Die Vorstellung, dass sich das Gehirn im Erwachsenenalter selbst erneuern kann, galt lange Zeit als unmöglich. Heute ist die adulte Neurogenese, die Neubildung von Nervenzellen im erwachsenen Gehirn, ein aktives Forschungsgebiet. Besonders im Fokus steht dabei der Hippocampus, eine Hirnregion, die eine entscheidende Rolle beim Lernen und Gedächtnis spielt.
Die Bedeutung eines aktiven Lebensstils
Der kindliche Drang nach Bewegung, neuen Erfahrungen und die Bereitschaft zu lernen faszinieren. Es lohnt sich, diese Eigenschaften bis ins Erwachsenenalter zu bewahren. Ein aktives Leben mit vielen Erfahrungen macht das Leben nicht nur lebenswerter, sondern scheint auch den Geist länger wachzuhalten. Eine stimulierende Lebensumgebung und körperliche Betätigung wirken sich tatsächlich auf die Teilungsaktivität von Stammzellen in der Hippocampus-Region des Gehirns aus.
Die Neurogene Reserve
Es wird vermutet, dass es eine "neurogene Reserve" gibt, die bei Bedarf aktiviert werden kann. Dieser "Reservetank" aus Nervenzellen könnte erfolgreiches, kognitiv stabiles Altern ermöglichen und helfen, die Auswirkungen von Demenzerkrankungen besser zu bewältigen. Risikofaktoren für Alzheimer sind unter anderem eine bewegungsarme, physisch und kognitiv passive Lebensweise.
Adulte Neurogenese: Ein Paradigmenwechsel
Noch vor wenigen Jahrzehnten galt es als undenkbar, dass sich Zellen des erwachsenen Gehirns erneuern können. Diese "adulte Neurogenese" findet aber tatsächlich statt, wenn auch nur in sehr beschränktem Umfang. Riechkolben und Hippocampus halten ein lebenslanges Reservoir für neue Nervenzellen vor - eine Erkenntnis, die in den letzten zwanzig Jahren zu einem Paradigmenwechsel geführt hat.
Der Hippocampus: Schaltzentrale für Lernen und Gedächtnis
Insbesondere der Hippocampus spielt beim Lernen und Vergessen eine wichtige Rolle. Die Hirnregion, die ihrer Form wegen nach dem Seepferdchen („Hippocampus“) benannt ist, verknüpft gelerntes Wissen mit neuen Informationen, und die Neurogenese vermittelt flexibles Lernen. Ein Beispiel hierfür ist die tägliche Aktualisierung der kognitiven Landkarte im Kopf, wenn man sein Auto an unterschiedlichen Orten parkt.
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Der Hippocampus ist bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen früh betroffen, so auch bei Demenz. Alzheimer-Patienten kommen daher kaum damit zurecht, wenn sich das Umfeld verändert. Im Alter geht die Neubildung von Nervenzellen im Hippocampus immer stärker zurück, wodurch dem Netzwerk aus Nervenzellen Flexibilität verloren geht.
Forschungsmethoden und Erkenntnisse
Um die Hypothesen zur adulten Neurogenese zu überprüfen, werden unter anderem Tiermodelle eingesetzt.
Das Wasserlabyrinth nach Morris
Ein bekanntes Beispiel ist das "Wasserlabyrinth nach Morris", bei dem Mäuse in einem Becken mit weiß gefärbtem Wasser schwimmen müssen, um eine versteckte Plattform zu finden. Durch wiederholtes Training lernen die Mäuse, sich den Ort der Plattform zu merken und sie direkt anzusteuern. Wird die Plattform an eine neue Stelle verschoben, müssen die Tiere ihre Strategie anpassen.
