Die neuromuskuläre Synapse ist ein essenzieller Bestandteil der willkürlichen Muskelbewegung. Ihre Blockade kann zu einer Vielzahl von neuromuskulären Erkrankungen führen, die von genetischen Defekten bis hin zu Autoimmunprozessen reichen. Dieser Artikel beleuchtet die Ursachen, Mechanismen und therapeutischen Ansätze bei der Blockade der neuromuskulären Synapse.
Einführung
Die neuromuskuläre Synapse, auch motorische Endplatte genannt, ist die Verbindungsstelle zwischen einem motorischen Nerv und einer Muskelfaser. Hier wird das Aktionspotenzial des Nervs in ein Muskelaktionspotenzial übersetzt, was letztendlich zur Muskelkontraktion führt. Eine Störung dieser Übertragung kann zu Muskelschwäche, Ermüdung und im schlimmsten Fall zu Lähmungen führen.
Grundlagen der neuromuskulären Übertragung
Die neuromuskuläre Endplatte besteht aus dem präsynaptischen Nervenende, dem synaptischen Spalt und der postsynaptischen Muskeloberfläche. Durch diese anatomische Trennung ist eine direkte Impulsweiterleitung nicht möglich. Stattdessen erfolgt die Übertragung durch Botenstoffe, sogenannte Neurotransmitter.
Der Prozess der Erregungsübertragung
- Aktionspotenzial: Ein Aktionspotenzial depolarisiert das präsynaptische Nervenende.
- Azetylcholinfreisetzung: Azetylcholin (ACh)-haltige Vesikel fusionieren mit der präsynaptischen Membran und entleeren ACh in den synaptischen Spalt.
- Rezeptorbindung: ACh diffundiert über den synaptischen Spalt und bindet an postsynaptische nikotinische ACh-Rezeptoren auf der Muskeloberfläche.
- Ionenstrom: Die Aktivierung der Rezeptoren öffnet Ionenkanäle, was zu einem Ionenstrom und einem postsynaptischen Aktionspotenzial (Endplattenpotenzial) führt.
- Muskelkontraktion: Das Aktionspotenzial breitet sich auf der Muskelmembran aus und führt zur Kontraktion des Muskels.
Die Rolle von Azetylcholin
Azetylcholin spielt eine zentrale Rolle bei der neuromuskulären Übertragung. Es wird in den Nervenendigungen aus Cholin und Azetylkoenzym A gebildet und in Vesikeln gespeichert. Nach der Freisetzung in den synaptischen Spalt bindet es an die ACh-Rezeptoren.
Sicherheitsreserve der neuromuskulären Übertragung
Normalerweise wird viel mehr ACh freigesetzt als für die Auslösung eines Aktionspotenzials notwendig ist. Dies stellt eine große Sicherheitsreserve dar, die als "margin of safety" bezeichnet wird.
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Ursachen für die Blockade der neuromuskulären Synapse
Die Blockade der neuromuskulären Synapse kann vielfältige Ursachen haben. Diese lassen sich grob in folgende Kategorien einteilen:
- Genetisch bedingte Erkrankungen
- Erworbene Autoimmunerkrankungen
- Infektiös-entzündliche Ursachen
- Metabolische, endokrine, nutritive und toxische Einflüsse
Genetisch bedingte Ursachen
Genetische Defekte können die Struktur oder Funktion der neuromuskulären Synapse beeinträchtigen. Dies kann die Synthese, Freisetzung oder den Abbau von ACh betreffen, aber auch die Struktur oder Funktion der ACh-Rezeptoren.
Autoimmunerkrankungen
Autoimmunerkrankungen stellen eine bedeutende Ursache für neuromuskuläre Übertragungsstörungen dar. Hierbei werden Autoantikörper gegen Bestandteile der neuromuskulären Synapse gebildet, die deren Funktion beeinträchtigen.
Myasthenia gravis
Die Myasthenia gravis (MG) ist die bekannteste Autoimmunerkrankung, die die neuromuskuläre Übertragung betrifft. Bei der MG richten sich Autoantikörper gegen die Acetylcholinrezeptoren prä- und postsynaptischer Strukturen an der neuromuskulären Endplatte. Die Inzidenz der Myasthenia gravis liegt zwischen 0,2 und 3,5 pro 100 000 Menschen pro Jahr. Die Prävalenz der Erkrankung liegt in Deutschland bei 10-36 pro 100 000 Personen.
