Die Multiple Sklerose (MS) und klassische neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit oder die Parkinson-Krankheit weisen sowohl Gemeinsamkeiten als auch deutliche Unterschiede auf. Während die MS lange Zeit primär als entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) betrachtet wurde, rücken neurodegenerative Aspekte zunehmend in den Fokus. Dieser Artikel beleuchtet die Unterschiede und Gemeinsamkeiten dieser Erkrankungsgruppen.
Historische Perspektive der Multiplen Sklerose
Vor dem Aufkommen immunmodulierender Therapien wurde die Multiple Sklerose vor etwa 50 Jahren von vielen Neurologen als neurodegenerative Erkrankung wahrgenommen. Dies änderte sich mit der Entwicklung und dem Einsatz von Medikamenten, die gezielt auf das Immunsystem wirken. Diese Medikamente zeigten insbesondere in den schubförmigen Phasen der MS grosse Erfolge, was dazu führte, dass die entzündlichen Aspekte der Erkrankung stärker betont wurden. Die neurodegenerativen Seiten der MS wurden dadurch zunächst weniger beachtet.
Das Zusammenspiel von Entzündung und Neurodegeneration
Neuere Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass neurodegenerative Prozesse bei MS eine bedeutende Rolle spielen und bereits in frühen Stadien der Läsionsbildung auftreten können. Axonale Schäden im Frühstadium der Läsionsbildung deuten auf eigenständige neurodegenerative Prozesse hin. Es wird angenommen, dass das Zusammenspiel von Entzündung und Neurodegeneration den wesentlichen Unterschied zu klassischen neurodegenerativen Erkrankungen ausmacht. Während bei Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson primär zellbiologische oder genetische Faktoren im Vordergrund stehen, ist die MS durch eine komplexe Interaktion von Immunprozessen und Neurodegeneration gekennzeichnet.
Therapieansätze und das NEDA-Konzept
Die aktuellen MS-Medikamente sind zwar wirksam bei der Verzögerung des Krankheitsverlaufs, eine tatsächliche Heilung wird jedoch nicht erreicht. Im Kontext chronischer Erkrankungen ist das Konzept der Heilung ohnehin schwierig anzuwenden und bedarf möglicherweise einer neuen Aushandlung. Speziell für die Multiple Sklerose gibt es aktuell das sogenannte No-Evidence-of-Disease-Activity (NEDA)-Konzept. Damit versucht man, sowohl die Schubaktivität als auch die allgemeine Krankheitsprogression abzubilden. Der Aspekt der möglichen Unheilbarkeit der MS kann nicht nur für die Betroffenen sehr schwer sein, sondern auch als Ansporn für die Forschung dienen.
Neuropathologische Untersuchung von Hirngewebe
In der Neuropathologie werden vor allem Hirngewebe mikroskopisch untersucht, um Konzepte der Erkrankung zu entwickeln. Im Rahmen der Standarddiagnostik der Multiplen Sklerose ist jedoch keine neuropathologische Abklärung vorgesehen. Grundsätzlich gibt es zwei Möglichkeiten, als Neuropathologe Hirngewebe oder überhaupt Gewebe des Nervensystems zu untersuchen: Zum einen durch die Gewebeentnahme bei einer Autopsie, also nach dem Versterben eines Patienten, zum anderen durch Zellgewebe aus Biopsien. Diese werden meist neurochirurgisch zur differenzialdiagnostischen Abklärung entnommen. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass die zellulären Prozesse sich in den Läsionen nicht grundsätzlich unterscheiden, sondern lediglich unterschiedlich stark ausgeprägt sind.
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Die Göttinger Multiple Sklerose BrainBank
Die Göttinger BrainBank für Multiple Sklerose ist eine Gewebesammlung zur Erforschung der MS. Patienten können sich in jedem Stadium der Erkrankung registrieren lassen. Im Zuge der BrainBank wird aktuell mit einer Neuroradiologin aus der Schweiz kooperiert. In diesem Projekt soll ein Zusammenhang zwischen den postmortalen Läsionen im autopsierten Gewebe und zu Lebzeiten aufgenommenen Magnetresonanztomografie (MRT)-Bildern hergestellt werden. Die so gewonnenen Daten sollen dafür genutzt werden, die Beurteilung zukünftiger MRT-Aufnahmen zu verbessern.
