Morbus Whipple ist eine seltene Infektionskrankheit, die durch das Bakterium Tropheryma whipplei verursacht wird und verschiedene Symptome hervorrufen kann. Typischerweise äussert sich die Erkrankung durch Arthritiden und Arthralgien. Die Diagnose kann aufgrund unspezifischer Symptome und uncharakteristischer Manifestationsformen verzögert gestellt werden. Eine frühzeitige Diagnose ermöglicht jedoch eine gut behandelbare antibiotische Therapie.
Key Points
- Bei Autoantikörper-negativer (seronegativer) rheumatoider Arthritis mit schlechtem Therapieansprechen oder Therapieversagen und bei Patienten mit begleitender gastrointestinaler Symptomatik sollte an Morbus Whipple gedacht werden.
- Die Diagnostik der Wahl (Goldstandard) ist die Ösophagogastroduodenoskopie mit multiplen Duodenalbiopsien und histologischer Aufarbeitung (PAS-Färbung, PCR).
- Unter mehrmonatiger antibiotischer Therapie ist eine Heilung bei frühzeitiger Diagnose möglich.
Epidemiologie und Pathogenese
Der Morbus Whipple ist eine sehr seltene Erkrankung mit einer geschätzten jährlichen Inzidenz von etwa einem Fall pro 1.000.000 Personen. Sie wurde erstmals 1907 von G. H. Whipple als "intestinale Lipodystrophie" beschrieben. Der Erreger, das grampositive Bakterium Tropheryma whipplei, wurde 1991 identifiziert. Dieses Bakterium ist nahezu ubiquitär verbreitet, gehört zu den Aktinomyzeten und zeichnet sich durch langsames Wachstum und Resistenz gegen Glutaraldehyd aus. Seit 1980 wurden weltweit jährlich etwa 30 Fälle pro Jahr als Morbus Whipple beschrieben. Hauptsächlich betroffen sind Männer mittleren Alters kaukasischer Abstammung. Anamnestisch besteht häufig ein enges Verhältnis zu landwirtschaftlichen Betrieben mit Kontakt zu Tieren oder Fäkalien.
Obwohl bis zu 35 % der Gesunden eine positive PCR auf Tropheryma whipplei im Speichel und 2-4 % eine asymptomatische Kolonisierung des Darmlumens aufweisen, bei bis zu 70 % der Bevölkerung IgG-Antikörper gegen Tropheryma whipplei nachweisbar sind und die Erkrankungsinzidenz äusserst niedrig ist, scheinen spezielle Wirtsfaktoren eine Voraussetzung für das Auftreten der Erkrankung zu sein. Hier bestehen Assoziationen zu unterschiedlichen Mechanismen der geschwächten Immunabwehr (HLA-Typen, downregulierte Zytokine, veränderte zelluläre Mechanismen der Immunantwort und weitere).
Generell findet die Übertragung von Mensch zu Mensch statt, am wahrscheinlichsten fäkal-oral. Eine akute "Primärinfektion" (Gastroenteritis, Pneumonie, Bakteriämie mit Husten) mit anschliessender Erregerpersistenz und "sekundärem" chronischem Stadium bei bestimmten Individuen mit oben genannten prädisponierenden Wirtsfaktoren wird diskutiert.
Klinische Manifestation
Die Klinik der Infektion mit Tropheryma whipplei kann sehr unterschiedlich ausfallen. Es gibt akute Infektionen, die sich als Gastroenteritis, Pneumonie oder Bakteriämie mit Husten manifestieren und möglicherweise im Sinne einer "Primärinfektion" zu interpretieren sind, chronische Infektionen, welche isoliert das Endokard (häufigste Ursache der Blutkultur-negativen Endokarditis) oder das ZNS betreffen, und den "klassischen" Morbus Whipple. Letzterer kann sich ebenfalls sehr unterschiedlich manifestieren. Am häufigsten besteht beim Morbus Whipple eine Kombination aus Gelenkbeschwerden, Gewichtsverlust, abdominellen Beschwerden und Diarrhö.
