Enzephalitis, oft als Gehirnentzündung bezeichnet, ist eine ernsthafte Erkrankung, bei der das Gehirn entzündet (geschwollen) wird. Dieser Zustand kann lebensbedrohlich sein und erfordert dringende medizinische Behandlung. Die Symptome können von grippeähnlichen Anzeichen bis zu schwerwiegenderen neurologischen Problemen reichen. Die anatomische Einteilung der Enzephalitis ist vielfältig. Im allgemeinen pathophysiologischen Sinne bezeichnet Enzephalitis eine Entzündung des Hirngewebes. Es gibt jedoch verschiedene spezifische Formen der Enzephalitis, die sich auf bestimmte Teile des Gehirns konzentrieren.
Ursachen und Häufigkeit der Enzephalitis
Die Ursachen von Enzephalitis sind vielfältig. In vielen Fällen ist die genaue Ursache nicht bekannt. Obwohl Enzephalitis in gemäßigten Klimazonen selten ist, sind Viren die häufigsten Erreger von Enzephalitis, mit einer geschätzten Inzidenz von 1,5-7 Fällen pro 100.000 Einwohner. Nach Literaturrecherche in der Medline-Datenbank liegt die jährliche Inzidenz einer infektiösen Enzephalitis weltweit bei 1,5 bis 7 Fälle pro 100.000 Einwohner (ausgenommen Epidemien). Die Inzidenz der HSV-Enzephalitis beträgt in Westeuropa jährlich 5 pro 100.000 Einwohner. Ein Drittel aller Patienten sind unter 20 Jahre. Für die Hälfte aller Enzephalitis-Todesfälle ist das HSV I verantwortlich.
In Deutschland treten geschätzt 10 Fälle von autoimmuner Enzephalitis pro 1 Million Menschen pro Jahr auf. Es handelt es sich also um eine seltene Erkrankung, die aber ähnlich häufig auftritt wie ihre infektiösen Formen. Angesichts des z. T. sehr schweren Verlaufs und des häufigen Vorliegens einer Tumorerkrankung, ist eine schnelle und ausführliche differenzialdiagnostische Abklärung sinnvoll. Eine frühe Diagnose und Therapie verbessern das Outcome für die Betroffenen. Autoimmune Enzephalitiden sind akute entzündliche Erkrankungen des Gehirns und kommen 5- bis 10-mal pro 1 Million Menschen pro Jahr vor.
Spezifische Erreger und regionale Unterschiede
Die meisten Gehirnentzündungen sind viraler Genese. Einer prospektiven Kohortenstudie zufolge ist das Herpes-simplex-Virus (HSV) mit 65% der häufigste auslösende Erreger einer Enzephalitis. Die überwiegende Zahl der Erkrankungsfälle geht auf eine Besiedlung mit dem HSV Typ-1-Virus zurück. Bei Neugeborenen oder immuninkompetenten Personen ist das HSV Typ 2 häufiger. Weitere virale Enzephalitis-Auslöser sind Varicella-Zoster-Viren (VZV), Masernviren und Zytomegalieviren, selten auch Enteroviren. Viruserkrankungen wie Grippe, Mononukleose, Mumps, Röteln, Windpocken oder Rabies können ebenfalls zu einer Enzephalitis führen.
Bei der Übertragung durch Vektoren gibt es große regionale Unterschiede: in Asien ist das japanische Enzephalitis-Virus weit verbreitet, in Ost- und Nordeuropa sowie Ostrussland dominieren durch Zecken übertragene Enzephalitiden und in Nordamerika sind Flavivirus oder Alphavirus häufige Enzephalitiserreger. An einer Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME) erkranken in Deutschland vor allem Personen, die in Risikogebieten wie Bayern, Baden-Württemberg, Thüringen, Hessen oder Rheinland-Pfalz leben und arbeiten. Die Jahresinzidenz ist von Region zu Region unterschiedlich. Deutschlandweit ist von einer jährlichen Inzidenz von 1,3 Fällen pro 100.000 Einwohner auszugehen. Die Japanische Enzephalitis ist vorwiegend in Ost- und Südostasien verbreitet. In Endemiegebieten erkranken jährlich etwa 30.000 bis 50.000 Personen, vor allem Kinder. In Asien versterben pro Jahr mehr als 10.000 Menschen an einer Japanischen Enzephalitis.