Subtypen der Multiplen Sklerose
Auf der Suche nach dem Grund der Immunsystemaktivierung in der MS wurde eine Subform der Multiplen Sklerose klassifiziert, die mittlerweile ein eigenständiges Krankheitsbild darstellt: die Neuromyelitis optica (NMO). Durch kleine Kohorten mit sehr ähnlichen klinischen Präsentationen wurde es dann möglich, die spezifischen Antikörper nachzuweisen und schlussendlich die NMO als eigene Krankheit zu etablieren. Dieses Studiendesign mit möglichst eng begrenzten Studiengruppen könnte dabei helfen, weitere Subtypen zu identifizieren. Per se gibt es schon bestimmte MS-Unterformen, welche potenzielle Kandidaten für eine eigene Erkrankung wären. Momentan wird allerdings nicht davon ausgegangen, dass dort grundsätzlich andere Pathomechanismen eine Rolle spielen.
Geschlechtsspezifische Unterschiede und Risikofaktoren
Empirisch lässt sich beobachten, dass Frauen circa zwei- bis dreimal so häufig von MS betroffen sind wie Männer. Man vermutet, dass diese Unterschiede in den Geschlechtshormonen liegen. Bezogen auf das Schubrisiko zeigen die Studien, dass dieses während der Schwangerschaft speziell im letzten Trimester kontinuierlich sinkt. In den ersten drei Monaten nach der Geburt ist das Risiko jedoch erhöht, um sich anschließend wieder zu normalisieren. Neben dem Geschlecht ist auch der Breitengrad, in welchem man aufgewachsen ist, ein großer Risikofaktor.
Die MS hat eine genetische Komponente, aber nicht im Sinne einer monogenetischen Erkrankung. Vielmehr spielen hier zahlreiche verschiedene Gene, verschiedene Polymorphismen eine Rolle, wobei den meisten davon eine Bedeutung im Immunsystem zukommt. In Abhängigkeit des Breitengrades können Vitamin D und die UV-Strahlen eine Rolle spielen. Auch Unterschiede in den geografischen Verbreitungen viraler Krankheitserreger werden mit unterschiedlichen Risiken an Multipler Sklerose zu erkranken assoziiert. Ein prominentes Beispiel hierfür ist das Epstein-Barr-Virus (EBV). Rauchen und Übergewicht scheinen vor allem bei jungen Personen krankheitsbegünstigende Faktoren zu sein.
Prävention und Krankheitsverlauf
Aktuell besteht die Prävention vor allem aus einer Beseitigung der Risikofaktoren. Es wird geschätzt, dass allein durch eine zufriedenstellende Vitamin D-Versorgung bis zu 40 % der Erkrankungen verhindert werden könnten. Lässt man dann noch das Rauchen sein und geht gegen Übergewicht vor, wäre es unter Umständen möglich, zusammen weitere 15 % der Fälle zu verhindern. Wichtig sind dort vor allem eine frühe Diagnose und Therapie.
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mRNA-Impfung als möglicher Schutz vor MS
Im Januar dieses Jahres wurde eine erste Studie einer mRNA-Impfung als möglicher Schutz vor MS im Tiermodell veröffentlicht. Die Sars-CoV-2-Impfung stimuliert mit der mRNA das Immunsystem. Bei dem im Januar vorgestellten Paper wurde allerdings die gleiche Technologie dazu benutzt, das Immunsystem zu dirigieren und abzuschwächen. Es sind also Änderungen in beide Richtungen möglich, was diese Technologie wahnsinnig spannend macht. Da jedoch kein gemeinsames Antigen bei der MS bekannt ist, bleibt abzuwarten, wie leicht sich die Ergebnisse vom Tiermodell zum Menschen übertragen lassen.
Aktuelle Forschungsschwerpunkte
Primär interessiert die Forschung, was genau die Entgleisung des Immunsystems bewirkt, also warum es zu der autoimmunen Attacke gegen das Nervensystem kommt. Darauf aufbauend könnte man anschließend spezifische Therapien entwickeln. Zudem interessieren die Prozesse der Neurodegeneration. Als Neuropathologe hat man den Vorteil, vergleichend arbeiten zu können.
