immunsystem und inflammatorische Antwort sowie endosomaler Vesikeltransport.
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„Missing Heritability“
„Missing heritability“ nennt man das Missverhältnis zwischen der geschätzten Heritabilität und dem Anteil der Heritabilität, den man durch die bis jetzt bekannten genetischen Faktoren (Hochriskogene, GWAS-Gene, ApoE etc.) erklären kann. Das Phänomen der „missing heritability“ findet sich bei vielen genetisch komplexen Erkrankungen. Erklärungen hierfür gibt es verschiedene, z.B., dass wichtige Varianten noch nicht gefunden wurden, oder aber, dass das Ausmaß der Heritabilität initial überschätzt wurde. Eine weitere Überlegung ist, dass die Interaktion von Genen, sogenannte epistatische Effekte, nicht mit einbezogen wurden, was als „phantom heritability“ bezeichnet wird. Oder aber, dass epigenetische Mechanismen eine Rolle spielen, deren Nachweis derzeit technologisch noch nicht gelingt.
Next Generation Sequencing (NGS)
Eine Möglichkeit, die „missing heritability“ zu erklären, findet sich in der „Common disease/rare variant“-Hypothese. Hier geht man davon aus, dass seltene Varianten mit einer Risikoallelfrequenz von <5 % und noch weniger verantwortlich für die Entstehung von komplexen Erkrankungen sind. Diese Varianten wären in GWAS nicht detektiert worden. Eine entsprechende Technologie zur Detektion von seltenen Varianten kam mithilfe des Next Generation Sequencing (NGS) auf den Markt. Hiermit wurde es möglich, dass große Teile des Genoms („whole genome sequencing“) oder der gesamte proteinkodierende Teil des Genoms („whole exome sequencing“) innerhalb weniger Tage komplett sequenziert werden kann. Die entsprechende Literatur ist noch limitiert, für die AD gibt es derzeit zwei interessante Ergebnisse aus solchen NGS-Studien.
Im aus monogenen AD-Formen bekannten APP („amyloid precursor protein“) wurde in der isländischen Population eine seltene Variante gefunden (Ala673Thr), welche offenbar über einen direkten Effekt an der Beta-Sekretase-Spaltungsseite des „amyloid precursor protein“ die Produktion von Amyloid-beta-40- und -42-Peptiden reduziert. Auf diese Weise übt diese Variante einen protektiven Effekt aus, und Träger dieser Variante haben ein 5-fach geringeres Risiko, an einer AD zu erkranken. Auch der kognitive Abbau in nicht dementen Individuen im Alter zwischen 80 und 100 Lebensjahren war bei Trägern dieser seltenen protektiven Variante verlangsamt.
TREM2 („triggering receptor expressed on myeloid cells 2“) kodiert für ein Protein, das offensichtlich entzündliche Aktivität der Mikroglia reguliert. In diesem Gen wurde ebenfalls in der isländischen Bevölkerung, aber zeitgleich auch in einer anderen Population, eine seltene Variante gefunden (Arg47His), welche bei ihren Trägern zu einem 3-fach erhöhten AD-Risiko führt. Auch für diese Variante wurde ein Effekt für nicht demente Individuen im Alter zwischen 80 und 100 Lebensjahren gefunden, wobei Träger dieser Variante schlechtere kognitive Funktionen aufwiesen als Nichtträger. Die Effektgröße dieser Variante ist ähnlich hoch wie die von ApoE4, aber die Frequenz der Variante mit einer Risikoallelfrequenz von etwa 0,5 % so niedrig, dass der Einfluss auf die Gesamtbevölkerung deutlich weniger Bedeutung hat.
Das Management der großen Datenmengen bei NGS-Untersuchungen stellt derzeit noch eine große Herausforderung dar und kann daher nur in hochspezialisierten Genomzentren durchgeführt werden. Auch verursacht die Interpretation der NGS-Daten noch Probleme. Aufgrund der niedrigen Risikoallelfrequenz kann es passieren, dass Varianten, die initial in hochwertigen Studien mit vielen Probanden als pathogen beschrieben wurden, in späteren Studien nicht bestätigt werden können.
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Alzheimer Gen Test: Ja oder Nein?
Die Möglichkeit, einen Alzheimer Gen Test durchzuführen, wirft für viele Menschen die Frage auf, ob sie überhaupt wissen möchten, ob sie ein erhöhtes Risiko haben. Es gibt verschiedene Arten von Gentests:
- Diagnostische Gentests: Diese Tests suchen nach den bekannten Mutationen in den APP-, PSEN1- und PSEN2-Genen, die für die familiäre Alzheimer-Demenz verantwortlich sind. Ein positives Ergebnis bedeutet mit nahezu 100-prozentiger Sicherheit, dass die Krankheit entwickelt wird.
- Prädiktive Risikotests (ApoE-Genotypisierung): Diese Tests bestimmen die ApoE-Varianten und geben damit eine Risikoeinschätzung für die sporadische Alzheimer-Demenz. Sie liefern keine Diagnose, sondern nur eine Wahrscheinlichkeit.
Wann ist ein Gentest sinnvoll?
Ein Alzheimer Gen Test kann in folgenden Situationen sinnvoll sein:
- Verdacht auf familiäre Demenz: Wenn mehrere nahe Verwandte vor dem 65. Lebensjahr an Demenz erkrankt sind, insbesondere vor dem 60. Lebensjahr, könnte eine familiäre Form vorliegen.