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Meist gehen dem Vollbild des Morbus Whipple Arthralgien oder Arthritiden um Jahre voraus, wobei es sich grösstenteils um intermittierende, wandernde Arthritiden der grossen Gelenke handelt, die nicht mit Gelenkdestruktion oder Autoantikörperpositivität einhergehen (insbesondere Rheumafaktor- und anti-CCP-negativ). Es gibt aber auch Verläufe mit bilateralen, symmetrischen, als «seronegative» Polyarthritis imponierenden Gelenkmanifestationen sowie auch mit axialer Beteiligung oder sehr selten auch Verläufe, die an den Gelenken mit einer hypertrophen Osteoarthropathie gekennzeichnet sind. Durch eine Fehlinterpretation als «seronegative» (Autoantikörper-negative) rheumatoide Arthritis und eine in der Folge eingeleitete immunsuppressive Therapie kann der ansonsten möglicherweise Jahre dauernde uncharakteristische, bisweilen milde Verlauf zum Vollbild des Morbus Whipple beschleunigt werden. Grundsätzlich kann jedes Organ beim Morbus Whipple betroffen sein. Einen Überblick über mögliche Symptome gibt die Tabelle 1.
Nicht in allen Fällen des klassischen Morbus Whipple kommt es zu Anzeichen einer gastrointestinalen Beteiligung. Die häufigsten isolierten Organmanifestationen betreffen die Gelenke und das Zentralnervensystem, in seltenen Fällen können auch isolierte Infektionen von Auge, Lunge, Niere, Haut, Lymphknoten oder anderen Organen auftreten (Marth et al.
Gelenkbeschwerden treten bei den meisten Patienten auf, sind oft zunächst die einzigen Manifestationen und können den gastrointestinalen Symptomen um Jahre vorangehen. Neurologische Symptome treten bei etwa 20 % der Patienten auf, der molekularbiologische Nachweis von T.-whipplei-DNA im Liquor gelingt jedoch in ca. 40 % der Fälle (Feurle et al. 2013; Mecklenburg et al. 2022). Die neurologischen Symptome können ein breites Spektrum an Manifestationen umfassen. Im Verlauf kann es neben verschiedenen unspezifischen kognitiven, psychiatrischen, motorischen und hypothalamischen Beschwerden zu einer ausgeprägten Demenz und Wesensveränderungen kommen, und nur die Kombination von Blicklähmung und Myoklonus wird als typische neuronale Manifestation des Morbus Whipple angesehen.
Ein Befall der Herzklappe kann sowohl im Rahmen des klassischen Morbus Whipple als auch isoliert auftreten. Der Verlauf ist langsam progredient, geht nur selten mit Fieber einher, und der Erreger kann im Blut mit den gängigen mikrobiologischen Methoden nicht nachgewiesen werden (Geissdorfer et al.
Gastrointestinale Symptome
Die massive Besiedelung des Dünndarms mit dem Erreger beim klassischen Morbus Whipple verursacht häufig chronische Diarrhö und in der Folge Gewichtsverlust und Malabsorption (Feurle et al. 2013; Marth et al. 2016). Im weiteren Verlauf kann es zu einer Kachexie und im Rahmen der Malabsorption durch die Hypoalbuminämie zu Aszites und peripheren Ödemen kommen. Vergrößerte Lymphknoten im Bauchraum treten häufig auf und verleiten zur Fehldiagnose eines Malignoms. Trotz des Vorliegens einer gastrointestinalen Symptomatik sieht man nur selten makroskopische Veränderungen der Dünndarmschleimhaut, wie z. B. eine ausgeprägte Lymphangiektasie. Dennoch kann die Diagnose in den meisten Fällen durch die PAS-Färbung von Dünndarmbiopsien gestellt werden.