Pathophysiologie: Die Autoantikörper blockieren und zerstören die ACh-Rezeptoren, was zu einer reduzierten Anzahl funktionierender Rezeptoren an der motorischen Endplatte führt. Dies führt zu einer verminderten Erregungsübertragung und somit zu Muskelschwäche und schneller Ermüdbarkeit.
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Symptome: Das Leitsymptom der Myasthenie ist eine abnorme Ermüdbarkeit der quergestreiften Muskulatur bei Belastung. Häufige Frühsymptome umfassen Doppelbilder und Ptosis, Schluck- und Kaustörungen, Veränderungen der Phonation sowie eine generalisierte Schwäche der Extremitäten. Die Beschwerden nehmen im Laufe des Tages zu und sind abends dementsprechend meist stärker ausgeprägt.
Diagnostik: Die Basis der Labordiagnostik ist die Suche nach Acetylcholinrezeptor-Antikörpern (Anti-AChR-AK). Können diese trotz klinischem Verdacht nicht gefunden werden, sollte nach Antikörpern gegen die muskelspezifische Tyrosinkinase (Anti-MuSK-AK), Antikörper gegen spannungsgesteuerte Calciumkanäle (Anti-VGCC-AK), Antikörper gegen Lipoprotin-related Protein 4 (Anti-LRP4-AK) und Antikörper gegen Agrin (Anti-Agrin-AK) gefahndet werden.
Therapie: Die wichtigste symptomatische Basistherapie der Myasthenia gravis sind Cholinesterasehemmer. In der aktuellen Leitlinie wird als Medikament der Wahl für die Langzeitbehandlung Pyridostigmin-Bromid empfohlen, welches auch als retardiertes Präparat zur Verfügung steht. Unerwünschte Nebenwirkungen sind v.a. Übelkeit, Diarrhö, Akkommodationsstörungen und Bradykardien. Im Falle einer myasthenen Krise können die pathogenen Antikörper durch intravenöse Immunglobuline oder eine Plasmapherese neutralisiert werden.
Lambert-Eaton-Syndrom
Das Lambert-Eaton-Syndrom (LES) ist eine weitere Autoimmunerkrankung, die die neuromuskuläre Übertragung beeinträchtigt. Im Gegensatz zur MG liegt hier jedoch eine präsynaptische Störung vor.
Pathophysiologie: Beim LES werden Antikörper gegen spannungsgesteuerte Kalziumkanäle (VGCC) der Nervenendigungen gebildet. Dies führt zu einer verminderten Kalziumeinstrom in die Nervenendigung und somit zu einer reduzierten Freisetzung von ACh.
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Symptome: Klinisch stehen vor allem Muskelschwächen der proximalen Becken- und Beinmuskulatur im Vordergrund.
Diagnostik: Elektromyographisch findet sich im Gegensatz zur Myasthenie ein Inkrement.
Infektiös-entzündliche Ursachen
Infektionen und Entzündungen können indirekt die neuromuskuläre Übertragung beeinträchtigen. Beispielsweise können bestimmte Viren oder Bakterien Autoimmunreaktionen auslösen, die sich gegen die neuromuskuläre Synapse richten. Auch entzündliche Erkrankungen wie die chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) oder das Guillain-Barré-Syndrom können die Funktion der neuromuskulären Synapse beeinträchtigen.
Metabolische, endokrine, nutritive und toxische Ursachen
Verschiedene metabolische und endokrine Störungen können die neuromuskuläre Funktion beeinträchtigen. Dazu gehören beispielsweise:
- Diabetes mellitus: Bei einer diabetisch-bedingten Polyneuropathie kann es zu einer Schädigung der Nerven und somit auch der neuromuskulären Übertragung kommen.
- Schilddrüsenerkrankungen: Sowohl eine Über- als auch eine Unterfunktion der Schilddrüse können Muskelschwäche und andere neuromuskuläre Symptome verursachen.
- Elektrolytstörungen: Insbesondere Störungen des Kalium-, Kalzium- und Magnesiumhaushaltes können die neuromuskuläre Übertragung beeinträchtigen.
- Toxine: Bestimmte Medikamente, Drogen oder Umweltgifte können die Funktion der neuromuskulären Synapse stören.