- Familienplanung: Bei Familienplanung kann ein Test relevant sein, um das Risiko für die Nachkommen abzuschätzen.
Nicht sinnvoll ist ein Test bei:
- Sporadischen Fällen in der Familie (Erkrankung nach dem 65. Lebensjahr)
- Diffusen Ängsten ohne konkrete Indikation
- Wenn man psychisch nicht auf ein positives Ergebnis vorbereitet ist
Ablauf eines Gentests
- Beratung vor dem Test: Ein spezialisierter Humangenetiker oder Neurologe klärt über die Bedeutung möglicher Ergebnisse auf, erörtert die psychischen Auswirkungen und stellt sicher, dass eine informierte Entscheidung getroffen wird.
- Der Test selbst: Eine einfache Blutprobe oder ein Wangenabstrich genügt.
- Ergebnisbesprechung: Die Ergebnisse werden persönlich in einem ausführlichen Gespräch mitgeteilt, niemals per Telefon oder Brief.
Kosten und rechtliche Aspekte
Die Kosten für einen diagnostischen Gentest bei begründetem Verdacht auf familiäre Demenz werden in der Regel von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen. Prädiktive Risikotests (ApoE) müssen meist selbst bezahlt werden und kosten etwa 200-500 Euro. In Deutschland schützt das Gendiagnostikgesetz (GenDG) die genetischen Informationen.
Beeinflussbare Risikofaktoren
Auch wenn Alzheimer genetisch bedingt sein kann, spielen beeinflussbare Faktoren eine mindestens ebenso große Rolle. Bis zu 45 Prozent des Risikos für die altersbedingte Form ist auf veränderbare Risikofaktoren zurückzuführen, die durch gezielte Maßnahmen aktiv beeinflussbar sind.
Präventive Maßnahmen
- Herz-Kreislauf-Gesundheit: Was gut für das Herz ist, ist gut für das Gehirn. Blutdruck, Cholesterin und Blutzucker sollten im Normalbereich gehalten werden.
- Körperliche Aktivität: Mindestens 150 Minuten moderate Bewegung pro Woche - oder 75 Minuten intensive Aktivität. Besonders effektiv sind Kombinationen aus Ausdauer- und Krafttraining.
- Geistige Aktivität: Das Gehirn sollte kontinuierlich herausgefordert werden - durch Lesen, Rätsel, neue Sprachen, Musikinstrumente oder anspruchsvolle Hobbys.
- Soziale Einbindung: Aktive soziale Kontakte pflegen, sich ehrenamtlich engagieren, an Gruppenaktivitäten teilnehmen. Einsamkeit ist ein unterschätzter Risikofaktor.
- Hörverlust behandeln: Das Gehör regelmäßig testen lassen und bei Bedarf konsequent Hörgeräte tragen.
- Schlafqualität: 7-8 Stunden erholsamer Schlaf sind essentiell. Schlafstörungen und Schlafapnoe konsequent behandeln.
- MIND-Diät: Diese Kombination aus mediterraner und DASH-Ernährung reduziert das Demenzrisiko um bis zu 53% bei konsequenter Befolgung.
Finanzielle Aspekte und Pflege
Die finanzielle Planung wird besonders wichtig, wenn in der Familie ein erhöhtes Demenzrisiko besteht. Sollte es trotz aller Präventionsmaßnahmen zu einer Demenzerkrankung kommen, entstehen erhebliche Pflegekosten. Es gibt verschiedene finanzielle Unterstützungen:
- Pflegegeld und Pflegesachleistungen: Ab Pflegegrad 2 stehen monatliche Leistungen zu.
- Entlastungsbetrag: Zusätzlich 125 € monatlich ab Pflegegrad 1 für Betreuungs- und Entlastungsleistungen.
- Verhinderungspflege: Bis zu 1.612 € jährlich für Ersatzpflege, wenn die Hauptpflegeperson verhindert ist.
- Kurzzeitpflege: Bis zu 1.774 € jährlich für vorübergehende stationäre Pflege.
- Wohnraumanpassung: Bis zu 4.000 € einmalig für barrierefreie Umbauten.
Irrtümer und Missverständnisse
- „Alzheimer ist immer genetisch bedingt“: Tatsächlich ist nur etwa 1-5% aller Demenzfälle direkt genetisch determiniert.
- „Wenn ich die Gene habe, ist es mein Schicksal“: Selbst bei nachgewiesener genetischer Veranlagung spielen Lebensstilfaktoren eine entscheidende Rolle.
- „Ein Gentest ist immer sinnvoll“: Viele Menschen lassen einen ApoE-Gentest durchführen, ohne sich vorher zu überlegen, was sie mit dem Ergebnis anfangen würden. Ein positives Ergebnis kann zu erheblicher psychischer Belastung führen.
Aktuelle Forschung und Therapieansätze
Die Demenzforschung macht kontinuierlich Fortschritte.
- Neue Medikamente: Antikörper wie Lecanemab und Donanemab zeigen erstmals eine Verlangsamung des kognitiven Abbaus bei früher Alzheimer-Demenz.
- Präventionsstudien: Weltweit laufen Studien, die Menschen mit genetischem Hochrisiko präventiv behandeln - noch bevor Symptome auftreten.
- Biomarker-Diagnostik: Neue Bluttests können Alzheimer-Veränderungen bereits Jahre vor Symptombeginn erkennen.