Einfluss der Umgebung auf die Lernfähigkeit
Studien haben gezeigt, dass Mäuse, die in einer anregenden Umgebung mit Spielzeug, Tunneln und sozialer Interaktion leben, sich schneller an die neue Position der Plattform im Wasserlabyrinth anpassen können. Tiere, die in Standardkäfigen ohne Spielzeug leben, suchen länger an der alten Position und können das Erlernte schlechter auf die neue Situation übertragen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass kognitive und physische Aktivität die "neurogene Reserve" aktivieren und dem Verlust der Neurogenese im erwachsenen Gehirn entgegenwirken kann.
Zellbasierte Modelle
Neben Tierversuchen werden auch zellbasierte Modelle eingesetzt, um die komplexe Dynamik der Neurogenese besser zu verstehen. Die Entwicklung neuer Stammzellmodelle im Reagenzglas ist ein weiterer Schwerpunkt der Forschung.
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Die Rolle der adulten Neurogenese im Gehirn
Entgegen der landläufigen Meinung können selbst das adulte und alternde Gehirn neue Neuronen aus einer Population von residenten Stammzellen erzeugen, aber nur in zwei privilegierten Regionen und im winzigen Maßstab. Dieser Prozess, die adulte Neurogenese, ist jedoch eng mit der Hirnfunktion im Hippocampus verbunden, einem Hirnareal, das zentral an Lern- und Gedächtnisprozessen beteiligt ist.
Aktivitätsabhängige Steuerung der Neurogenese
Es ist eine weit verbreitete Weisheit, dass ein aktives Leben von Vorteil ist. Doch wie tragen Veränderungen auf zellulärer Ebene zu Anpassungsprozessen bei, die es dem Gehirn (und damit seinem/seiner Besitzer:in) ermöglichen, erfolgreich zu altern? Wie können wir unser Gehirn so trainieren, dass es Krankheiten und altersbedingten Beeinträchtigungen besser widersteht? Was können wir tun, wenn Beeinträchtigungen und Krankheiten bereits vorhanden sind? Sowohl körperliche als auch kognitive Aktivität regulieren die adulte Neurogenese. Die aktivitätsabhängige Steuerung der adulten Neurogenese und anderer Vorläuferzellpopulationen im Gehirn wird untersucht, um zu verstehen, wie die Stammzellen das Signal, dass neue Nervenzellen benötigt werden, empfangen und übersetzen.
Genomik statt Genetik
Um dieses Ziel zu erreichen, wird die adulte Neurogenese im Gehirn von Mäusen untersucht und die Umweltanreicherung (als kognitiven Stimulus) und freiwillige körperliche Aktivität als Stimuli zur Steigerung der adulten Neurogenese genutzt. Diese Bedingungen werden auch an isolierten Vorläuferzellen in Zellkulturexperimenten nachgeahmt, um zu verstehen, wie Gene und Umgebung auf der Ebene der Stammzellen in vitro interagieren. Neue Strategien zur Isolierung reiner Stammzellpopulationen aus dem adulten Hippocampus werden entwickelt und sowohl Neurosphären als auch adhärente Monolayer-Kulturen verwendet, um diese Zellen in vitro zu untersuchen. Es wird untersucht, wie die aktivitätsabhängige Regulation der adulten Neurogenese auf molekularer Ebene funktioniert. Dabei interessieren sich die Forschenden nicht so sehr für den besonderen Beitrag einzelner Gene (so wichtig diese offensichtlich sind), sondern für das Verhalten großer genetischer Netzwerke - daher die Betonung der Genomik statt der Genetik.
Beitrag neuer Neuronen zur Hirnfunktion
Es wird untersucht, wie genau neue Neuronen im erwachsenen Gehirn zur Hirnfunktion beitragen könnten und wie ein Versagen der adulten Neurogenese zu Hirnerkrankungen oder kognitiven Beeinträchtigungen im Alter beitragen könnte. Ein Forschungsansatz beruht darauf, die adulte Neurogenese zu stimulieren und zu steuern. Auch im erwachsenen Gehirn entstehen noch neue Nervenzellen. Diese Erkenntnis macht sich ein Forschungsansatz in der Stammzellforschung zunutze.
