Lebersche hereditäre Optikusneuropathie (LHON): Ursachen, Diagnose und Therapie

Die Lebersche hereditäre Optikusneuropathie (LHON) ist eine seltene, erblich bedingte mitochondriale Netzhauterkrankung, die durch den Verlust retinaler Ganglienzellen zu einer rasch fortschreitenden Visusminderung führt, die bis zur Erblindung führen kann. Der Begriff LHON ist eine Abkürzung für Leber hereditary optic neuropathy. Die Erkrankung wurde erstmals 1871 von dem deutschen Augenarzt Theodor Carl Gustav von Leber beschrieben.

Epidemiologie der LHON

Die Prävalenz der LHON liegt bei etwa 1:30.000 bis 1:50.000. Europaweit sind etwa 2 bis 3 von 100.000 Menschen betroffen. In Deutschland werden jährlich schätzungsweise 30 bis 80 neue LHON-Diagnosen gestellt. Der Altersgipfel liegt zwischen dem 15. und 35. Lebensjahr.

Früher galt LHON als Erkrankung junger Männer, wobei etwa 80 % der Patienten männlich waren. Neuere Studien deuten jedoch darauf hin, dass die Symptome sowohl bei Frauen als auch bei Männern in jedem Alter auftreten können. Das Verhältnis zwischen Männern und Frauen liegt bei etwa 3:1, bei Patienten im Alter von unter fünf bis über 45 Jahre sogar bei etwa 1:1.

Ursachen und Vererbung der LHON

Ursache der LHON sind Mutationen in der mitochondrialen DNA (mtDNA). Mehr als 95 % der Fälle werden durch drei primäre mitochondriale DNA-Punktmutationen in den mitochondrialen MTND-Genen verursacht:

• MTND4 m.11778G>A (bei etwa 70 % der Betroffenen nordeuropäischer Abstammung)
• MTND6 m.14484T>C
• MTND1 m.3460G>A

Diese pathogenen Mutationen betreffen Gene, die für Untereinheiten des Komplexes I der Atmungskette kodieren. Von den drei primären Mutationen haben Patienten, die die Mutation m.14484 (MT-ND6-Gen) tragen, die besten langfristigen Sehergebnisse.

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Weitere Mutationen wurden im Komplex III und IV der Atmungskette oder dem mitochondrialen ATPase-6-Gen (MT-ATP6) gefunden.

Die LHON folgt einem maternalen Erbgang, d. h. die Mutation wird ausschließlich von der Mutter an ihre Kinder weitergegeben. Männer können die Mutation nicht an ihre Kinder weitergeben, auch wenn sie selbst betroffen sind. Die Penetranz der Erkrankung ist sehr unterschiedlich, was bedeutet, dass nicht alle Mutationsträger auch tatsächlich erkranken. In betroffenen Familien erkranken etwa 49 % der männlichen und 14 % der weiblichen Mutationsträger. Dies führte zu der Hypothese, dass eventuell ein weiterer X-chromosomaler Faktor die phänotypische Manifestation der Krankheit beeinflussen kann.

Bei einem kleinen Anteil an Patientinnen können die LHON-typischen Symptome nicht mit den genannten Mutationen erklärt werden. Mittlerweile gibt es LHON-Diagnosen, bei denen die Mutation nicht in der mitochondrialen DNS, sondern in der nuklearen DNS lokalisiert wurde.

Es ist wichtig zu beachten, dass das Vorliegen einer LHON-assoziierten Genveränderung nicht zwangsläufig bedeutet, dass man erkrankt. Da viele Menschen nicht erkranken, sind auch oft keine anderen Betroffenen in der Familie bekannt. Für alle Nachkommen in der weiblichen Linie besteht aber ein erhöhtes Risiko zu erkranken. Daher sollte jede Person, bei der LHON genetisch bestätigt wird, auch ihre Angehörigen informieren. Zum einen können diese dann auf Krankheitszeichen achten.

Pathophysiologie der LHON

Die pathophysiologischen Merkmale von LHON sind noch nicht vollständig geklärt. Man geht jedoch davon aus, dass die Defekte eine verminderte Adenosintriphosphat(ATP)-Synthese bedingen, während die Konzentration von Sauerstoffradikalen (reactive oxygen species [ROS]) in der Zelle bzw. in den Mitochondrien ansteigt. Diese reichern sich an, verändern Proteine und intrazelluläre Strukturen und führen zum Untergang der retinalen Ganglienzellen, die die hintere Schicht der Netzhaut bilden.