Medikamenteninduzierte Blockade
Ein wichtiger Aspekt ist die medikamenteninduzierte Blockade der neuromuskulären Synapse. Muskelrelaxanzien, die routinemäßig in der Anästhesie eingesetzt werden, verhindern die neuromuskuläre Übertragung und werden verwendet, um die Skelettmuskulatur vorübergehend schlaff zu lähmen.
Wirkmechanismen von Muskelrelaxanzien:
- Nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien: Diese Substanzen sind Antagonisten am Azetylcholinrezeptor. Sie binden wie Azetylcholin an die α-Untereinheiten der Azetylcholinrezeptoren, ohne jedoch den Ionenkanal zu öffnen. Es kommt zu einer kompetitiven Rezeptorblockade, bei der Azetylcholinmoleküle und Relaxans um eine Bindungsstelle konkurrieren.
- Depolarisierende Muskelrelaxanzien: Succinylcholin ist das einzige klinisch verwendete depolarisierende Muskelrelaxans. Es konkurriert mit dem Azetylcholin um die Bindung an der α-Untereinheit. Nach Bindung an mindestens eine α-Untereinheit des Rezeptors öffnet sich der Azetylcholinrezeptor (agonistische Komponente). Solange Succinylcholin am Azetylcholinrezeptor gebunden ist, wirkt es jedoch als Antagonist, da es eine physiologische Bindung von Azetylcholin verhindert (antagonistische Komponente).
Diagnostik von neuromuskulären Erkrankungen
Die Diagnostik von neuromuskulären Erkrankungen erfordert eine umfassende Anamnese, klinische Untersuchung und spezielle diagnostische Verfahren.
Anamnese und klinische Untersuchung
Eine dezidierte Anamnese inkl. Familienanamnese sowie eine klinisch-neurologische Untersuchung mit Erhebung der einzelnen Kraftgrade und mit Verwendung krankheitsspezifischer Skalen und Fragebögen sind essenziell.
Laborchemische Diagnostik
Die laborchemische Diagnostik sollte neben den Routineparametern wie das kleine Blutbildbild, die Leber-, Nieren-, Schilddrüsenwerte und Elektrolyte insbesondere die Bestimmung der Kreatinkinase (CK) beinhalten. Für autoimmun bedingte neuromuskuläre Erkrankungen stehen spezielle Autoantikörpertests zur Verfügung.
Bildgebende Verfahren
Morphologisch können die Muskeln und Nerven über bildgebende Verfahren wie das MRT oder den Ultraschall abgebildet werden.
Elektrophysiologische Diagnostik
Zusätzlich kann die elektrophysiologische Diagnostik helfen, zwischen einer Nerven-, Muskelbeteiligung oder einer neuromuskulären Übertragungsstörung zu unterscheiden.
Therapieansätze
Der Grundpfeiler in der Behandlung der neuromuskulären Behandlung ist eine möglichst schnelle und präzise Diagnostik. Je nach der Ursache der neuromuskulären Erkrankung stehen spezifische Therapien zur Verfügung. Bei erworbenen Erkrankungen sollte die verursachende Erkrankung spezifisch therapiert werden wie z.B. der Diabetes mellitus bei einer diabetisch-bedingten Polyneuropathie. Bei den autoimmun entzündlichen Erkrankungen kommen sogenannte Immunsuppressiva zum Einsatz.
Symptomatische Therapie
Cholinesterasehemmer sind ein wichtiger Bestandteil der symptomatischen Therapie bei Myasthenia gravis. Sie erhöhen die ACh-Konzentration im synaptischen Spalt und verbessern somit die Erregungsübertragung.
Immunsuppressive Therapie
Bei Autoimmunerkrankungen wie der Myasthenia gravis kommen Immunsuppressiva zum Einsatz, um die Autoantikörperproduktion zu reduzieren. Mittel der Wahl sind hierfür Glukokortikoide in Kombination mit Azathioprin.
Plasmapherese und Immunglobuline
Im Falle einer myasthenen Krise können die pathogenen Antikörper durch intravenöse Immunglobuline oder eine Plasmapherese neutralisiert werden.
Thymektomie
Kann ein Thymom nachgewiesen werden, sollte unabhängig vom Schweregrad der Myasthenia gravis eine Thymektomie erfolgen. Bei generalisierter Myasthenie kann dieser Eingriff auch unabhängig von einem Thymomnachweis erfolgen.
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