Therapieansätze und Zukunftsperspektiven
Die Vision: Ließe sich die adulte Neurogenese gezielt stimulieren, könnte man Zellersatz quasi „vor Ort“ herstellen. Neurologische Erkrankungen, die mit Zellverlusten einhergehen, ließen sich möglicherweise heilen - auch ohne Transplantation von Ersatzgewebe.
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Die Rolle neuronaler Stammzellen
Die Erkenntnis, dass sich das Gehirn auch noch im hohen Alter regenerieren kann, ermöglichen neuronale Stammzellen. Sie sind offenbar in allen Hirnregionen anzutreffen; in den meisten ruhen sie allerdings. Die Neurogenese des erwachsenen Gehirns unterliegt einer subtilen funktionellen Regulation, wird aber auch von ererbten Faktoren bestimmt.
Beeinflussung der Neurogenese
Eine Steigerung der Neurogenese sei prinzipiell auf zwei Wegen zu erreichen: einerseits durch eine Steigerung der Proliferation durch Wachstumsfaktoren; andererseits könnte man auch die Apoptose von jungen Neuronen gezielt verhindern. Es wurde beobachtet, dass zunächst eine „Überproduktion“ von Stammzellen und neuen Nervenzellen im Gehirn stattfindet. Diese würden einem enormen Selektionsdruck unterliegen. Im Hippocampus und im Bulbus olfactorius stürben dabei zehn bis 100 mal mehr Zellen ab als in anderen Hirnregionen. Der Zelltod lässt sich beispielsweise durch das antiapoptotische Molekül Bcl-2 verhindern.
Genetische und funktionelle Regulation
Die adulte Neurogenese ist zudem einer genetischen und funktionellen Regulierung unterworfen. Die Teilungsaktivität der neuronalen Stammzellen im erwachsenen Hippocampus unterscheidet sich zwischen verschiedenen angezüchteten Mausstämmen deutlich. Unterschiedliche Gene beeinflussen bei konstanter Umwelt die Teilungsaktivität, das Überleben und die Differenzierung der Stammzellen. Vermutlich gibt es auch Gene, die für die Wanderung der Zellen vom Teilungsort zu dem Ort, an dem sie gebraucht werden, für die Aussendung der Nervenzellfortsätze, die Ausbildung von Synapsen oder für die Integration in die bestehenden Schaltkreise verantwortlich sind. Sie alle seien potenziell beeinflussbar.
Einfluss der Umwelt
Mäuse, die in einer reizreichen Umgebung lebten, hatten eine gesteigerte Neurogenese im Hippocampus. Dabei setzten die verschiedenen Reize an unterschiedlichen Stufen der Regulation an. Die adulte Neurogenese ist eingebunden in funktionelle Regelkreise und damit ein normaler physiologischer Prozess. Viele Vorgänge im Gehirn seien viel veränderlicher, als man bisher gedacht habe.
Therapieansatz: Plastizität des Gehirns nutzen
Versteht man neurodegenerative Erkrankungen als Versagen der Plastizität, hat man einen neuen Therapieansatz. Euphorie will man jedoch vorbeugen: Eine therapeutische Anwendung liege in weiter Ferne. Zunächst muss die Stammzellbiologie des erwachsenen Gehirns besser kennengelernt werden, um dann Möglichkeiten zu finden, die adulte Neurogenese gezielt zu beeinflussen.