Multiple Sklerose: Eine personalisierte Betrachtung
Eine aktuelle Arbeit aus Münster zeigt, dass die Behandlung der Multiplen Sklerose (MS) einen wichtigen Schritt in Richtung Personalisierung gehen kann. Es kommt zu Krankheitsschüben, bei denen sich bestehende Symptome verschlechtern oder neue hinzukommen, diese sich aber nach dem Schub teilweise zurückbilden. Den weitaus kleineren Teil machen progrediente Formen aus, bei denen es nicht zu Schüben kommt, sondern die Erkrankung kontinuierlich voranschreitet. In Deutschland leben etwa 250 000 Menschen mit einer MS - und fast 190 000 haben davon die schubförmige Form. Doch auch innerhalb dieser Gruppe gibt es eine große Heterogenität: Das Spektrum der Symptome ist breit, auch die Dauer zwischen den Schüben. Auch scheinen die Therapien nicht bei allen Betroffenen gleichermaßen wirksam zu sein.
Aus einer prospektiven, multizentrischen Kohorte von mehr als 1200 therapienaiven Patienten mit früher MS (≤2 Jahre nach Krankheitsbeginn) wurden bei 309 Betroffenen periphere Blutmonozyten (PBMCs) und Serum analysiert. Im Ergebnis konnte drei immunologische Endophänotypen der frühen MS identifiziert werden. Endophänotyp 1 ging mit erhöhten Anteilen von CD4-Gedächtniszellen einher, die T-Helfer-17 (TH17)-assoziierte Zytokine produzieren, während im Endophänotyp 3 Veränderungen in den CD8 T-Zellen dominierten. Endophänotyp 1 war mit erhöhten Anzeichen frühzeitiger struktureller Schäden und Behinderungsprogression verbunden und wurde entsprechend als degenerativer Endophänotyp bezeichnet, während Endophänotyp 3 durch eine hohe entzündliche Krankheitsaktivität gekennzeichnet war (entzündlicher Endophänotyp). Das Vorhandensein der drei immunologischen Endophänotypen wurde in einer unabhängigen Validierungskohorte von 232 MS-Patienten bestätigt.
Nervenzellenproduktion nach Schädigungen
Forscher der Charité haben jetzt entdeckt, warum sich im Gehirn nach Schädigungen, wie sie durch Schlaganfall, Multiple Sklerose und andere neurodegenerative Erkrankungen entstehen, keine neuen Nervenzellen bilden. In einem gesunden Gehirn werden bei einem Erwachsenen permanent neue Nervenzellen aus Stammzellen gebildet. Der Unterschied ist entscheidend: Neue Nervenzellen können den durch die Erkrankung entstandenen Hirnschaden reparieren. Gliazellen - auch Stützzellen genannt - die als Gerüst für Nervenzellen dienen, können das nicht. Anders als die Nervenzellen sind sie nicht in der Lage, Informationen zu verarbeiten. Die Folge: Es kommt zu Dauerschäden im Gehirn. Bei vielen krankheitsbedingten Schädigungen des Hirns kommt es zu oxidativem Stress. Das heißt, es entstehen freie Radikale, die schädlich sind. Die Forscher haben diese Bedingungen künstlich hergestellt und beobachtet, dass dann die Aktivität eines Enzyms namens SIRT1 steigt. In künftigen Projekten soll nun herausgefunden werden, wie sich die Zellproduktion steuern und die Erkenntnisse therapeutisch nutzen lassen.
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Ursachen und Risikofaktoren der Multiplen Sklerose
Die Entstehung der Multiplen Sklerose beruht auf einem komplexen Zusammenspiel aus genetischer Veranlagung, immunologischer Fehlregulation und verschiedenen Umweltfaktoren. Als Autoimmunerkrankung richtet sich das Immunsystem fehlgeleitet gegen Strukturen des zentralen Nervensystems, insbesondere gegen die Myelinscheiden der Nervenfasern. Dabei sind sowohl T- als auch B-Zellen beteiligt, ebenso wie lösliche Mediatoren wie Zytokine und Antikörper. Diese immunvermittelte Entzündungsreaktion verursacht fokale Läsionen in weißer und grauer Substanz und kann langfristig zu strukturellen und funktionellen Schäden führen.
Zwar wird MS nicht im klassischen Sinn vererbt, doch familiäre Häufungen belegen eine genetische Prädisposition. Verwandte ersten Grades von MS-Erkrankten haben ein signifikant erhöhtes Risiko, selbst zu erkranken. Genomweite Analysen identifizierten mehrere hundert Genvarianten mit Relevanz für die Erkrankung - viele davon betreffen immunologisch aktive Genregionen, ähnlich wie bei anderen Autoimmunerkrankungen wie Typ-1-Diabetes oder rheumatoider Arthritis. Einen besonders engen Zusammenhang zeigt die Forschung mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV). Nahezu alle MS-Betroffenen weisen serologische Hinweise auf eine frühere EBV-Infektion auf. Ein deutlich erhöhtes Risiko besteht insbesondere bei einer Primärinfektion im Jugend- oder Erwachsenenalter, während eine Infektion im frühen Kindesalter mit einem geringeren Risiko assoziiert ist.
