Einführung
Das Glioblastom, ein aggressiver Hirntumor, stellt eine erhebliche medizinische Herausforderung dar. In den letzten Jahren hat sich das Novocure-System, das auf Tumortherapiefeldern (TTFields) basiert, als vielversprechende Behandlungsoption etabliert. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über das Novocure-System, seine Wirkungsweise, Anwendung, klinischen Ergebnisse und andere wichtige Aspekte.
Was sind Tumortherapiefelder (TTFields)?
Tumortherapiefelder (TTFields) sind elektrische Wechselfelder niedriger Intensität (1-3 V/cm) und intermediärer Frequenz (100-300 kHz), die zur Behandlung von Krebs eingesetzt werden. Diese Felder werden lokal durch einen Feldgenerator erzeugt und über gelbeschichtete Keramikscheiben, sogenannte Transducer Arrays, an den Körper abgegeben. Die Arrays werden auf die rasierte Haut geklebt, wobei die optimale Position vorher berechnet wird. Der Feldgenerator ist tragbar und kann in einem Rucksack oder einer Umhängetasche untergebracht werden. Die Therapie soll kontinuierlich erfolgen, mindestens aber 18 Stunden täglich.
Wirkungsweise der TTFields
Die Wirkung der TTFields basiert auf der Störung der Zellteilung von Tumorzellen. Rasch wechselnde elektrische Felder können in Zellkulturen die Teilung von Tumorzellen stören. Die optimale Frequenz der Richtungswechsel ist dabei vom Zelltyp abhängig. Für Glioblastomzellen liegt das Frequenzoptimum bei 200 kHz, für Mesotheliom- und Pankreaskarzinomzellen bei 150 kHz.
Es wird angenommen, dass die elektrischen Wechselfelder die Orientierung von geladenen Proteinen und Molekülen in der Zelle beeinflussen und sie in ihrer biologischen Funktion beeinträchtigen. Während der Mitose stören sie die Ausbildung des Spindelapparates und den regulären Ablauf der Zellteilung.
Weitere diskutierte Effekte sind eine veränderte Zellpermeabilität, immunologische Prozesse, eine gestörte DNA-Reparatur und eine eingeschränkte Zellmigration. Der genaue Wirkmechanismus ist jedoch noch nicht vollständig verstanden.
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TTFields können zelluläre Proteine wie Tubuline und Septine stark beeinflussen, weil diese Proteine hochpolar sind, also positive und negative Ladungen enthalten. Während der Zellteilung müssen sich Tubuline und Septine auf eine bestimmte Weise positionieren, damit sich die Zelle teilen kann. TTFields üben Kräfte auf diese Proteine aus, die sie daran hindern, wichtige Strukturen wie den Spindelapparat und den kontraktilen Apparat zu bilden. TTFields zielen auf Krebszellen einer bestimmten Größe während der Zellteilung ab und stören nach heutigem Kenntnisstand gesunde, ruhende Zellen nicht.
Anwendung des Novocure-Systems beim Glioblastom
Die meiste klinische Erfahrung mit TTFields gibt es bei der Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Glioblastom, einem aggressiven Hirntumor. Die TTFields-Therapie (Optune Gio®) ist in Europa für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit neu diagnostiziertem und rezidivierendem Gliom WHO-Grad 4 bestimmt. Gliome WHO-Grad 4 bei erwachsenen Patienten umfassen Glioblastome IDH-Wildtyp, und Astrozytome Grad 4, IDH-mutiert.
Die Therapie mit Optune Gio ist eine ambulante Behandlung, die sich erfahrungsgemäß gut in den persönlichen Alltag integrieren lässt.
Praxis der Anwendung
Für die Therapie werden Haftpflaster mit den keramikisolierten Elektroden, sogenannte Transducer Arrays, auf die rasierte Haut geklebt. Die Arrays sind über einen Konnektor und ein Anschlusskabel mit einem tragbaren Wechselfeldgenerator verbunden. Der Betrieb erfolgt über eine wiederaufladbare Batterie oder Strom aus der Steckdose. Bei Batteriebetrieb ist die Batterie alle zwei bis drei Stunden zu wechseln. Es wird empfohlen, die Arrays zwei- bis dreimal wöchentlich zu wechseln und die nachwachsenden Haare zu rasieren.
Zertifizierte Behandler
Bisher gibt es nur einen Hersteller, der Geräte für die Behandlung mit TTF anbietet (Novocure GmbH), und unter den Handelsnamen Optune® (zur Behandlung des Glioblastoms) und Optune Lua® (zur Behandlung des Pleuramesothelioms) vermarktet. Für die Verordnung, das Anlegen und die Kontrolle der TTF müssen speziell qualifizierte Ärztinnen oder Ärzte aufgesucht werden.