Neue Erkenntnisse zur Bildung von Nervenzellen
Im Gehirn von erwachsenen Säugetieren sorgen neurale Stammzellen dafür, dass kontinuierlich neue Nervenzellen, also Neuronen, gebildet werden. Dieser als adulte Neurogenese bezeichnete Vorgang trägt bei Mäusen dazu bei, den Geruchssinn der Tiere zu erhalten. Es wurde eine zweite Stammzellpopulation im Mäusehirn entdeckt. Wissenschaftliche Untersuchungen zur Neurogenese haben sich bislang auf die sogenannten apikalen Stammzellen konzentriert. Lange wurden sie für die einzige im adulten Mäusehirn vorkommende Stammzellpopulation gehalten und auch als Haupttreiber für die Bildung von Nervenzellen angesehen. Diese neuralen Stammzellen sind in der subventrikularen Zone nahe der seitlichen Hirnkammer angesiedelt. Bisher wurde angenommen, dass sie Vorläuferzellen bilden, die sich anschließend im Riechkolben der Mäuse zu Zwischenneuronen ausdifferenzieren - also zu Nervenzellen, die die Reizweitergabe zweier verschalteter Neuronen modulieren.
Zwei unterschiedliche Stammzelltypen
Die Hypothese, dass es nur einen Stammzelltyp gibt und dieser für die Neurogenese verantwortlich ist, konnte widerlegt werden. Die weiteren Untersuchungen ergaben, dass sich der neu entdeckte Stammzelltyp sowohl in seiner Morphologie als auch in seiner Funktion von der bekannten Population unterscheidet. Die Zellen dieses Typs haben keinen Kontakt zur seitlichen Hirnkammer und werden deshalb als basal bezeichnet. Die basalen - und nicht wie bislang angenommen die apikalen - Stammzellen sind für die Entstehung von Neuronen im Riechkolben verantwortlich. Den Nachweis erbrachten sie, indem sie die beiden Zellpopulationen separat voneinander markierten und beobachteten, ob anschließend entsprechend markierte Nervenzellen im Riechkolben auftraten.
Notch-Interaktionen
Die beiden Stammzelltypen und Vorläuferzellen im Mäusehirn stehen über sogenannte Notch-Interaktionen miteinander in Verbindung. Dabei spielt der gleichnamige Rezeptor eine entscheidende Rolle. Er kontrolliert, mit welcher Geschwindigkeit sich Zellen vermehren und überwacht den Prozess der Zelldifferenzierung. Über die Notch-Aktivität entscheidet sich gewissermaßen, ob eine Stammzelle eine Stammzelle bleibt oder sich in eine Nervenzelle weiterentwickelt. Es wird vermutet, dass die apikalen Stammzellen in die Aktivierung des Notch-Signalwegs eingreifen und die Stammzellvermehrung und Neurogenese hemmen können.
Kontroverse um adulte Neurogenese im menschlichen Gehirn
Dass es adulte Neurogenese überhaupt gibt, ist unstrittig. Das ist von der Fruchtfliege, der Maus und praktisch allen Spezies, mit wenigen Ausnahmen, belegt. Es war auch im Menschen unstrittig, ist aber nun durch eine Publikation seltsamerweise nochmal alles hochgekocht worden. In besagter Veröffentlichung wurden viele alte Argumente, die teilweise in den 1960iger bis 1990iger Jahren diskutiert wurden, nochmal aufgewärmt. Sie wurde sehr hochrangig, von einer sehr etablierten Arbeitsgruppe, Sorrells et al., 2018, in der Zeitschrift Nature veröffentlicht.
Methodische Kritik und Gegenpublikationen
Diese Arbeit besagt: Wir haben eine bestimmte Färbung, die für die Präsenz von neugebildeten Nervenzellen spricht und die viele andere Gruppen in verschiedensten Kontexten benutzt haben, nicht in unseren Proben wiederholen können - also kann es das ganze Phänomen der humanen Neurogenese nicht geben. Es hat daraufhin einige methodisch sehr ausgefeilte Gegenpublikationen gegeben, etwa von María Llorens-Martín aus Madrid, und es gab auch eine Art Schlagabtausch zwischen den beiden Arbeitsgruppen auf einer wissenschaftlichen Konferenz.