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Symptome der Enzephalitis
Die Symptome der Enzephalitis können sich über Stunden, Tage oder sogar Wochen entwickeln. Sie können gleichzeitig oder zeitlich versetzt auftreten und hängen von der genauen Lokalisation und Größe der betroffenen Gehirnregionen ab. Die ersten Anzeichen einer Enzephalitis können sich über einen Zeitraum von Tagen bis Monaten entwickeln. Die frühe Erkennung der Symptome einer Enzephalitis ist entscheidend für eine erfolgreiche Behandlung.
Klassische Symptome einer Enzephalitis sind Kopfschmerzen, kognitive Veränderungen (Aphasie, Gedächtnisstörungen und/oder Persönlichkeitsveränderungen) und neurologische Defizite. Diese Defizite können sich diffus als allgemeine Verlangsamung in Denken und Handeln oder als Wahrnehmungs- und Orientierungsstörungen zeigen, aber auch als Bewusstseinsstörung von leichter Somnolenz bis zum ausgeprägten Koma auftreten. Häufig werden diese Symptome von epileptischen Anfällen begleitet. Fokale neurologische Defizite hängen von der betroffenen Hirnregion ab. Typisch sind Sehstörungen und Doppelbilder, Sprachstörungen, Geruchsbeeinträchtigungen und Geräuschempfindlichkeiten sowie Hemiparesen. Bei Mitbeteiligung der Meningen (Meningoenzephalitis) sind die klassischen meningitischen Symptome zu beobachten.
Autoimmune Enzephalitis: Psychiatrische und neurologische Symptome
Autoimmune Enzephalitiden können mit vielen psychiatrischen und neurologischen Symptomen einhergehen. Aggressivität, Gemütsschwankungen und Schlafstörungen finden sich z. B. häufig bei der anti-NMDAR-assoziierten Enzephalitis. Auch Einschränkungen der Kognition wie Desorientierung, Amnesie und Konfabulationen können auftreten. Zu den neurologischen Symptomen zählen u. a. Krampfanfälle, Bewegungsstörungen, Schmerz und Dysautonomie (z. B. Blutdruckschwankungen und Rhythmusstörungen).
Die limbische Enzephalitis ist eine häufige Manifestation einer autoimmunen Enzephalitis. Hier finden sich psychiatrische Symptome oder eine Bewusstseinsstörung oft in Kombination mit meist fokalen epileptischen Anfällen und Gedächtnisstörungen. Bei den Betroffenen wird daher oft fälschlich ein Delir oder eine neurodegenerative Demenz diagnostiziert. Warnhinweise für eine mögliche autoimmune Enzephalitis sind z. B. rasch progrediente Bewusstseinsstörungen, gestörtes Kurzzeitgedächtnis, Lethargie und Persönlichkeitsveränderungen. Besonders ein erstmaliger Status epilepticus ist verdächtig für eine autoimmune Genese.
Spezifische Symptome bei HSV-Enzephalitis und FSME
Eine Enzephalitis durch Herpes-simplex-Viren beginnt in der Regel mit allgemeiner Krankheitssymptomatik, hohem Fieber und Kopfschmerzen. Darauf folgen Bewusstseins- und Wesensveränderungen, psychotische Episoden und fokalneurologische Ausfälle. Diese beruhen auf einer nekrotisierenden hämorrhagischen Entzündung, vorzugsweise im Temporallappen und in den benachbarten Strukturen. Bei etwa 50% fallen Paresen auf. Auf einen Temporallappen-Herd weist die sogenannte Wernicke-Aphasie hin.