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Die anfälligsten Zellen sind die kleinsten Fasern des Sehnervs, da sie einen höheren Energiebedarf haben und ein großes, nicht myelinisiertes Segment aufweisen. Diese kleinen Fasern überwiegen innerhalb des papillomakulären Bündels und gehen meist zu Beginn der Krankheit verloren.

Die Lebersche hereditäre Optikusneuropathie ist durch eine Störung des Komplex I der mitochondrialen Atmungskette gekennzeichnet. Im Gegensatz zur autosomal-dominanten Optikusatrophie (ADOA) liegt bei LHON eine Veränderung des mitochondrialen Genoms vor. Bei ADOA hingegen finden sich Mutationen in autosomalen Genen, die Proteine kodieren, die für den mitochondrialen Stoffwechsel relevant sind.

Risikofaktoren für LHON

Umweltfaktoren können die Manifestation einer LHON beeinflussen. Der relevanteste Risikofaktor ist Rauchen. Auch übermäßiger Alkoholkonsum, Verletzungen im Kopfbereich und Stress können eine Rolle spielen.

Symptome der LHON

Die Lebersche hereditäre Optikusneuropathie ist durch einen raschen, schmerzlosen und fortlaufenden Visusverlust gekennzeichnet. Die Sehverschlechterung beginnt in der Regel subakut auf einem Auge. Das zweite Auge erkrankt oft innerhalb weniger Wochen bis Monate (meist 1-3 Monate, selten Jahre) nach dem ersten. In ca. 25 % der Fälle sind sofort beide Augen betroffen.

LHON-Patienten berichten über eine erhöhte Lichtempfindlichkeit, ein reduziertes Farben- und Kontrastsehen sowie einen zentralen Gesichtsfeldausfall (vergrößertes Zentralskotom). Das Skotom dehnt sich im Krankheitsverlauf häufig weiter ins Sichtfeld aus, was das Sehvermögen zunehmend beeinträchtigt.

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In der Regel verbleiben oft weniger als 10 % der früheren Sehkraft - obschon die Stärke des Visusverlusts individuell sowie zwischen den Geschlechtern und auch innerhalb der drei häufigsten LHON-Genmutationen stark variieren kann.

Abhängig von der Mutationsform oder der Behandlung kann sich das Sehvermögen, vor allem die Sehschärfe, selbst nach längerer Zeit wieder verbessern. Selten führt die Lebersche hereditäre Optikusneuropathie zur vollständigen Erblindung.

Ein typisches Symptom von LHON ist eine relativ rasche, schmerzlose, unerwartete und fortschreitende Sehverschlechterung, die sich oft zunächst auf ein Auge beschränkt. Das zweite Auge ist meist innerhalb weniger Wochen bis Monate ebenfalls betroffen. LHON-Patienten bemerken häufig schon früh eine leichte Rot-Grün-Sehschwäche. Diese kann jedoch auch parallel zur Sehverschlechterung auftreten, ebenso wie zu einer erhöhten Lichtempfindlichkeit.

Innerhalb von sechs Monaten nach dem Auftreten erster Symptome ist meist das Maximum der Sehverschlechterung erreicht, danach stabilisiert sich die Sehschärfe. Innerhalb eines Jahres nach Krankheitsbeginn ist eine Vielzahl der Patienten hochgradig sehbehindert oder nach gesetzlicher Definition blind.

Bei ungefähr einem Viertel der Betroffenen sind von Beginn an beide Augen von der Sehverschlechterung betroffen. Diese Zahl könnte jedoch auch höher liegen, da durch einen Kompensationseffekt die Einschränkung des Sehvermögens auf dem ersten Auge zunächst manchmal nicht bemerkt wird. Insgesamt betrifft LHON bei 97 % der erwachsenen Patienten innerhalb eines Jahres beide Augen - setzt LHON bereits im Kindesalter ein, ist dies seltener der Fall. Bei etwa jedem fünften betroffenen Kind entwickelt sich die Erkrankung schleichend. Teils nimmt die Erkrankung bei Kindern einen asymmetrischen Verlauf, d. h. ein Auge ist betroffen, das andere nicht. Das zweite Auge ist teils erst im Erwachsenenalter betroffen oder bleibt gänzlich verschont.