Instabilität des Markerproteins Doublecortin (DCX)
Insgesamt stellen nur etwa drei wissenschaftliche Publikationen humane adulte Neurogenese in Frage, während 15 bis 20 Publikationen sie belegen. Mittlerweile ist sich die Mehrheit der Fachleute einig, dass der Grund für diese Diskrepanz darin liegt, dass das Markerprotein Doublecortin (DCX) sehr instabil ist. Ist die Zeit zwischen dem Tod des Menschen und der Untersuchung seines Gehirns zu lang, zersetzt es sich und ist nicht mehr nachweisbar. Das Gewebe reagiert auch sehr empfindlich auf die Fixation, was ebenfalls das Markerprotein schädigen kann.
Nachweis der Zellteilung
Die ausschlaggebende Evidenz beruht darauf, dass sich neurale Stammzellen teilen müssen, um neue Nervenzellen produzieren zu können. Es gibt eine Chemikalie, Bromodesoxiuridin (BrdU), mit der man Zellen markieren kann, die sich aktuell teilen. Nach einer Injektion des BrdUs in den Körper, baut sich dieses in die DNA der neuen Zellen ein und bleibt dort stabil erhalten. Färbt man nun das BrdU im Gehirn an, hat man dadurch den Nachweis, dass sich diese Zelle geteilt haben muss, als das BrdU im Körper war.
Carbon Dating Methode
Das zweite Argument beruht auf einer atemberaubenden Studie aus Stockholm. Die haben die Carbon Dating Methode verwendet und ausgenutzt, dass bei den oberirdischen Atomwaffentests in den 1950iger und 1960iger Jahren das Kohlenstoffisotop C14 in exzessiven Mengen in die Atmosphäre und über die Nahrungskette auch in den Menschen gelangt ist. Da DNA extrem stabil ist, kann man, abhängig von der Menge des C14 Isotops in der DNA, ziemlich genau feststellen, wann eine Zelle im Verhältnis zum gesamten Körper entstanden sein muss, da das C14-Isotop mit den Jahren in der Nahrungskette immer weniger wird.
Einzelzelltranskriptionsanalysen
Ein neuester weiterer unabhängiger Beleg wurde versucht durch Einzelzelltranskriptionsanalysen zu erlangen. Damit lässt sich beantworten, ob es Zellen im menschlichen Hippocampus gibt, die denen in der Maus entsprechen. Dies geschieht basierend auf dem ausgelesenen Genprofil einer Zelle, das bei Stammzellen ganz anders als in Vorläuferzellen oder dann auch Neuronen ist.
Unterschiede zwischen Maus und Mensch
Es gibt daher beim Menschen vermutlich einen etwas anderen Ablauf der adulten Neurogenese. Es sind nicht mehr Stammzellen, sondern intermediäre Zellen, die noch einige Stammzelleigenschaften haben, aber nicht mehr das Charakteristikum einer Urstammzelle aufweisen. Diese Zellen sitzen im Gewebe und, wenn sie die letzten Schritte zur Entwicklung zur Nervenzelle vollziehen, über extrem lange Zeiträume. Damit ist die Dynamik des Systems ganz anders als bei der Maus. Man kann also nicht alles 1:1 von der Maus auf den Menschen übertragen.
Funktion der neuen Nervenzellen im Hippocampus
Der Gyrus dentatus ist die einzige Region im Hippocampus, in der die neuen Zellen geboren werden. Der Gyrus dentatus ist eine Spezialität von Säugetieren. Außerdem gelang der Beleg, dass diese neuen Zellen, und nur diese, hochgradig plastisch sind. Die unreifen Zellen reagieren auf neue Inputs, während das die anderen Zellen nicht tun. Das Netzwerk lenkt die einströmende Information immer auf die sporadisch vorhandenen neuen Zellen im Gyrus dentatus. so dass sie weit verteilt wird. Es entstehen Aktivitätsinseln, die sich nicht überlappen. Die neuen Zellen sind für die Mustertrennung da. Wenn etwas gelernt werden soll, müssen Informationsbündel voneinander getrennt werden, sonst kommt es zur Interferenz und die neue Information überschreibt die alte, so dass man am Ende gar nichts mehr weiß.
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