Weitere Risikofaktoren betreffen vor allem Umwelt- und Lebensstilbedingungen. So ist das Erkrankungsrisiko in Regionen mit geringer Sonnenexposition - etwa in höheren Breitengraden - erhöht. Ein Zusammenhang mit niedrigen Vitamin-D-Spiegeln wird vermutet, da Vitamin D eine immunmodulierende Wirkung besitzt. Personen mit höheren Spiegeln oder regelmäßiger Sonnenlichtexposition zeigen nicht nur ein geringeres Risiko, sondern auch einen milderen Verlauf. Zudem ist Rauchen mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko und einer ungünstigeren Krankheitsdynamik assoziiert. Adipositas im Jugendalter wird ebenfalls als potenziell relevanter Faktor diskutiert.
Pathogenese der Multiplen Sklerose
Multiple Sklerose ist durch eine fehlgeleitete Immunreaktion gegen Strukturen des zentralen Nervensystems (ZNS) gekennzeichnet. Autoreaktive Immunzellen überwinden die Blut-Hirn-Schranke und greifen die Myelinscheiden der Axone an. Das Myelin, eine fetthaltige Schutzschicht, unterstützt die elektrische Signalübertragung im Nervensystem. Neben der Demyelinisierung kommt es auch zur Schädigung der Axone selbst und der Zellkörper im Bereich der grauen Substanz. Mit fortschreitender Erkrankung kann die kortikale Hirnsubstanz schrumpfen - ein Prozess, der als kortikale Atrophie bezeichnet wird und Parallelen zu anderen neurodegenerativen Erkrankungen aufweist.
Pathologisch zeigen sich Läsionen („Plaques“) im Gehirn und Rückenmark, insbesondere in der weißen Substanz rund um die Ventrikel, in Sehnerven, Kleinhirnstielen, im Hirnstamm sowie in subpialen Bereichen. Diese Plaques treten in allen MS-Verlaufsformen auf, ihre immunopathologischen Muster variieren jedoch - insbesondere zwischen schubförmigem und progredientem Verlauf. Die Plaques entstehen durch fokale Entzündungsprozesse, in deren Verlauf Immunzellen - vorrangig CD8+- und CD4+-T-Zellen des Typs Th1 und Th17 - Zytokine wie Interferon-γ, IL-17 und GM-CSF freisetzen. Diese fördern die Demyelinisierung, axonale Schädigung und degenerative Prozesse. Ein Versagen zentraler und peripherer Toleranzmechanismen trägt zur Persistenz autoreaktiver T-Zellen bei. Gleichzeitig sind Gedächtnis-B-Zellen im Liquor und Parenchym aktiv, die durch klonale Expansion, somatische Hypermutation und die Produktion von oligoklonalen Immunglobulinen (OCBs) charakterisiert sind - ein zentrales diagnostisches Merkmal der MS.
Klassifikation und Verlaufsformen der Multiplen Sklerose
Die Multiple Sklerose wird traditionell in drei Hauptformen unterteilt:
- Die Schubförmig-remittierende MS (RRMS) ist mit etwa 80-90% die häufigste Erstmanifestation. Sie ist gekennzeichnet durch klar definierte Schübe mit vollständiger oder unvollständiger Rückbildung der neurologischen Symptome.
- Die Sekundär progrediente MS (SPMS) entwickelt sich bei vielen Patienten im Verlauf aus einer RRMS. Dabei kommt es zu einer allmählichen Zunahme der Behinderung - mit oder ohne weiterhin auftretende Schübe. Etwa 30-40% der Patienten gehen nach 10-15 Jahren in diese Phase über; nach 20 Jahren sind es bis zu 90%.
- Die Primär progrediente MS (PPMS) betrifft rund 10-15% der Betroffenen. Hier verläuft die Erkrankung von Beginn an kontinuierlich fortschreitend - meist ohne erkennbare Schübe.
Seit 2013 wird empfohlen, MS-Verlaufsformen zusätzlich nach Krankheitsaktivität (Schübe, MRT-Läsionen) und klinischer Progression zu differenzieren. Damit wird unterschieden, ob eine Zunahme der Behinderung schubabhängig (relapse-associated worsening, RAW) oder schubunabhängig (progression independent of relapse activity, PIRA) erfolgt. Letzteres tritt häufiger auf als früher angenommen, auch bei formal schubförmig klassifizierten Verläufen.
