Die Parkinson-Krankheit, eine fortschreitende neurologische Erkrankung, die die Bewegung beeinträchtigt, betrifft Millionen Menschen weltweit. Eine der häufigsten Behandlungen ist Levodopa, das im Gehirn in Dopamin umgewandelt wird, um den Dopaminmangel auszugleichen, der die Ursache der Krankheit ist. Allerdings führt die Langzeitbehandlung mit Levodopa oft zu unkontrollierbaren Bewegungen, bekannt als Levodopa-induzierte Dyskinesie (LID). Neue Forschungsarbeiten untersuchen das Potenzial von Ketamin, einem seit langem zugelassenen Anästhetikum, zur Behandlung von LID und zur Verbesserung der Lebensqualität von Parkinson-Patienten.
Levodopa-induzierte Dyskinesie: Eine Herausforderung in der Parkinson-Behandlung
Levodopa ist nach wie vor die wirksamste Behandlung zur Wiederherstellung der motorischen Funktion bei Parkinson-Patienten. Jedoch entwickelt ein Großteil der Patienten im Laufe der Zeit LID, was die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen kann. LID äußert sich in unwillkürlichen und übermäßigen Bewegungen, die für die Betroffenen belastend und einschränkend sein können. Die derzeitigen Behandlungen für LID sind begrenzt und konzentrieren sich hauptsächlich auf die Linderung der Symptome, anstatt die zugrunde liegenden neuronalen Mechanismen anzugehen. Daher besteht ein dringender Bedarf an neuen und effektiveren Therapien.
Neue Erkenntnisse über die neuronalen Grundlagen der Dyskinesie
Eine kürzlich in der Fachzeitschrift "Brain" veröffentlichte Studie hat neue Erkenntnisse über die neurologischen Grundlagen der Levodopa-induzierten Dyskinesie geliefert. Die Untersuchung von über 3.000 Neuronen im motorischen Kortex von Ratten, die Symptome von Dyskinesie zeigten, ergab, dass der motorische Kortex während der Dyskinesie von der Bewegungssteuerung abgekoppelt wird. Diese Erkenntnis widerspricht der bisherigen Annahme, dass dyskinetische Bewegungen direkt durch die Aktivität des motorischen Kortex ausgelöst werden.
Die Forscher induzierten in einem etablierten Rattenmodell der Dyskinesie einen Parkinson-Zustand, indem sie selektiv dopaminproduzierende Neuronen im Gehirn schädigten. Anschließend wurden die Ratten mit Levodopa behandelt, um Dyskinesie zu provozieren. Nach der Induktion der Dyskinesie zeichnete das Team die neuronale Aktivität im motorischen Kortex mit fortschrittlichen Elektrodenarrays auf.
Die Ergebnisse zeigten, dass während der Dyskinesie der motorische Kortex, der für die Planung und Ausführung von Bewegungen verantwortlich ist, funktionell von den Bewegungen des Körpers abgekoppelt wird. Zudem wurde eine abnormale oszillatorische Aktivität im motorischen Kortex während der Dyskinesie festgestellt, die in keinem Zusammenhang mit den physischen Bewegungen der Tiere stand. Dies deutet auf einen Zusammenbruch der üblichen Beziehung zwischen der Aktivität des motorischen Kortex und den körperlichen Aktionen hin.
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Ketamin als potenzieller Therapieansatz
Ketamin, ein Anästhetikum, das bereits in anderen medizinischen Bereichen eingesetzt wird, erwies sich in dieser Studie als vielversprechende Intervention. Bei Ratten mit Dyskinesie eliminierte Ketamin die pathologischen Gamma-Oszillationen im motorischen Kortex. Dies ging mit einer Reduktion der dyskinetischen Bewegungen einher. Darüber hinaus stellte Ketamin teilweise die funktionelle Verbindung zwischen der Aktivität des motorischen Kortex und der Bewegung wieder her. Obwohl nicht vollständig auf normale Werte zurückkehrend, erlangte der motorische Kortex einen Teil seiner Fähigkeit zurück, bewegungsbezogene neuronale Aktivität zu modulieren.
Ein weiterer interessanter Befund war, wie Ketamin die Interaktionsmuster zwischen Neuronen im motorischen Kortex umstrukturierte. Normalerweise stört Dyskinesie die netzwerkweiten Dynamiken des motorischen Kortex, aber Ketamin induzierte eine Umorganisation dieser neuronalen Interaktionen. Diese Umorganisation war nicht einheitlich; vielmehr erhöhte Ketamin die Variabilität, wie Neuronen kommunizierten, was darauf hindeutet, dass das Medikament den Gesamtzustand des motorischen Kortex umgestaltete.