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Diagnostik
Laboranalytisch zeigen sich oft unspezifische Veränderungen mit Erhöhung der Entzündungsparameter im Blut (CRP, BSG), mit Anämie, Leukozytose und Eosinophilie. Die antinukleären Antikörper, Anti-CCP-Antikörper und die Rheumafaktorbestimmung fallen im Allgemeinen negativ aus. Bei exsudativen Arthritiden weisen die gewonnenen Gelenkpunktate meist eine entzündliche Zellzahl (>2000 Zellen pro Mikroliter) auf.
Hinsichtlich eines Screenings mittels Stuhl- und Speichel-PCR und ggf. PCR aus der Synovialflüssigkeit herrscht in der Literatur keine Einigkeit, insbesondere da ein asymptomatisches Trägertum recht häufig ist und rein anhand des Vorliegens positiver PCR-Ergebnisse aus Lunge oder Verdauungstrakt die Diagnose nicht gestellt werden sollte/darf. Es gibt Kollegen und Arbeiten (Puéchal et al 2013), die bei Verdacht auf eine Whipple-Erkrankung primär eine PCR-Untersuchung, wenn möglich aus mehreren Geweben (Speichel, Stuhl, Synovia), empfehlen und erst bei positivem PCR-Sample zur invasiveren Diagnostik (Endoskopie/Biopsie) schreiten.
Bei einer "seronegativen" Arthritis, welche nicht gut auf immunsuppressive Therapie anspricht, und abdominellen Symptomen (Diarrhö, Gewichtsverlust) sollte eine Ösophagogastroduodenoskopie mit multiplen Biopsien des Duodenums erfolgen. Makroskopisch zeigen sich hierbei unspezifische Befunde, als gelblich-weissliche Mukosaveränderungen imponierend und mit einer Zottenabflachung (Verlust an Villi) einhergehend. Histologisch sind extrazelluläres Lipid und PAS-positive Makrophagen nachweisbar. Zum Ausschluss einer Mykobakteriose sollte eine Ziehl-Neelsen-Färbung durchgeführt werden. Bei Unsicherheiten wird zur Bestätigung eine PCR-Untersuchung empfohlen.
Bei negativem Befund aus der Ösophagogastroduodenoskopie oder fehlenden abdominellen Symptomen kann auch eine PCR aus betroffenem Gewebe erfolgen (z.B. Lymphknoten, Synovialgewebe, resezierte Herzklappen, Liquor, Knochenmark). Es sollte hier in mindestens zwei Tests (PCR aus zwei verschiedenen Geweben oder PCR und Sequenzierung) ein positives Ergebnis vorliegen. Bei gastrointestinal gesicherter Diagnose eines Morbus Whipple ist immer eine PCR des Liquors zu empfehlen, da häufig ein asymptomatischer ZNS-Befall vorliegt (bis zu 40 % ).
Der histologische Nachweis des Erregers mittels „Periodic-Acid-Schiff“(PAS)-Färbung in Dünndarmbiopsien (Duodenum oder Ileum) ist nach wie vor die Methode der Wahl für die Diagnose des klassischen Morbus Whipple (von Herbay et al. 1996). Auch ohne gastrointestinale Manifestation ist die Histologie aus dem Dünndarm meist positiv und präsentiert sich mit zahlreichen granulären intensiv PAS-positiven Makrophagen vom Typ I nach von Herbay (von Herbay et al. 1996), daher sollten bei jedem klinischen Verdacht auf Morbus Whipple Biopsien entnommen werden. Der Befall kann herdförmig sein, sodass unbedingt multiple Biopsien gewonnen werden sollten. Bei Patienten ohne gastrointestinale Manifestation kann die PAS-Färbung von Dünndarmbiopsien auch negativ ausfallen, sodass die Diagnostik auf Proben aus klinisch betroffenen Organen erweitert werden sollte. Für die histologische Analyse eignen sich z. B. Lymphknoten, Synovialgewebe, Herzklappen oder Haut. Im Kolon oder Zentralnervensystem ist die PAS-Färbung oft unspezifisch positiv und als alleinige diagnostische Maßnahme ungeeignet. Die PAS-Färbung kann über viele Jahre hinweg trotz erfolgreicher Therapie positiv bleiben, aber das Verschwinden von Makrophagen vom Typ I und das Erscheinen von Makrophagen vom Typ II-IV kann als Maß für den Erfolg der Therapie gewertet werden (Feurle et al. 2013; von Herbay et al.
