Ursachen für die Aggressivität von Gehirntumoren: Ein umfassender Überblick

Glioblastome sind aggressive Hirntumore, die sich schnell in das gesunde Hirngewebe ausbreiten. Sie gehören zu den häufigsten und bösartigsten Varianten von Hirntumoren. Dieser Artikel befasst sich mit den Ursachen für die Aggressivität von Gehirntumoren, insbesondere des Glioblastoms, und beleuchtet die neuesten Forschungsergebnisse und Behandlungsmöglichkeiten.

Glioblastom: Eine aggressive Form von Hirntumor

Unter den vielen verschiedenen Arten von Hirntumoren nimmt das Glioblastom eine Sonderstellung ein. Der Tumor wächst oft sehr schnell und gilt als besonders aggressiv. Meist liegen zwischen dem Auftreten der ersten Symptome wie Kopfschmerz, Schwindel, Sehstörungen oder Lähmungserscheinungen und der Diagnose nur ein paar Wochen oder Monate. Das schnelle Wachstum des Tumors erfordert ein ebenso schnelles und entschiedenes Handeln bei seiner Bekämpfung, um die unkontrollierte Teilung der Tumorzellen einzudämmen. Operation, Radio- und Chemotherapie sowie die nachfolgende Behandlung - all dies geschieht innerhalb kurzer Zeit. Für die betroffenen Patientinnen und Patienten, aber auch für ihre Familien und Angehörigen, gilt es den Überblick über die Behandlung und die verschiedenen Therapiemöglichkeiten zu behalten. Gleichzeitig müssen sie die Herausforderung völlig neuer Lebensumstände und -perspektiven meistern.

Die Weltgesundheitsorganisation WHO teilt Gehirntumoren nach Merkmalen der Gewebestruktur und molekulargenetischen Besonderheiten in vier Grade ein. Während der Tumorgrad I einen langsam wachsenden, gutartigen Tumor bezeichnet, handelt es sich bei einem Tumor der Stufe IV in der Regel um einen schnell wachsenden, besonders bösartigen Tumor. Glioblastome fallen in die Kategorie IV, nicht zuletzt wegen ihrer hohen Zellteilungsrate und weil sie sich ohne scharfe Abgrenzung in das umgebende Hirngewebe ausbreiten. Nach Angaben der Initiative «Gemeinsam gegen Glioblastom» erkranken in Europa jährlich etwa 22.000 Menschen an einem Glioblastom, wobei Männer häufiger betroffen sind als Frauen.

Wegen des aggressiven Tumorwachstums ist eine möglichst rasche Diagnose entscheidend. Eine Magnetresonanztomographie - kurz MRT - zeigt, wo genau der Tumor sich befindet, wie gut er sich operativ entfernen lässt und wie weit er sich erkennbar in das umgebende Gewebe ausgebreitet hat. Bei der Operation kommt es darauf an, den Tumor möglichst komplett zu entfernen. Die genaue Untersuchung des entfernten Tumorgewebes sichert die Diagnose, liefert weitere Anhaltspunkte über die Merkmale des Tumors und gibt damit Hinweise auf die Prognose und das weitere therapeutische Vorgehen. Nach der Operation folgt eine Kombination aus Strahlen- und Chemotherapie, um ein weiteres Tumorwachstum sowohl lokal als auch medikamentös einzudämmen oder zu stoppen.

Eine weitere Behandlungsmethode für Patientinnen und Patienten mit Glioblastom sind Tumor Treating Fields - kurz TTFields. Dabei erzeugt ein tragbares Gerät elektrische Wechselfelder von niedriger Intensität, die die Tumorzellteilung verlangsamen oder stoppen können. In der Regel wird die Behandlung im Anschluss an die Operation, Strahlen- und Chemotherapie zusammen mit der Erhaltungschemotherapie eingesetzt. Sie kann von den Patienten ambulant zu Hause durchgeführt werden.