Verlauf der LHON

Klassischerweise verläuft LHON in vier Phasen:

• Asymptomatische Phase: Vor Ausbruch der Symptome ist die Sehschärfe erhalten, eventuell werden minimale Sehstörungen bemerkt.
• Subakute Phase: In den ersten sechs Monaten nach Ausbruch der Erkrankung nimmt die Sehschärfe zunehmend ab. Die Bildmitte wird als kräuselig bis eingedunkelt flimmernd (Schachbrettmuster) wahrgenommen. Das äußere Sehen bzw. der Rand des Sichtfelds ist nur noch unscharf erkennbar. Dies wird auch als „umgekehrter Tunnelblick“ beschrieben.
• Dynamische Phase: Nach sechs bis zwölf Monaten stellt sich ein stabiler Zustand ein, indem sich das Gesichtsfeld weiter verschlechtert, der Visusverlust aber stagniert.
• Chronische Phase: Ab zwölf Monate nach Manifestation der Erkrankung verschlechtern sich die Symptome in der Regel nicht mehr. Die retinalen Ganglienzellen sind inaktiv bzw. verlieren ihre Funktion.

LHON Plus

Bei den meisten LHON-Patienten bleibt der Sehverlust das einzige Symptom. In seltenen Fällen kann der nachlassende Visus aber auch mit Herzrhythmusstörungen und einer neurologischen Begleitsymptomatik assoziiert sein. Solche Symptome werden unter dem Begriff "LHON Plus" zusammengefasst. Aufgrund möglicher Überschneidungen zwischen LHON und anderen Erkrankungen, bei denen die Mitochondrien nicht korrekt funktionieren, können LHON-Patienten auch neurologische Symptome zeigen. Dazu zählen z. B. Bei manchen LHON-Patienten können auch Herzerkrankungen wie z. B. Herzrhythmusstörungen auftreten. Unter der Harding-Erkrankung versteht man eine Kombination aus LHON und Multipler Sklerose (MS).

Diagnose der LHON

Nicht immer wird die Lebersche hereditäre Optikusneuropathie auf Anhieb diagnostiziert. Ein entsprechender Verdacht kann mittels Anamnese (insbesondere bei Augenerkrankungen mit Sehverlust innerhalb der Familie) und ophthalmologischen Untersuchungen erhärtet werden. Zum Einsatz kommen:

• Sehtest mit Visusbestimmung
• Ophthalmoskopie/Funduskopie (Untersuchung des Augenhintergrunds)
• Bestimmung des Augeninnendrucks (Glaukom-Ausschluss)
• Gesichtsfelduntersuchung
• Fundusfotografie
• Optische Kohärenztomographie (OCT)

Zum Ausschluss neurologischer Ursachen können Schnittbildverfahren des Gehirns (Magnetresonanztomografie [MRT]) und neurologische Untersuchungen (beispielsweise Koordinations-, Feinmotorik- und Gangprüfungen sowie visuell evozierte Potenziale [VEP]) folgen.

Typische Befunde

Hinweisgebende Befunde sind das Zentralskotom sowie typische Veränderungen des Augenhintergrunds. In der Akutphase dominieren ein Ödem der peripapillären retinalen Nervenfaserschicht (RNFL), retinale Teleangiektasien, eine Hyperämie der Sehnervenpapille, eine Mikroangiopathie und im Verlauf eine Atrophie der Sehnervpapille.

Die Sehschärfe reduziert sich häufig innerhalb weniger Tage/Wochen auf einen Endpunkt von <0,1 logMAR. Viele LHON-Betroffene haben zusätzlich Probleme, Farben zu unterscheiden (Rot-Grün-Dyschromatopsie).

Mithilfe der visuellen evozierten Potentiale (VEP) wird die Leitfähigkeit von Nervenbahnen im Auge festgestellt. Der zu untersuchenden Person werden hierbei verschiedene visuelle Reize gezeigt, z. B. ein Schachbrettmuster oder Lichtblitze. Gleichzeitig wird über am Kopf befestigte Elektroden die elektrische Aktivität des Gehirns abgeleitet und aufgezeichnet - wie bei einem Elektroenzephalogramm (EEG). Bei LHON-Patienten zeigen sich im Vergleich zu gesunden Personen starke Unterschiede in den gemessenen Signalen, was auf eine Störung der Sehbahn hindeutet. Diese Unterschiede entstehen dadurch, dass bei LHON-Patienten die Nervenzellen der Netzhaut (retinale Ganglienzellen), die für die Weiterleitung von optischen Signalen ans Gehirn verantwortlich sind, nicht richtig funktionieren können.

