Die genomische Medizin revolutioniert die Krebsforschung und -behandlung, insbesondere bei komplexen Erkrankungen wie dem Glioblastom. Dieser Artikel beleuchtet die Fortschritte, Herausforderungen und Chancen der genomischen Medizin in Bezug auf die Glioblastomforschung und gibt Einblicke, wie Krankenhäuser davon profitieren können.
Einführung in die genomische Medizin und ihre Bedeutung für die Onkologie
Die genomische Medizin, auch bekannt als Präzisionsmedizin, nutzt die genetische Information eines Individuums, um Krankheiten besser zu verstehen, vorherzusagen, zu verhindern und zu behandeln. In der Onkologie hat die genomische Medizin das Potenzial, die Behandlung von Krebs grundlegend zu verändern, indem sie personalisierte Therapieansätze ermöglicht, die auf die spezifischen genetischen Profile von Tumoren zugeschnitten sind.
Multidimensionale Tumorcharakterisierung: Der erste Schritt zur Präzisionsonkologie
Die multidimensionale Charakterisierung von Tumoren ist ein wesentlicher Bestandteil der Präzisionsonkologie. Durch die umfassende Analyse von Tumoren auf verschiedenen Ebenen, einschließlich Genom, Transkriptom, Proteom und Epigenom, können Forscher und Ärzte ein tieferes Verständnis der molekularen Mechanismen gewinnen, die das Tumorwachstum und die Metastasierung antreiben.
Etablierung standardisierter Workflows für die Präzisionsonkologie
Ein wichtiger Schritt zur Umsetzung der Präzisionsonkologie in der klinischen Praxis ist die Etablierung standardisierter und qualitätskontrollierter Workflows. Diese Workflows umfassen typischerweise:
- Patientenrekrutierung
- Gewebeaufbereitung und molekulares Profiling unter akkreditierten Bedingungen
- Bioinformatische Analyse und biologische Kuration von Daten
- Klinische Entscheidungsfindung in molekularen Tumorboards (MTBs)
Das DKFZ/NCT/DKTK MASTER-Programm als Beispiel für Multiomics-basierte Präzisionsonkologie
Das DKFZ/NCT/DKTK MASTER-Programm (Molecularly Aided Stratification for Tumor Eradication Research) ist ein herausragendes Beispiel für die Anwendung der Multiomics-basierten Präzisionsonkologie. Dieses Programm richtet sich an junge Erwachsene mit fortgeschrittenen Malignomen aller Entitäten und Erwachsene mit seltenen Krebserkrankungen jeden Alters.
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Das MASTER-Programm hat den klinischen Einsatz der Genom-/Exom- und Transkriptomsequenzierung von Anfang an realisiert und diesen Standard kontinuierlich um neue Informationsebenen (z. B. Methylom-, Proteom- und Einzelzellprofile) erweitert. Darüber hinaus wurden wichtige Strukturelemente der personalisierten Onkologie in Deutschland pilotiert und kontinuierlich weiterentwickelt, z. B. standortübergreifende MTBs, Standards für die Evidenzbewertung, Priorisierung und Berichterstattung genetischer Varianten im klinischen Kontext sowie neue Endpunkte für präzisionsonkologische Studien.
Errungenschaften des MASTER-Programms
Zu den Errungenschaften des MASTER-Programms gehören:
- Die Demonstration des Nutzens eines umfassenden molekularen Profilings, einschließlich systematischer Krebsprädispositionstestung, für die Steuerung therapeutischer Entscheidungen in großen Kohorten von Patienten mit seltenen Malignomen.
- Die Feststellung eines erheblichen diagnostischen und therapeutischen Wertes von Multiomics-Profiling bei Patienten mit Karzinomen unbekannter Primärlokalisation.
- Die Entdeckung therapeutisch angehbarer Genfusionen bei Patienten mit KRAS-Wildtyp-Pankreaskarzinom.
- Die Grundlage für die Kartierung der Landschaft genomischer Veränderungen wie Chromothripsis über ein breites Spektrum adulter Krebserkrankungen hinweg.
Patientenbeteiligung und Aufklärung
Ein weiterer wichtiger Aspekt der Präzisionsonkologie ist die aktive Beteiligung der Patienten an der Forschung und Behandlung. Dies spiegelt sich in der Etablierung von Patientenbeiräten, Maßnahmen zur Aufklärung von Betroffenen und ihren Angehörigen über Chancen und Risiken einer umfassenden molekularen Diagnostik in Nicht-Fachsprache sowie translationalen Forschungsprojekten wider, an denen Patientinnen und Patienten aktiv beteiligt werden.