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Die PCR ermöglicht den definitiven Erregernachweis durch die Untersuchung von verschiedenen Zielgenen und die Sequenzierung der PCR-Produkte. Da PAS-positive Zellen lange nach erfolgreicher Therapie persistieren können, aber die PCR aus befallenen Geweben im Verlauf der erfolgreichen Therapie sehr viel schneller negativ wird, ist sie zur Therapiekontrolle geeignet. Aufgrund der Tatsache, dass T. whipplei bei gesunden Personen im gesamten Verdauungssystem gefunden und ausgeschieden werden kann, reicht eine alleinige positive PCR aus Proben, die mit der Umwelt in Kontakt stehen, nicht aus. Die Diagnose sollte immer mittels histologischer Untersuchungen bestätigt werden. Dem molekularbiologischen Nachweis aus prinzipiell sterilen Proben (z. B. Lymphknoten, Liquor, Synovialfluid, Aszitis) kommt dagegen ein hoher diagnostischer Wert zu (Lehmann et al. 2017). Eine PCR aus dem Liquor sollte bei Diagnosestellung bei allen Patienten mit Morbus Whipple durchgeführt werden, da etwa die Hälfte der Patienten mit Befall des Zentralnervensystems neurologisch unauffällig ist (Mecklenburg et al. 2022).
Spezifische Antikörper gegen T. whipplei haben den immunhistologischen Nachweis von T.
Die Kultivierung von T. whipplei ist bisher auf spezialisierte Forschungseinrichtungen beschränkt. Bei allen isolierten Organmanifestationen muss betroffenes Gewebe gewonnen und histologisch, molekularbiologisch und ggf. immunhistologisch untersucht werden, um die Diagnose zu sichern. Die Diagnose der isolierten T.-whipplei-induzierten Endokarditis kann z. B.
In erster Linie sollte die Diagnose eines Morbus Whipple aber bei allen Patienten mittleren Alters, die sich mit behandlungsresistenter Rheumafaktor-negativer Arthritis oder ungeklärten neurologischen Symptomen vorstellen, in Betracht gezogen werden (Lehmann et al. 2017; Feurle et al. 2021).
Zur Differenzialdiagnose müssen Biopsien aus dem Dünndarm, der Synovialmembran oder anderen symptomatischen Geweben histologisch und Synovialfluid, Liquor oder andere Körperflüssigkeiten mittels PCR untersucht werden. Aufgrund der häufig vorkommenden Lymphadenopathie sollte der klassische Morbus Whipple in die Differenzialdiagnose bei dem Verdacht auf Sarkoidose oder Lymphom in die histologische Untersuchung von Lymphknotenbiopsien eingeschlossen werden.
Therapie
Über die Therapie besteht in den vorliegenden Arbeiten ebenfalls kein Konsens. Es existieren keine kontrollierten Studien. Im Allgemeinen wird aktuell eher eine 14-tägige intravenöse antibiotische Therapie mit Ceftriaxon (2g/Tag), gefolgt von einer einjährigen Therapie mit Cotrimoxazol (960mg 2x/Tag), empfohlen. Alternativ zu Ceftriaxon kann auch Meropenem (3x 1g/Tag) eingesetzt werden. Andere Autoren empfehlen eine zwölfmnotige Therapie mit Doxycyclin (2x 100mg/Tag) und Hydroxychloroquin (3x 200mg/Tag). Eine folgende lebenslange Therapie mit Doxycyclin wird ebenfalls diskutiert. Bei zerebralem Befall sollte auch der begleitende Einsatz von Steroiden evaluiert werden, um ein Hirnödem zu behandeln bzw. den Hirndruck zu senken.