Molekulargenetische Diagnostik

Im molekulargenetischen Labor wird eine Blutprobe entweder nur auf die drei Primärmutationen getestet oder das gesamte mitochondriale Genom sequenziert, um auch seltene nicht Primärmutationen zu detektieren. Bei Nachweis einer der bekannten LHON-Mutationen gilt die Diagnose einer Leberschen hereditären Optikusneuropathie als gesichert. Als Probenmaterial für die genetische Diagnostik von LHON wird üblicherweise Blut abgenommen.

Eine solche Mutation wird heutzutage in der Regel über zwei verschiedene Methoden nachgewiesen:

• Next Generation Sequencing (NGS) ist eine übergeordnete Methode zur Untersuchung der mitochondrialen und der nukleären DNA, die verschiedene Analysen ermöglicht, wie z. B. die Exomsequenzierung und die Gen-Panel-Diagnostik. Während die Exom-Sequenzierung alle kodierenden DNA-Bereiche untersucht, konzentriert sich die Gen-Panel-Diagnostik auf zuvor definierte Gene. Damit können gezielt seltene Mutationen, wie sie bei LHON vorkommen, identifiziert werden.

Differenzialdiagnostik

Die wichtigste Differenzialdiagnose zur LHON ist die Optikusneuritis (Neuritis nervi optici), die wiederum eine der häufigsten und frühesten Manifestationen einer Multiplen Sklerose (MS) darstellt. Anhand verschiedener Aspekte können sich die beiden Krankheitsbilder in der Regel gut voneinander unterscheiden lassen. Bei der Optikusneuritis betrifft der Sehverlust typischerweise nur ein Auge, zudem haben die Patient*innen Schmerzen beim Bewegen der Augen.

Hinweis: Es gibt auch PatientInnen, die sowohl an einer LHON als auch an MS erkranken.

Zur Abklärung, ob neben den Augen weitere Organe betroffen sind, ziehen Augenärztinnen zur Diagnostik auch Kolleginnen aus der HNO-Medizin, Endokrinologie oder Kardiologie hinzu. Eine laborchemische Diagnostik gibt mittels eines Blutbildes z. B. Aufschluss über Leber- und Nierenwerte sowie den Hormon- und Vitaminstatus. Auf diese Weise können zum Beispiel Schäden am Sehnerv, die durch Giftstoffe oder Ernährungsmängel wie Vitamin B12-Mangel verursacht werden, ausgeschlossen werden.

Therapie der LHON

Für den Erhalt bzw. eine Verbesserung des Visus sind bei der Leberschen hereditären Optikusneuropathie eine rasche Diagnosestellung und ein schneller Therapiebeginn von zentraler Bedeutung. Hier kommen drei Therapieansätze in Betracht: die medikamentöse Behandlung mit Idebenon (Raxone) sowie experimentell eine Gentherapie mit Ersatz der defekten mtDNA oder der Ersatz der Mitochondrien. Lebensstil-Interventionen, Beratungsangebote, Rehabilitationsmaßnahmen und Informationen können die LHON-Behandlung unterstützen.

Idebenon

Idebenon ist die erste und bislang einzige zugelassene Therapie für LHON und wird in der aktuellen S1-Leitlinie „Erbliche Netzhaut‑, Aderhaut- und Sehbahnerkrankungen“ zur Behandlung bei akuter Leberscher hereditärer Optikusneuropathie empfohlen. Der Wirkstoff kann bei hochgradigem klinischem Verdacht schon vor der molekulargenetischen Diagnosesicherung gegeben werden. Ziel ist es, Patientinnen möglichst früh bei noch relativ gutem Visus zu behandeln und die Sehschärfe zu stabilisieren (clinically relevant stabilization [CRS]). Bei bereits stark eingeschränktem Visus soll eine klinisch relevante Erholung erreicht werden (clinically relevant recovery [CRR]).

Idebenon ist als kurzkettiges Benzochinon ZNS-gängig, überwindet die mitochondriale Membran und wirkt sich positiv auf den Elektronenfluss aus. Im Detail kann Idebenon Elektronen unter Umgehung des defekten Komplexes I direkt auf Komplex III übertragen. Infolge verbessern sich die Funktion der mitochondrialen Atmungskette und die zelluläre ATP-Bildung. Zudem ist Idebenon ein starkes Antioxidans und reduziert die freien Sauerstoffradikale, wodurch noch lebensfähige, aber inaktive retinale Ganglienzellen reaktiviert werden können. So kann die Visusverminderung aufgehalten und der Visus verbessert werden.