Datenwissenschaft: Herausforderungen und Lösungen für die datengesteuerte Präzisionsonkologie
Die fortschreitende Transformation der Krebsbehandlung hin zu einer datengesteuerten Präzisionsonkologie steht vor dem Problem begrenzter personeller und finanzieller Ressourcen, was zu Herausforderungen in zwei Bereichen führt:
- Klinische Herausforderungen: Skalierbarkeit von Präzisionsonkologie-Pipelines, Zeitaufwand für die Bewertung klinischer und zugehöriger molekularer Datensätze und die kontinuierliche Verbesserung der Datenanalysequalität trotz zunehmender Komplexität.
- Wissenschaftliche Herausforderungen: Zugänglichkeit von Daten und die Geschwindigkeit der Datenanalyse, um neue Entdeckungen zu beschleunigen.
Projekte zur Bewältigung der Herausforderungen in der Datenwissenschaft
Basierend auf den Anforderungen des MASTER-Programms verfolgt die Abteilung mehrere Projekte, um diese Herausforderungen anzugehen. Um der Community onkologische Datenressourcen zur Verfügung zu stellen, befasst sie sich mit:
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- Der anwendungsfallgesteuerten Modellierung von Patientendaten.
- Der Pflege eines Präzisionsonkologie-Datenthesaurus, der relevante taxonomische Entitäten abdeckt, z.B. Arzneimittel, Therapien und molekulare Veränderungsklassen.
- Dem Betrieb einer Datenbank mit auf molekularen Veränderungen beruhenden Nachweisen für das Ansprechen auf die Behandlung.
- Der Entwicklung von Algorithmen und Instrumenten des maschinellen Lernens zur Vorhersage des Behandlungsergebnisses aufgrund molekularer Veränderungen.
- Der Entwicklung der klinischen Studiendatenbank TEAPOT (Trials Extensive Annotated for Precision Oncology Therapies).
Werkzeuge zur Unterstützung von Workflows in der Präzisionsonkologie
Als Werkzeuge zur Unterstützung von Workflows in der Präzisionsonkologie stellt die Abteilung eine dedizierte Onkostar®-Umgebung für die Erfassung klinischer Daten im Rahmen von Präzisionsonkologieregistern zur Verfügung und entwickelt den Knowledge Connector, eine integrierte, webbasierte Plattform für die halbautomatische klinische Bewertung und Präsentation von Multiomics-Daten in MTBs.
Daten-Mining und -Sharing für wissenschaftliche Zwecke
Um das Mining von MASTER-Daten für wissenschaftliche Zwecke zu ermöglichen, unterhält die Abteilung programmspezifische Tableau®- und cBioportal-Instanzen und stellt eine integrierte Datenbank mit allen Multiomics- und klinischen Daten von Patienten bereit, die in MASTER eingeschlossen werden, um sie mit Tools wie R und Python eingehend zu analysieren. Um die Mission des GHGA (German Human Genome-Phenome Archive) zu unterstützen, eine sichere nationale Infrastruktur für die Nutzung von Humangenomdaten zu schaffen und so die Lücke zwischen Forschung und medizinischer Versorgung zu schließen, hat sich die Abteilung frühzeitig dazu verpflichtet, die in MASTER generierten Daten über GHGA mit der wissenschaftlichen Gemeinschaft zu teilen.
Klinische Studien: Translationale Forschung für verbesserte diagnostische und therapeutische Ansätze
Der klinische Zweig der Abteilung zielt darauf ab, die Ergebnisse des multidimensionalen Tumorcharakterisierung und der laborbasierten Krebsforschung in neuartige diagnostische und therapeutische Ansätze zu überführen und umgekehrt den Zugang der Patienten zu molekularer Diagnostik und innovativen klinischen Studien zu verbessern.
NCT Precision Medicine in Oncology Programm
Gemeinsam mit dem NCT Clinical Trial Center entwickelt und betreibt die Abteilung das NCT Precision Medicine in Oncology Programm, das ein wachsendes Portfolio von multizentrische, akademisch initiierten Präzisionsonkologie-Studien umfasst. Alle Studien sind eng mit MASTER verknüpft, und zwei haben zu assoziierten DKTK-Gemeinschaftsprojekten geführt, um Prädiktoren für das Ansprechen oder die Resistenz gegen verschiedene Krebstherapien zu untersuchen, einschließlich konventioneller, molekular zielgerichteter und immunologischer Ansätze.