Symptome der Multiplen Sklerose
Die ersten Symptome einer Multiplen Sklerose sind häufig neurologischer Natur und betreffen vor allem das visuelle und motorische System. Typisch ist eine Entzündung des Sehnervs (Optikusneuritis), die sich in Form von Verschwommensehen, Nebel- oder Doppelbildern sowie Schmerzen bei Augenbewegung äußert. Ebenfalls häufig zu Beginn sind motorische Störungen wie Muskelschwäche, Lähmungserscheinungen, ein Gefühl von Steifigkeit oder unsicherem Gang. Diese Paresen betreffen insbesondere die Beine und können mit spastischer Tonuserhöhung einhergehen. Weitere frühe Symptome sind Sensibilitätsstörungen, Gleichgewichtsstörungen, Blasenfunktionsstörungen und Schwindel.
Neben den sichtbaren Symptomen leiden viele MS-Betroffene unter Beschwerden, die für Außenstehende schwer erkennbar sind, im Alltag aber massiv einschränken können. Dazu zählen Fatigue, kognitive Einschränkungen, Stimmungsveränderungen und Schmerzen. Im fortgeschrittenen Stadium können Bewegungsstörungen, Muskelsteifigkeit (Spastik) und Lähmungen das Gehen oder Stehen erheblich beeinträchtigen - in Einzelfällen bis hin zur Notwendigkeit eines Rollstuhls.
Ein MS-Schub ist definiert als das Auftreten neuer oder das Wiederaufflammen früherer neurologischer Symptome, die mindestens 24 Stunden anhalten, in einem zeitlichen Abstand von mehr als 30 Tagen zum Beginn eines vorangegangenen Schubs auftreten und nicht durch Fieber, Infektionen oder andere körperliche Ursachen erklärbar sind.
Diagnose der Multiplen Sklerose
Die Diagnose der Multiplen Sklerose (MS) beruht auf den McDonald-Kriterien von 2017. Dabei wird der Nachweis einer zeitlichen (DIT) und räumlichen Dissemination (DIS) von Läsionen im zentralen Nervensystem gefordert - entweder anhand klinischer Befunde oder mittels bildgebender bzw. laborchemischer Verfahren. Die Magnetresonanztomographie (MRT) spielt eine zentrale Rolle in der MS-Diagnostik. Sie ermöglicht den strukturellen Nachweis typischer Läsionen in Gehirn und Rückenmark. Zusätzlich dient die MRT dem Ausschluss anderer neurologischer Erkrankungen. Die Lumbalpunktion dient dem Nachweis liquorspezifischer oligoklonaler Banden (OKB), die eine intrathekale Immunaktivität anzeigen. Dieser Befund kann als Ersatz für den DIT-Nachweis herangezogen werden und hilft insbesondere in diagnostisch unklaren Situationen oder bei atypischer MRT-Befundlage. Die MS bleibe eine Ausschlussdiagnose. Die Diagnose darf nur gestellt werden, wenn keine besser passende alternative Erklärung für die Symptome oder paraklinischen Befunde vorliegt.
Behandlung der Multiplen Sklerose
Ein gesunder Lebensstil kann den Verlauf der Multiplen Sklerose (MS) günstig beeinflussen und sollte integraler Bestandteil jeder Therapie sein. Regelmäßige Bewegung verbessert nicht nur Fitness und Mobilität, sondern wirkt sich auch positiv auf Komorbiditäten wie Adipositas, Bluthochdruck oder Diabetes aus. Ergänzend dazu spielt eine ausgewogene Ernährung eine wichtige Rolle. Ebenso bedeutsam ist die psychische Gesundheit. Schließlich ist ein Rauchstopp essenziell, da aktives und passives Rauchen nachweislich die Krankheitsprogression fördert.
Die Therapie von akuten MS-Schüben erfolgt standardmäßig mit hochdosierten Glukokortikosteroiden. Ziel moderner MS-Therapie ist es, die Krankheitsaktivität zu reduzieren, das Fortschreiten der Behinderung zu verlangsamen und die Lebensqualität zu erhalten. Die Wahl der passenden Immuntherapie erfolgt individuell anhand des Erkrankungsverlaufs und potenzieller Risiken. Neben der Immuntherapie ist die gezielte Behandlung krankheitsspezifischer Symptome ein zentraler Bestandteil der MS-Versorgung.
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