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Symptome und Diagnose

Je nachdem, an welcher Stelle sich der Tumor im Gehirn befindet, können Glioblastome durch unterschiedliche neurologische Beschwerden auffällig werden. Die Symptome können im weiteren Verlauf variieren. Da diese Hirntumoren schnell wachsen, verursacht der Druck auf das Gehirn meist die ersten Symptome. Je nachdem, wo sich der Tumor befindet, können bei Glioblastom-Patient:innen folgende Beschwerden auftreten:

• Kopfschmerzen
• epileptische Anfälle
• Lähmungen
• Übelkeit und Erbrechen
• Gedächtnisstörungen
• Gefühlsstörungen
• Sehstörungen
• Sprachstörungen
• Veränderungen der Persönlichkeit

Die Diagnosestellung des Gehirntumors erfolgt zunächst durch eine gründliche Befragung nach ersten Anzeichen und Symptomen, wie beispielsweise Kopfschmerzen, durch die behandelnde Ärztin oder den behandelnden Arzt. Durch bildegebende Verfahren wird die Lage und Größe des Hirntumors bestimmt. Zu den Tests und Verfahren, die zur Diagnose eines Glioblastoms eingesetzt werden, gehören:

• Neurologische Untersuchung: Sehvermögen, Gehör, Gleichgewicht, Koordination und Reflexe der Patient:innen werden überprüft
• Bildgebende Verfahren: Magnetresonanztomographie (MRT) (dieses Verfahren wird standardmäßig zur Diagnose von Hirntumoren eingesetzt), Computertomographie (CT) und Positronen-Emissions-Tomographie (PET)
• Biopsie: Die Entnahme einer Gewebeprobe erfolgt in der Regel vor der Operation oder während der Resektion eines Glioblastoms. Die Probe des verdächtigen Gewebes wird im Labor mikroskopisch und molekularpathologisch untersucht, um die Art der Zellen, den WHO-Grad sowie wichtige genetische Marker (z. B. IDH-Status, MGMT-Promotor-Methylierung) zu bestimmen.

Behandlungsmöglichkeiten

Die Behandlung eines Glioblastoms erfordert einen multidisziplinären Ansatz. Die derzeitige Standardtherapie umfasst eine maximal sichere chirurgische Entfernung des Tumors, gefolgt von einer kombinierten Therapie nach dem Stupp-Schema, bestehend aus Bestrahlung und einer begleitenden Chemotherapie mit einem oralen alkylierenden Zytostatikum (Temozolomid). Der MGMT-Promotor-Methylierungsstatus beeinflusst dabei die Wirksamkeit der Chemotherapie.

Diese Behandlungsmethoden stehen beim Glioblastom zur Verfügung:

• Operation: Die wichtigste Methode in der Therapie von Glioblastomen ist die Operation. Diese Tumoren liegen häufig in Regionen, die für die neurologische Funktion entscheidend sind. Das Hauptziel einer Resektion besteht darin, so viel Tumorgewebe wie möglich zu entfernen, ohne das umgebende gesunde Hirngewebe zu schädigen. Da Glioblastome von einer Zone infiltrierender Zellen umgeben sind, ist eine vollständige Entfernung nicht möglich. Die Operation verringert die Tumormasse, entfernt therapieresistente Zellen im Zentrum und senkt den intrakraniellen Druck. So kann das Überleben verlängert und die Lebensqualität verbessert werden. Da der Tumor nie vollständig entfernt werden kann, erhalten die meisten Patient:innen nach der Operation weitere Behandlungen.
• Strahlentherapie: Sobald die Operationswunde verheilt ist, folgt die Strahlentherapie. Ziel ist es, verbliebene Tumorzellen, die in gesundes Hirngewebe eingedrungen sind, gezielt abzutöten. Die standardmäßige externe Bestrahlung umfasst den Tumor und einen Randbereich und wird in mehreren Sitzungen durchgeführt. Sie führt meist zu besseren Ergebnissen als eine alleinige Operation. Die Strahlentherapie wird dabei mit einer Chemotherapie kombiniert. Bei Patient:innen, die nicht operiert werden können, kann eine Radio-Chemo-Therapie auch primär eingesetzt werden.
• Chemotherapie: Patient:innen erhalten während der Bestrahlung Temozolomid, gefolgt von sechs Erhaltungszyklen. Der molekulare MGMT-Status hilft bei der Beurteilung, ob Temozolomid besonders wirksam ist.
• Tumor Treating Fields (TTF): TTF sind elektrische Felder, die die Zellteilung der Tumorzellen stören. Über Klebepads auf der Kopfhaut wird ein elektrisches Feld erzeugt. TTF werden meist mit Chemotherapie kombiniert und können nach der Strahlentherapie angewendet werden.
• Therapie des Rezidivs: Beim Wiederauftreten des Glioblastoms kommen weitere Chemotherapien, erneute Resektion oder Studienprotokolle infrage. Die Teilnahme an klinischen Studien wird ausdrücklich empfohlen.
• Palliativmedizin und supportive Therapie: Hierbei geht es um die Linderung von Beschwerden wie Schmerzen, neurologischen Ausfällen oder Hirndrucksymptomen. Palliativmediziner:innen begleiten Patient:innen, Angehörige und das Behandlungsteam, um die Lebensqualität zu erhalten und die Behandlung bestmöglich zu unterstützen.