Sarkomforschung
Darüber hinaus hat die Abteilung ein starkes Interesse an der angewandten Sarkomforschung, die sich auf die mehrdimensionale Charakterisierung seltener Subentitäten, die Entwicklung molekularer Prädiktoren für das Ansprechen auf die Behandlung und die Entdeckung neuer therapeutischer Ziele konzentriert. Zu diesem Zweck betreibt die Abteilung eine Ambulanz für Patienten mit seltenen Sarkomen, um diagnostische und therapeutische Ansätze zu optimieren und die Forschung an diesen oft wenig verstandenen Entitäten zu unterstützen. Darüber hinaus ist sie maßgeblich an SarcBOP (Sarcoma Biology and Outcomes Project, NCT04758325), einer prospektiven Registerstudie und Biobank für Sarkome, beteiligt und pflegt interdisziplinäre Kooperationen mit verschiedenen Instituten und Kliniken.
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Internationale Zusammenarbeit
Schließlich hat die Abteilung eine führende Rolle bei der Bewertung der Machbarkeit eines umfassenden molekularen Profilings für die klinische Entscheidungsfindung bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit Knochen- und Weichteilsarkomen in einem internationalen Umfeld im Rahmen einer prospektiven Registerstudie der EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer).
Aktuelle Forschung im Bereich Glioblastom
Die Forschung im Bereich Glioblastom konzentriert sich auf verschiedene innovative Ansätze, darunter:
TERT-Vakzinierung
Die Telomerase Reverse Transkriptase (TERT) ist in Glioblastomen hoch exprimiert, und aktivierende Mutationen des TERT-Promotors sind bei diesen Tumoren sehr häufig. Daher versuchen Forschende, der möglichen Rolle von TERT bei der Onkogenese dieser Tumoren durch eine Vakzination entgegenzuwirken. Im Rahmen der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) wurden Daten einer Phase-II-Studie aus Frankreich mit einem therapeutischen Impfstoff vorgestellt - mit durchaus vielversprechendem Ergebnis.
Tumor Treating Fields (TTFields)
Tumor Treating Fields (TTFields) sind ein weiterer vielversprechender Ansatz in der Glioblastomtherapie. TTFields gehören nun zur leitliniengerechten Therapie des neu diagnostizierten Glioblastoms, so das Fazit der Autor:innen der überarbeiteten Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN). Ebenso hat die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V. (DGHO) ihre bestehende Empfehlung für TTFields aktualisiert. TTFields sollte dabei gemäß Zulassung nach der Operation und der Radiochemotherapie in Kombination mit der Erhaltungs-Chemotherapie mit Temozolomid zum Einsatz kommen. Ausgangspunkt für die Aufnahme von TTFields in die nationalen Leitlinien sind die Ergebnisse der Zulassungsstudie EF-14: Sie zeigen, dass die gemeinsame Anwendung von TTFields und Temozolomid vs. Temozolomid allein das progressionsfreie Überleben (PFS) sowie das Gesamtüberleben (OS) bei Patient:innen mit neu diagnostiziertem Glioblastom signifikant verlängern kann.
Immuntherapie
Glioblastome gehören zu den aggressivsten Hirntumoren, und selbst Immuntherapien, die bei anderen Krebsarten Erfolge feiern, scheinen hier machtlos. Forschende der Universität und des Universitätsspitals Basel beschreiben nun, wie man die Chancen des Immunsystems gegen diesen Typ Tumor verbessern könnte, indem sie Siglec9 als möglichen Ansatzpunkt identifizieren.
Neue Wirkstoffkandidaten
Ein von Helmholtz Munich entwickelter Antikörper startet jetzt in eine klinische Phase-I-Studie, um die Behandlung von Patient:innen mit Gehirntumoren zu verbessern. Gemeinsam mit dem Unternehmen ITM Isotope Technologies Munich und dem Universitätsklinikum Münster wollen Forschende damit die Behandlung von Patient:innen mit Gehirntumoren verbessern.