Interessanterweise fand die Studie auch heraus, dass die Effekte von Ketamin auf die Aktivität des motorischen Kortex sich von seinem allgemeinen Einfluss auf die Bewegung unterschieden. Während Levodopa die Bewegungsgeschwindigkeit und dyskinetische Verhaltensweisen erhöhte, reduzierte Ketamin die Dyskinesie, ohne die Gesamtbewegungsgeschwindigkeit zu verändern.
Klinische Studien und Forschungsperspektiven
Die Ergebnisse dieser präklinischen Studie legen nahe, dass Ketamin ein vielversprechendes therapeutisches Potenzial zur Behandlung von Levodopa-induzierter Dyskinesie bei Parkinson-Patienten hat. Es sind jedoch weitere klinische Studien erforderlich, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Ketamin beim Menschen zu bestätigen.
Eine retrospektive Analyse von Parkinson-Patienten, die Ketamin zur Schmerzlinderung erhielten, deutete bereits auf eine Verbesserung der LID hin, die mehrere Wochen nach der Behandlung anhielt. Diese Ergebnisse wurden in einem Test mit niedrig dosiertem Ketamin in einem Nagetier-LID-Modell bestätigt.
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Die Forscher betonen, dass die Dosierung von Ketamin so angepasst werden könnte, dass die therapeutischen Vorteile maximiert und die Nebenwirkungen minimiert werden. Ketamin kann auch zusätzliche Vorteile bei der Behandlung von Schmerzen und Depressionen haben, beides häufige Begleiterscheinungen der Parkinson-Krankheit.
Weitere Therapieansätze gegen Dyskinesien
Neben Ketamin werden auch andere Therapieansätze zur Behandlung von Dyskinesien bei Parkinson-Patienten erforscht. Dazu gehören:
- Dipraglurant: Ein allosterischer Modulator des metabotropen Glutamat-5-Rezeptors (mGluR5), der in klinischen Studien untersucht wird.
- IRL790 (Mesdopetam): Ein neuartiger Dopaminrezeptor-D3-Antagonist, der sich in einer Phase-2b/3-Studie zur Bewertung seiner Wirkung auf Dyskinesien befindet.
- AV-101 (L-4-Chlorokynurenin): Ein Prodrug für 7-Chlorokynurensäure, einen potenten und spezifischen NMDA-Rezeptor-Glycin-Antagonisten, der in einer Phase-2-Studie zur Behandlung von Dyskinesie untersucht wird.
Infusionstherapien mit Levodopa oder Dopamin-Agonisten
Auch im Bereich der Infusionstherapien gibt es Fortschritte. Abbvie hat die subkutane (sc) Infusion von ABBV-951 (Foslevodopa/Foscarbidopa) entwickelt, die in einer Phase-3-Studie positive Ergebnisse gezeigt hat. Neuroderm arbeitet an der ND0612 sc Infusion, und Supernus hat einen Zulassungsantrag für SPN-830 (Apomorphin-Infusionspumpe) eingereicht.
α-Synuclein als Ziel für neue Therapien
Die Bildung von Oligomeren und Fibrillen von α-Synuclein steht in engem Zusammenhang mit der Pathologie von Parkinson. In der Entwicklung befinden sich potenzielle Therapien, die auf die Ausbreitung multimerer Formen von α-Synuclein von Zelle zu Zelle abzielen und synthetische Antikörper verwenden, die spezifische Stellen auf aggregiertem α-Synuclein erkennen. Andere Therapien auf der Basis kleiner Moleküle zielen darauf ab, eine Fehlfaltung oder die Bildung von Multimeren zu verhindern.
Gentherapie
Auch im Bereich der Gentherapie gibt es vielversprechende Ansätze zur Behandlung von Parkinson. Verschiedene Studien untersuchen die Auswirkungen der Gentherapie auf die Symptome von Parkinson.
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Kognitive Beeinträchtigung bei Morbus Parkinson
Ein weiterer wichtiger Bereich der Forschung ist die Behandlung der kognitiven Beeinträchtigung bei Morbus Parkinson und der Morbus Parkinson-Demenz (PDD). Hier besteht ein erheblicher ungedeckter Bedarf an Therapien zur symptomatischen und krankheitsmodifizierenden Behandlung.