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Die Frühsommer-Meningoenzephalitis (tick-borne encephalitis) beginnt nur selten symptomatisch. Bis zu 70% aller FSME-Patienten sind zunächst beschwerdefrei. Lediglich 10 bis 30% der Betroffenen leiden zwei bis 20 Tage nach Infektion an grippeähnlichen Symptomen, Fieber sowie Kopf- und Gliederschmerzen. Bei etwa 70% von ihnen flaut das Fieber nach rund einer Woche ab, um nach wenigen Tagen erneut anzusteigen. Temperaturen um 40 Grad Celsius sind keine Seltenheit. Hinweisgebende Zeichen einer Beteiligung von Gehirnparenchym und Meningen sind Kopfschmerzen und Bewusstseinseintrübungen sowie meningeale Reizsymptome in Form von Nackensteifigkeit, Nausea und Emesis, Licht- und Geräuschempfindlichkeit. Etwa die Hälfte der Patienten hat starke Bewusstseinsstörungen (bis zum Koma) und Paresen (bis zur Atemlähmung). Etwa 10% der Betroffenen zeigen schlaffe Arm- und Beinparesen als Zeichen einer Myelitis. Häufig sind auch die motorischen Hirnnervenkerne und die Vorderhörner im Rückenmark betroffen. Eine solche Hirnstammenzephalitis heilt nur selten vollständig aus. Jüngere Patienten haben dabei eine bessere Prognose als Erwachsene.
Spezifische Symptome bei Japanischer Enzephalitis
Von der Japanischen Enzephalitis sind vor allem Kinder betroffen. Die meisten Erwachsenen in Ost- und Südostasien haben gegen den Erreger eine Immunität aufgebaut. Als Touristen sind insbesondere Langzeitreisende gefährdet, die in unmittelbarer Nähe von Reisanbau und Schweinezucht wohnen oder arbeiten. In der Regel verläuft die JEV-Infektion mild oder asymptomatisch. Nur bei 1 von 250 Erkrankten breitet sich die Japanische Enzephalitis auf das ZNS aus und geht mit einer Gehirnentzündung einher. Nach einer Inkubationszeit von etwa einer Woche (fünf bis 15 Tage) kommt es abrupt zu Kopfschmerzen, Fieber und Schüttelfrost. Hinweisgebend sind Myalgien, Parkinsonismus und Tremor. Kinder übergeben sich häufig und leiden an Diarrhoe. Die Patienten verlieren rasch das Bewusstsein und gleiten innerhalb kurzer Zeit ins Koma. Die Prognose ist sehr schlecht.
Diagnose der Enzephalitis
Die Diagnose basiert auf dem Nachweis spezifischer Autoantikörper. Dazu werden Blut und Nervenwasser (Liquor-Analyse) untersucht. Je nach Form sind die Antikörper nur im Liquor oder auch im Blut nachweisbar.
Bei Testung aller infrage kommenden neuronalen Antikörper kann man in der Diagnostik eine hohe kumulative Sensitivität von ca. 75 % erreichen. Da viele Formen der Autoimmunenzephalitis paraneoplastisch auftreten, ist immer auch ein Tumorscreening indiziert.
Differenzialdiagnostisch muss an infektiöse Enzephalitiden, insbesondere die HSV-Enzephalitis, gedacht werden. Dabei ist zu beachten, dass eine HSV-Enzephalitis in seltenen Fällen auch eine Autoimmunenzephalitis - v. a. anti-NMDAR-assoziiert - induzieren kann. Auch bei SARS-CoV-2-Infektionen wurde das Auftreten von Autoimmun-Enzephalitiden untersucht, jedoch keine signifikante Häufung gefunden. Weitere Differenzialdiagnosen sind Hirntumoren (insbesondere Temporallappen-Gliome), Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, metabolische Enzephalitiden und Hashimoto-Enzephalopathie.