Urintests für Hirntumoren
Forschende der Nagoya University setzen ein neues Gerät zum Nachweis eines Membranproteins im Urin ein, das Hinweise auf einen Hirntumor gibt. Bewährt sich das Verfahren, könnten invasive Tests überflüssig werden und dies die Wahrscheinlichkeit einer korrekten Diagnose erhöhen, die früh genug für einen operativen Eingriff erfolgt.
Vorhersage von Sprachstörungen nach Hirntumor-OPs
Um das Risiko für Patien:innen, bei einer Hirntumor-OP das Sprachvermögen zu verlieren, herauszufinden, analysieren Forschende des Klinikums rechts der Isar der Technischen Universität München (TUM) das Gehirn als Netzwerk. Eine aktuelle Studie mit 60 Patient:innen bestätigt, dass bereits 73% der Prognosen zutrafen.
Rolle der Krankenhäuser bei der Umsetzung der genomischen Medizin in der Glioblastomforschung
Krankenhäuser spielen eine entscheidende Rolle bei der Umsetzung der genomischen Medizin in der Glioblastomforschung. Sie können:
- Infrastruktur bereitstellen: Krankenhäuser können die notwendige Infrastruktur für die Durchführung von genomischen Analysen und die Speicherung und Verwaltung von Patientendaten bereitstellen.
- Kooperationen fördern: Krankenhäuser können Kooperationen mit Forschungseinrichtungen, Pharmaunternehmen und anderen Krankenhäusern fördern, um den Austausch von Wissen und Ressourcen zu ermöglichen.
- Klinische Studien durchführen: Krankenhäuser können klinische Studien durchführen, um die Wirksamkeit neuer genomisch basierter Therapien zu testen.
- Patienten aufklären: Krankenhäuser können Patienten über die Möglichkeiten der genomischen Medizin aufklären und ihnen Zugang zu genomischen Tests und Therapien ermöglichen.
- Daten teilen: Krankenhäuser können Patientendaten mit anderen Forschungseinrichtungen teilen, um die Forschung im Bereich Glioblastom zu beschleunigen.
Genomische Medizin und Hochleistungsrechnen
Tumorgenome spiegeln die Geschichte einer Krebserkrankung wider, erlauben aber auch Vorhersagen für die weitere Entwicklung der Krankheit. Sie können damit nützlich für Therapieentscheidungen sein. Genomische Daten sind hoch komplex, und um sie optimal zu nutzen, brauchen wir immer effizientere Algorithmen, Implementierungen und spezialisierte Architekturen für Hochleistungsrechner.
CAM-Modell in der Glioblastomforschung
Um die Effekte von Chemotherapie, Strahlentherapie, Tumorstammzellen und deren Kommunikation in der Tumornische in vivo zu untersuchen, wurde ein CAM-Modell etabliert und erfolgreich bei verschiedenen Tumormodellen (Diffuse large B-cell lymphoma, Glioblastome, Plattenepithelkarzinome) eingesetzt.
Chemerin und das hepatozelluläre Karzinom
Die Arbeitsgruppe untersucht die Rolle von Chemerin im hepatozellulären Karzinom. Ziel ist es, die biologische Funktion der unterschiedlichen Chemerin Isoformen in Hepatozyten und hepatischen Sternzellen zu klären. Des Weiteren wird der Effekt einer hepatischen Chemerin Überexpression auf die Entstehung und Progression des hepatozellulären Karzinoms untersucht. In Kooperation mit dem Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin wird untersucht inwieweit sich das Lipidom von Lebertumoren verändert. Dies gibt Hinweise auf den veränderten Stoffwechsel von Tumorzellen und somit mögliche Ansätze für deren Therapie.
Krebsgrundlagenforschung und Transplantation
Immunsupprimierte Transplantat-empfänger sind besonders anfällig für Krebs, was eine häufige Nebenwirkung der Langzeitanwendung von Immunsuppressiva ist. Die verschiedenen Arbeitsgruppen der Abteilung untersuchen immunologische Aspekte der Krebsbiologie sowie Metabolomik und kritische Zellsignalwege, die die Entstehung von Krebs beeinflussen.
ADAPT TN III Studie
Die ADAPT TN III Studie ist eine randomisierte, offene, kontrollierte, multizentrische, nationale Studie, die NeoAdjuvant Dynamic marker - Adjusted Personalized Therapy vergleicht, indem Sacituzumab Govitecan versus Sacituzumab Govitecan + Pembrolizumab in Low-Risk, Triple-Negative Early Breast Cancer verglichen werden.
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