Ist ein Glioblastom heilbar?

Die Inzidenz von Glioblastomen liegt bei ca. 3-5 pro 100.000 pro Jahr. Mit einem Anteil von etwa 16% an allen primären Hirntumoren ist es die häufigste bösartige Hirntumorform bei Erwachsenen. In der überwiegenden Mehrheit der Fälle sind Glioblastome durch eine Therapie nicht heilbar. Auch niedriggradige Gliome wie IDH-mutierte Astrozytome entwickeln sich häufig zu hochgradigen Gliomen und führen langfristig fast immer zum Tod der Betroffenen, da sich der Tumorprozess meist diffus ausbreitet und nicht vollständig entfernt werden kann.

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Ursachen und Risikofaktoren für die Aggressivität von Glioblastomen

Die genauen Ursachen für die Entstehung eines Glioblastoms sind bislang nicht bekannt. Bei den meisten Betroffenen tritt diese Tumorart spontan und ohne erkennbare Auslöser auf. Es gibt keine spezifische Lebensweise oder Ernährung, die nachweislich als Ursache ein Glioblastom provoziert. Dennoch sind einige Risikofaktoren bekannt, die die Wahrscheinlichkeit für einen Hirntumor wie das Glioblastom erhöhen können: Dazu gehören ionisierende Strahlung und genetische Veranlagung.

Genetische Faktoren

In den meisten Fällen ist ein Glioblastom nicht erblich. Sehr selten tritt es im Zusammenhang mit bestimmten erblichen Syndromen auf, bei denen generell vermehrt Tumore entstehen. Dazu gehören etwa das Li-Fraumeni-Syndrom oder das Turcot-Syndrom, die beide mit einer erhöhten Tumorneigung im zentralen Nervensystem verbunden sind.

Umwelteinflüsse

Daneben wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen starker elektromagnetischer Strahlung (Handy, Hochspannungsleitungen etc.) und Hirntumoren lange diskutiert, ist aber bis heute nicht eindeutig belegt. Gewöhnliche Umweltfaktoren oder einzelne chemische Substanzen konnten als klare Ursache bisher nicht identifiziert werden. Ebenso gibt es keine Hinweise, dass Stress oder Verletzungen des Kopfes ein Glioblastom auslösen.

Wichtig zu betonen: Betroffene trifft keine Schuld. Sie haben nichts „falsch“ gemacht. Ein Glioblastom entsteht meist zufällig, und man kann ihm derzeit nicht sicher vorbeugen. Auch regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen zur Früherkennung von Hirntumoren gibt es mangels klarer Risikofaktoren nicht.

Molekulare Mechanismen

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Nationalen Genomforschungsnetzes NGFN haben herausgefunden, dass der Schlüssel zur Aggressivität von Hirntumoren im „Essverhalten“ der Krebszellen liegt. Bösartige Krebszellen vermehren sich schnell und wuchern in das gesunde Gewebe. Dazu brauchen die Krebszellen viel Energie. Zucker ist ihre wichtigste Energiequelle, aber auch Aminosäuren, die Bausteine von Eiweißen, sind dabei ihre „Nahrung“. Auch Glioblastomzellen gewinnen ihre Energie unter anderem aus Aminosäuren. Um drei wichtige Aminosäuren, Valin, Leucin und Isoleucin, abzubauen, brauchen die Zellen das Enzym BCAT1.