Idebenon ist gut verträglich. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Husten, Nasopharyngitis, leichte bis mäßige Diarrhoe und Rückenschmerzen.

Aufgrund der klinischen Erfahrungen und anhand der Ergebnisse eines „Expanded Access“-Programms (EAP) sollten LHON-PatientInnen zunächst für 30 Monate mit Idebenon behandelt werden. Bessert sich der Visus nicht in dieser Zeit oder kann die Sehschärfe bei einem Ausgangsvisus von <1,0 logMAR nicht stabilisiert werden, spricht der Betroffene nicht auf Idebenon an und die Therapie kann abgesetzt werden. PatientInnen, bei denen sich der Visus nach dieser Zeitspanne weiter regeneriert, sollten so lange weiter behandelt werden, wie sich der Visus verbessert. Bei Erreichen eines Plateaus - das heißt, dass sich die Sehschärfe zwölf Monate lang nicht mehr ändert - wird die Therapie beendet. LHON-PatientInnen sollten zunächst alle drei, dann alle sechs und - wenn sich der Visus stabilisiert hat - alle zwölf Monate zur Therapiekontrolle einbestellt werden.

Gentherapie

Für Betroffene mit der m.11778G>A-Mutation wurde eine vektorbasierte, intravitreale Gentherapie entwickelt. Eine im Dezember 2020 publizierte Studie im Fachmagazin „Science Translational Medicine“ attestierte der Methode eine beidseitige Sehverbesserung durch eine einseitige Injektion in den Glasköperbereich des Auges.

Bei der aktuell angewandten Gentherapie erhalten die Betroffenen einmalig eine Injektion Lumevoq (lenadogene nolparvovec) in den Glasköperbereich des Auges. Eine gesunde, sogenannte Wildtyp-Kopie des bei LHON betroffenen Gens wird in einen Virus verpackt (adenoassoziierter Vektor). Der AAV-Vektor transportiert eine korrekte Kopie des defekten Gens 11778 an die Ganglienzellen der Netzhaut. Das mitochondriale Erbgut kann man bislang nicht direkt mittels Gentherapie erreichen. Die eingeschleuste Genkopie dient vielmehr als Vorlage für die Produktion des Enzyms ND4 (NADH Dehydrogenase 4). ND4 gelangt dann in die Mitochondrien, wodurch diese mehr Energie erzeugen, die die Versorgung der Nervenzellen sichert.

In einer neueren Untersuchung konnte eine klinisch signifikante und anhaltende Verbesserung der Sehschärfe bei 174 LHON-PatientInnen, die die ND4-Mutation tragen, bestätigt werden. Die mit der Gentherapie behandelten Augen zeigten eine fortschreitende, kontinuierliche und anhaltende Verbesserung zwischen zwölf und 52 Monaten nach Eintreten des Sehverlusts.

Der Hersteller GenSight Biologics hat im September 2020 einen Antrag auf Zulassung seines Gentherapeutikums Lumevoq bei der Europäischen Arzneimittelagentur ( EMA) gestellt.

Lebensstil-Interventionen

Bestimmte Lebensstil-Interventionen könnten die Behandlung der Leberschen hereditären Optikusneuropathie unterstützen. Dazu gehören unter anderem:

• Vitamin-B12- und Folsäuresubstitution bei niedrigen Vitamin-B12- und Folsäure-Konzentrationen
• Ausgewogene, obst- und gemüsereiche Kost, um zellschädigende freie ROS abzufangen
• Nikotinverzicht, da Rauchen die mitochondrialen Funktionen beeinträchtigt und ein Manifestationsfaktor für LHON ist
• Vermeidung von übermäßigem Alkoholkonsum

Leben mit LHON

Die Diagnose LHON kann das Leben der Betroffenen und ihrer Familien stark beeinflussen. Neben den medizinischen Aspekten spielen auch psychosoziale Faktoren eine wichtige Rolle. Es ist wichtig, dass Betroffene und ihre Angehörigen Zugang zu Beratungsangeboten und Selbsthilfegruppen haben, um mit den Herausforderungen der Erkrankung umgehen zu können.

Nadine Rokstein, die selbst an LHON erkrankt ist und innerhalb weniger Monate erblindete, engagiert sich aktiv für Inklusion und Antidiskriminierung. Sie klärt über Blindheit und psychische Erkrankungen auf und setzt sich für Awareness zum Thema LHON ein.

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