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Bildgebung und Laboruntersuchungen
Bildgebung mittels cMRT: Dies ist die ideale Bildgebungsmethode, um entzündliches Hirngewebe direkt nachzuweisen. Bei einer Autoimmunenzephalitis ergeben sich Auffälligkeiten im Bereich der Temporallappen in der Magnetresonanztomographie (MRT) und in der Elektroenzephalografie (EEG). Entzündliche Veränderungen des Liquors sollten zur Bestimmung eines ausreichend weiten Spektrums an antineuronalen Antikörpern veranlassen. Differenzialdiagnostisch müssen auch infektiöse Ursachen oder eine Meningeosis carcinomatosa in Betracht gezogen werden.
Die üblichen Routinelaboruntersuchungen zeigen oft keine Auffälligkeiten. Bei einer auf das ZNS begrenzten Entzündung können entsprechende Serumparameter - je nach Erreger - im Normbereich liegen. Beispielsweise ist das CRP bei 75% aller HSV-Enzephalitiden zunächst nicht erhöht. Neben den Entzündungsmarkern wird nach spezifischen Antikörpern gesucht. Gute Chancen hat man damit bei Verdacht auf FSME-Enzephalitis. Noch vor dem direkten Erregernachweis finden sich serologisch FSME-IgM und -IgG. Bei Verdacht auf andere antikörpervermittelte Enzephalitiden kann sich die Suche auf onkoneuronale Antikörper sowie Antikörper gegen NMDA-Rezeptoren, LGI1 und CASPR2 ausweiten. Am aussagekräftigsten sind die Liquoruntersuchung.
Fallbeispiel: Autoimmune Enzephalitis
Ein junger Mann Mitte 20 wurde plötzlich auffällig. Er hatte gerade mit seiner Freundin eine Wohnung bezogen und sie strichen gemeinsam eine Wand. Er ging kurz raus und als er zurückkam, fragte er, wer die Wand gestrichen habe. Solche Momente gab es einige Wochen lang gehäuft, Freunde und Bekannte bemerkten, dass er sich merkwürdig verhält. Er ließ sich untersuchen, das EEG zeigte keine Auffälligkeiten. Man sprach von funktionellen Erkrankungen und behandelte ihn psychiatrisch. Der junge Mann führte eine Existenz ohne jegliche Gedächtnisneubildung: Sobald jemand den Raum verließ, wusste er nicht mehr, wer das war - also ein völliger Verlust jeglicher Art von Neueinspeicherung im Gedächtnis. Als er zu uns kam, testeten wir auf Antikörper - et voilà. Unter Immuntherapie verschwanden innerhalb von zwei Monaten alle Symptome - und der Mann hatte sein altes Leben zurück. Das ist sicher ein besonderer Fall, aber er zeigt: Es kann jeden in jedem Alter treffen und durch die richtige Diagnose und dann die richtige Therapie kann man den Menschen helfen.
Therapie der Enzephalitis
Therapeutisch steht bei allen paraneoplastischen Syndromen die Therapie des Tumors im Vordergrund. Eine frühe immunsuppressive Therapie verbessert den Outcome der Betroffenen unabhängig von der Genese. Das Ziel der Therapie ist es, die fehlgeleitete Immunreaktion schnell zu stoppen. In der Anfangsphase wird häufig Cortison eingesetzt, ergänzt durch therapeutische Apherese (Blutwäsche) oder intravenöse Immunglobuline. Bei fortbestehenden Symptomen kommen stärkere Immunsuppressiva zum Einsatz, etwa Rituximab oder Cyclophosphamid. Ein früher Beginn der Immuntherapie ist entscheidend für eine gute Prognose. Innerhalb von 10 bis 14 Tagen sollte bei ausbleibender Besserung die Therapie angepasst werden.