Vor der Einführung von Antibiotika endete der klassische Morbus Whipple in der Regel tödlich. Die Behandlung basierte lange auf empirischen Daten, aber inzwischen liegen zwei prospektive Behandlungsstudien vor (Feurle et al. 2010b, 2013). Beide verfolgen die Strategie einer Induktionstherapie mit gut liquorgängigen Antibiotika, da beim Einsatz von Substanzen mit schlechterer Penetration der Blut-Hirn-Schranke häufig neuronale Rezidive auftraten. In der ersten prospektiven randomisierten Studie zeigten sich eine 14-tägige Induktionstherapie mit entweder Meropenem oder Ceftriaxon gefolgt von einer oralen Erhaltungstherapie mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol (TMP-SMX) für 12 Monate als gleichwertig (Feurle et al. 2010b), in einer zweiten Studie war eine 3-monatige Erhaltungstherapie mit TMP-SMX gegenüber der 12-monatigen nicht unterlegen (Feurle et al.
Die Kombination von Doxycyclin und Hydroxychloroquin wurde in vitro als wirksame Behandlung gegen T. whipplei identifiziert. Basierend auf diesen Daten stellt Doxycyclin (2-mal 100 mg/Tag) in Kombination mit Hydroxychloroquin (3-mal 200 mg/Tag) eine vielversprechende, bereits in Fallserien eingesetzte Behandlungsalternative dar, bei der auf die intravenöse Induktionstherapie verzichtet werden kann. In Frankreich wird eine lebenslange Behandlung mit Doxycyclin propagiert. Dieser Empfehlung können wir uns aufgrund der mangelnden Evidenz und der zu erwartenden Nebenwirkungen bislang nicht anschließen.
Aufgrund der aktuellen Studienlage empfehlen wir die Behandlung mit 2 g Ceftriaxon i.v. für 14 Tage, gefolgt von einer oralen Erhaltungstherapie mit TMP-SMX 960 mg per os für 12 Monate (Feurle et al.
Die antimikrobielle Behandlung führt in der Regel zu einer raschen klinischen Verbesserung und viele Patienten erholen sich komplett.
Kontrolluntersuchungen
Kontrolluntersuchungen sollten im ersten Jahr nach 6 und 12 Monaten, im Weiteren jährlich über mindestens 3 Jahre, wenn möglich lebenslang, stattfinden. Die PAS-Positivität der Makrophagen (z.B. aus einer Duodenalbiopsie) kann lange bestehen bleiben. Histologisch ändert sich aber der Makrophagentyp. Die Persistenz einer positiven PCR in den Biopsien der intestinalen Mukosa ist ohne weitere Symptome/Befunde kein Hinweis auf ein Therapieversagen.
Komplikationen
Therapieresistenz und eine Neuinfektion bzw. ein Rezidiv bei bereits vorhandenen prädestinierenden Wirtsfaktoren sind mögliche Komplikationen. Bei initialem Ansprechen mit anschliessendem Wiederauftreten einer lokalen oder systemischen Entzündungsreaktion von mehr als einer Woche Dauer sollte auch an ein IRIS («immune reconstitution inflammatory syndrome») gedacht werden. Hiervon sind vor allem Patienten mit vorangehender immunsuppressiver Therapie sowie mit schwerem ZNS-Befall betroffen. Es kann auch Jahre nach Therapie auftreten und mit Symptomen/Befunden wie Fieber, Polyarthritis, Orbitopathie mit Erblindung, Dünndarmperforation, hypothalamischem Syndrom, Erythema nodosum, Pleuritis, Meningitis, Hirnabszess und Endokarditis einhergehen. Nach Ausschluss anderer (meist infektiöser) Ursachen ist eine Therapie mit Steroiden Mittel der Wahl.