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Dr. Bernhard Radlwimmer vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg und sein Team haben Hunderte Gewebeproben von Hirntumoren genetisch untersucht. Das Ergebnis: In Glioblastomen, die besonders aggressiv sind, ist das Gen für das Enzym BCAT1 äußerst aktiv. Blockierten die Forscherinnen und Forscher die BCAT1-Wirkung mit einem pharmakologischen Wirkstoff, verloren die Tumorzellen ihre Fähigkeit, in umgebendes gesundes Hirngewebe vorzudringen. Auch schütteten die so behandelten Tumorzellen weniger vom Botenstoff Glutamat aus. Eine hohe Glutamat-Ausscheidung ist für viele schwere neurologische Symptome wie etwa epileptische Anfälle verantwortlich, die bei Patientinnen und Patienten mit Glioblastom häufig auftreten.

Doch nicht nur in der Petrischale, auch im lebenden Organismus hat BCAT1 einen Einfluss auf die Aggressivität der Krebszellen: Auf Mäuse übertragen, wuchsen Glioblastomzellen, deren BCAT1-Gen blockiert worden war, nicht mehr zu Tumoren aus.

Eine übermäßige Aktivität von BCAT1 macht die Glioblastomzellen also besonders aggressiv. „Vereinfacht gesagt steht den Krebszellen durch das überaktive BCAT1 einfach mehr Energie zum Wachsen und Wuchern zur Verfügung“, erklärt Radlwimmer.

Die Ergebnisse der Heidelberger Forschungsgruppe passen gut mit der bisherigen Unterscheidung von Hirntumoren zusammen. Von langsam wachsenden astrozytären Hirntumoren ist bekannt, dass sie einen Defekt im Gen für das Enzym Isocitrat-Dehydrogenase, kurz IDH, tragen. Sehr schnell wachsende, besonders bösartige Gliobastome hingegen sind mit einem intakten IDH-Gen ausgestattet. Die Isocitrat-Dehydrogenase hat - ebenso wie BCAT1 - eine wichtige Funktion beim Abbau von Aminosäuren. Ist das IDH-Gen intakt, können die Tumore ungestört Aminosäuren als „Nahrung“ nutzen. Ist es defekt, fehlt ihnen diese Nahrungsquelle.

„Die Untersuchung des IDH-Gens ist heutzutage ein wichtiger diagnostischer Test, um Glioblastome von anderen, langsamer wachsenden Hirntumoren zu unterscheiden“, so Radlwimmer. Die NGFN-Forscher fanden heraus, dass BCAT1 nur in Tumorzellen mit intakter IDH gebildet wird. Denn IDH stellt das Molekül .-Ketoglutarat her, auf das wiederum das Enzym BCAT1 angewiesen ist. „Die beiden Enzyme bilden anscheinend eine Art funktionelle Einheit beim Aminosäure-Abbau“, vermutet Radlwimmer.

Offenbar steigert die Möglichkeit, sich Aminosäuren als „Nahrungsquelle“ zunutze zu machen, die Bösartigkeit der Krebszellen. „Die gute Nachricht daran ist“, fasst Radlwimmer zusammen, „dass wir mit BCAT1 ein weiteres Angriffsziel für zielgerichtete Therapien gefunden haben. Denn unterdrückt man BCAT1 und damit den Abbau der Aminosäuren, könnte der Tumor ausgehungert werden.“ In Zusammenarbeit mit einer Pharmafirma ist er bereits dabei, nach spezifischen Wirkstoffen gegen das Enzym zu suchen. Darüber hinaus wollen die Forscher prüfen, ob die BCAT1-Aktivität als zusätzlicher diagnostischer Marker für die Bösartigkeit eines Hirntumors taugt.

Aktuelle Forschung und Therapieansätze

Forscher*innen der Dresdner Hochschulmedizin und des Helmholtz-Zentrums Dresden-Rossendorf (HZDR) wollen die biologischen Zelleigenschaften des Glioblastoms so verändern, dass sie empfindlicher für die Therapie werden. Eine Operation ist nicht ohne Risiko, weil das Tumorgewebe von sensiblen Hirnstrukturen umgeben ist.