Medikamentöse Therapie bei Autoimmunenzephalitis
Bisher keine validierte Therapie. Kortikosteroide, Immunglobuline, Plasmaaustausch, Rituximab, evtl. ergänzend Cyclophosphamid. Therapieversuche mit Proteaseinhibitor Bortezomib. Bei Tumornachweis (Ovarial-Carcinom, Hodenteratom, SCLC). Bei schweren Verläufen und unklarem Tumornachweis Diskussion derr "blinden Tumorresektion". Cave: Auch ohne Tumoroperation Restitutio möglich! Mortalitätsrisiko ca. 5% Tumorresektion günstig für Prognose Häufig Restitutio ad integrum Rezidive möglich!
Prognose der Enzephalitis
Die Prognose für Menschen mit Enzephalitis variiert je nach Ursache und Schwere der Erkrankung. Einige Menschen erholen sich vollständig, während andere langfristige Probleme haben können. Bleibt die Autoimmunenzephalitis unbehandelt, kann sie dauerhafte Schäden hinterlassen. In schweren Fällen - vor allem bei Beteiligung des vegetativen Nervensystems - kann es zu lebensbedrohlichen Komplikationen kommen. Dennoch behalten einige Betroffene leichte Einschränkungen im Bereich Gedächtnis, Konzentration oder Impulskontrolle zurück. Unter der richtigen Therapie erholen sich 70 bis 80 Prozent der Erkrankten fast vollständig. Es klingt fast unglaublich: Die Menschen verbringen oft mehrere Monate auf Intensivstationen, können dann aber wieder in den Beruf zurückkehren und weitgehend normal leben.
Limbische Enzephalitis: Pathophysiologie und Klinik
Seit mehr als 50 Jahren ist bekannt, dass limbische Enzephalitiden als paraneoplastische neurologische Syndrome auftreten können und dabei häufig Antikörper gegen intrazelluläre Antigene von Nervenzellen (onkoneuronale Antikörper) gefunden werden. Seither wurden viele neue Zielstrukturen von onkoneuronalen Autoantikörpern, aber auch von tumorunabhängigen Autoimmunreaktionen gefunden - und es ist zu erwarten, dass auch weiterhin neue neuronale Autoantigene identifiziert werden. Die Kreuzreaktivität zwischen tumorassoziierten Neo-Antigenen und neuronalen Strukturen ist sowohl pathophysiologisch interessant als auch klinisch relevant. Am Beispiel der erst 2007 beschriebenen Anti-NMDA-Rezeptor-assoziierten Enzephalitis soll hier der Pathomechanismus kurz skizziert werden: Die Neo-Expression von N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Rezeptoren in Ovarialteratomen fungiert als Triggerfaktor, der eine fehlgeleitete Immunreaktion auslösen kann.
Wie sich die fehlgesteuerte Immunreaktion dann weiterentwickelt, hängt offenbar von mehreren Faktoren ab. Bei intakter Blut-Hirn-Schranke können zwar die Antikörper in den Liquor gelangen, aber vermutlich keine antikörperproduzierenden Plasmazellen. Kommt es aber im Rahmen von Entzündungsreaktionen zu einer Störung der Blut-Hirn-Schranke, könnte die erhöhte Diffusion und der Übertritt von Plasmazellen die Symptomatik durch antagonistische Effekte der Antikörper auf Synapsen auslösen. Eine immunsuppressive Therapie und/oder eine Plasmapherese führen zu einer Reduktion der Autoantikörper und Reduzierung der Symptomatik.
Die neuen Therapieansätze in der Tumortherapie zur Aufhebung der Immunzell-Anergie durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren können dagegen in einzelnen Fällen zu einer Verstärkung oder Induktion von onkoneuronalen Autoantikörpern und damit Autoimmunreaktionen führen. Bei diesen Patient:innen sollte daher bei entsprechender Symptomatik an paraneoplastische Syndrome (PNS) gedacht werden.
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