Die häufigste Komplikation während der antibiotischen Therapie stellt das inflammatorische Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) dar, das nach vorangegangener immunsupprimierender Behandlung gehäuft auftritt (Feurle et al. 2010a). Zum Zeitpunkt des IRIS kann meist kein replikationsfähiger Erreger mehr nachgewiesen werden, und Fieber, gastrointestinale Probleme, bis hin zur Darmperforation, Arthritis oder Orbitopathie sind häufige Manifestationen. Seltenere Symptome sind hypothalamisches Syndrom, Erythema nodosum, Pleuritis, Meningitis oder Hirnabszesse. Neben sehr milden Verläufen kann IRIS damit auch lebensbedrohlich werden. Patienten sprechen in der Regel auf die zusätzliche Therapie mit Kortikosteroiden (Prednisolon 1,5 mg/kg KG/Tag) an, wobei hier nur auf empirische Erfahrungen zurückgegriffen werden kann (Feurle et al.
Rezidive sind bei den heute eingesetzten antibiotischen Regimen relativ selten, jedoch besteht prinzipiell eine lebenslange Suszeptibilität gegenüber einer Neuinfektion, die auch mit anderen Stämmen von T.
Sehr selten kommt es zu Resistenzentwicklungen gegen Sulfamethoxazol, die wirksame Komponente des TMP-SMX.
Differenzialdiagnose
Es ist wichtig, bei Erkrankungen, die durch Tropheryma whipplei verursacht werden, verschiedene Entitäten zu unterscheiden. Heute muss man davon ausgehen, dass die Besiedlung oder die Infektion mit T. Der klassische Morbus Whipple ist die bekannteste, aber sehr seltene chronische systemische Infektion mit T. whipplei, die erstmals 1907 durch Georg Hoyet Whipple beschrieben wurde (Marth et al. 2016). Eine weitere chronische Infektion stellt die isolierte T.-whipplei-induzierte infektiöse Endokarditis dar, die häufiger zu sein scheint als der klassische Morbus Whipple (McGee et al. 2019). Neben den eher seltenen chronischen Infektionen kann T. whipplei häufiger im Kontext verschiedener selbstlimitierter Infektionen nachgewiesen werden, wobei die ursächliche Rolle von T. whipplei hier noch nicht hinreichend evaluiert wurde. So konnte T.-whipplei-DNA im Stuhl von 15 % von Kleinkindern mit Gastroenteritis in Frankreich meist als einziges potenzielles Pathogen detektiert werden. In 3 % der bronchioalveolären Lavagen von Patienten mit Lungenentzündung wurde ebenfalls T.-whipplei-DNA nachgewiesen, wobei bei HIV-infizierten Patienten mit 13 % eine deutlich höhere Prävalenz vorlag. Unter afrikanischen Patienten leiden 6 % unter einer Bakteriämie mit T.
T. whipplei kommt auch unabhängig von Erkrankungen vor: T.-whipplei-DNA ist in Kläranlagen nachweisbar, und asymptomatische Trägerschaft von T. whipplei wurde gehäuft im Stuhl von Klärwerksarbeitern in Wien und in Frankreich, Familienmitgliedern von Patienten mit Morbus Whipple, Bewohnern von Obdachlosenunterkünften und Bewohnern ländlicher Regionen des Senegal nachgewiesen. Dagegen kann in gesunden Kontrollen aus Frankreich T.-whipplei-DNA nur in 2-4 % der Fälle mittels PCR in Stuhlproben, Zahnplaque und Speichel detektiert werden. Im Folgenden wird auf die klinisch relevanten chronischen Infektionen eingegangen, da die Bedeutung von T.
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