Ein möglicher Weg für die schonende Strahlenbehandlung führt über die extrazelluläre Matrix. Seit über 20 Jahren beschäftigt sich eine Forschungsgruppe im OncoRay bereits mit diesem Proteingerüst, das im ganzen Körper unterschiedlich verteilt ist. Die Zellen heften dort an und geben allem eine Struktur - gleich eines Klebstoffes. Tumorzellen und andere, nicht entartete Zellen, die sich in einem Tumor befinden, produzieren solche Matrixproteine im Übermaß. „Das heißt, die Matrix im normalen Gehirn ist ganz anders als in einem Glioblastom“, erklärt Cordes. Der Grund dafür ist noch unbekannt. „Unser Ansatz ist, die Rezeptoren auf den Zellen, die ihnen das Anheften an die Matrix ermöglichen, zu blockieren oder herunter zu regulieren.“ Möglich ist das beispielsweise durch den Einsatz von Antikörpern oder Peptiden. Sie können die Verbindung zwischen Zellen und Matrix schwächen oder deaktivieren.

In der aktuellen Untersuchung beschäftigten sich die Forscherinnen mit dem Oberflächenprotein Integrin α2. Integrine verbinden Zellen mit anderen Zellen und sind für den Zelleinbau in die Matrix zuständig. Sie konnten mit der Arbeit zeigen, dass die Hemmung des Integrin α2 die Überlebensfähigkeit der Tumorzellen bei einer kombinierten Strahlen- und Chemotherapie deutlich herabsetzt. Gerade der Blick auf die Wirkung bei dieser Kombination von Strahlen- und Chemotherapie sei wichtig, weil diese Behandlungsmethode für viele Patientinnen heute Standard ist. Ein Mangel an Integrin α2 hemmt zudem das Tumorwachstum. Das könnte sich positiv auf die Überlebenschancen Betroffener auswirken. Weitere Untersuchungen legten außerdem nahe, dass der Ansatz auch bei Kopf- und Halstumoren erfolgsversprechend sein könnte.

Der stärkere Blick auf Proteine in der Krebstherapie ist ein Punkt, der künftig immer wichtiger werden wird. Bislang legen Wissenschaft und Klinik das Hauptaugenmerk auf die Genetik, sie ist aber nur ein Baustein neben vielen anderen, wie den Proteinen. In einer früheren Arbeit schaute sich das Team deshalb die Zusammensetzung der zellulären Matrix in Glioblastomen verschiedener Patient*innen genauer an. „Ein überwiegender Teil besteht aus Collagenen“, schildert Cordes. Integrin α2 ist Teil eines Collagenintegrins. Nun gilt es zu überprüfen, ob sich die positiven Ergebnisse zum Integrin α2 auch in den Effekten einer kombinierten Therapie widerspiegeln.

Parallel zu den gängigen Therapieschemata werden neuere Ansätze in Studien getestet. Dazu zählt etwa der monoklonale VEGF-Antikörper Bevacizumab. Der Angiogenesehemmer soll den Tumor quasi »aushungern«, indem er die Neubildung von Blutgefäßen unterdrückt. Erste Studien an Patienten mit Glioblastom-Rezidiven verliefen so hoffnungsvoll, dass der Antikörper in der GLARIUS-Studie nun auch an Patienten mit Primärtumoren getestet wurde.

Hoffnung durch Immuntherapie

Etwas hoffnungsvoller stimmen Versuche, gegen das Glioblastom zu impfen. Die Impfung wird nach der etablierten Behandlung eingesetzt und soll Rezidive verhindern. Einer der untersuchten Ansätze scheint Patienten zu helfen, deren Hirntumoren unter dem Einfluss eines sehr aggressiven Krebsgens stehen (epidermal growth factor receptor variant III, EGFRvIII). Die geimpften Patienten zeigten in einer kleinen Studie eine signifikant längere Gesamtüberlebenszeit von durchschnittlich 26 Monaten, verglichen mit nicht geimpften Probanden, die im Mittel nur 15 Monate überlebten.

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