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Klinische Studien und Ergebnisse
Klinische Studien haben gezeigt, dass die TTFields-Therapie in Kombination mit Temozolomid die Überlebensrate von Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom verbessern kann.
Studienergebnisse im Detail
Eine Studie zeigte, dass mit dem System das progressionsfreie Überleben (PFS) ab der Diagnose median 10,9 Monate betrug, ohne System dagegen nur 7,9 Monate. Das Gesamtüberleben ab dem Zeitpunkt der Diagnose war ebenfalls verbessert, und zwar von median 19,6 Monaten auf 22,6 Monate.
Wichtige Studien
- EF-11 Studie: Eine Phase-II-Pilotstudie, die die Machbarkeit und Sicherheit von TTFields bei rezidivierendem GBM prüfte. Einige Monate nach dem Beginn der Studie begannen die Tumore einiger Patienten kleiner zu werden, und immer mehr Patienten überlebten länger als erwartet.
- EF-14 Studie: Eine Phase-III-Studie beim neu diagnostizierten GBM, die in Kombination mit Temozolomid eine Verbesserung des Überlebens zeigte.
Qualität des Lebens
Die Lebensqualität der Patienten unterschied sich in Studien nicht von der der Vergleichsgruppe.
Kostenerstattung
Bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom übernehmen die gesetzlichen Krankenkassen unter bestimmten Voraussetzungen die Therapiekosten: Unter anderem darf der Tumor unter der postoperativen Standard-Radio-Chemotherapie nicht gewachsen sein und es muss eine entsprechende Therapieempfehlung einer interdisziplinären Tumorkonferenz vorliegen. Die TTF-Therapie wird dann begleitend zur üblichen Erhaltungschemotherapie mit Temozolomid durchgeführt und kann bis zum zweiten Rezidiv angewendet werden. Die Kosten für die TTFields-Therapie werden bei einem neu diagnostizierten Glioblastom, in Deutschland, Österreich und der Schweiz unter bestimmten Voraussetzungen von den Krankenkassen erstattet.
Nebenwirkungen und Belastungen
Außer lokalen Hautreizungen sind keine schwerwiegenden Nebenwirkungen der Therapie mit TTF bekannt. Trotzdem kann die Wechselfeldtherapie aufgrund ihrer Dauer und der Begleitumstände Patientinnen und Patienten erheblich belasten. Für einen vergleichsweise langen Zeitraum müssen nämlich die Elektroden für die Wechselstromapplikation auf der rasierten Kopfhaut verbleiben. „Dies stellt eine bisher unbekannte Belastung dar für Patienten, die die Therapie bisher eher noch als stigmatisierend erleben“, so Professor Wick.
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Weitere Anwendungen von TTFields
Neben dem Glioblastom wird der Einsatz von TTFields auch bei anderen Tumorerkrankungen untersucht. Die TTFields-Therapie (Optune Lua®) ist in Europa für die Behandlung des inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Pleuramesothelioms vorgesehen und CE-zertifiziert. Seit Ende 2022 ist Optune Lua in ausgewählten Behandlungszentren in Deutschland verfügbar.
Derzeit laufen zahlreiche klinische Studien, die den Einsatz von TTF bei verschiedenen Tumorerkrankungen prüfen. Neben dem Einsatz beim Glioblastom und Mesotheliom werden TTF in Phase-III-Studien unter anderem beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC), bei Hirnmetastasen eines NSCLC, bei Eierstockkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs untersucht.
Geschichte und Entwicklung
Die Geschichte von Novocure beginnt mit Prof. Yoram Palti, der im Jahr 2000 die Effekte von TTFields auf Krebszellen entdeckt. Am 8. April 2011 erhielt die TTFields-Therapie von Novocure, heute Optune® genannt, von der US-Zulassungsbehörde FDA die Genehmigung zur Anwendung bei Patienten mit einem rezidivierenden Glioblastom (GBM). Im Jahr 2015 folgte die FDA-Zulassung in den USA für Optune beim neudiagnostizierten GBM zusammen mit einer Chemotherapie.
Kritik und offene Fragen
Trotz der vielversprechenden Ergebnisse gibt es auch kritische Stimmen. Zu kritisieren sei, dass die Studie EF-14 vorzeitig und bereits in der Interimsanalyse abgebrochen wurde, nachdem der primäre Endpunkt erreicht worden war. „Grund zur Skepsis gibt auch die Tatsache, dass das Gerät zwar bei der Primärtherapie offenbar einen klaren Vorteil gebracht hatte; eine vorausgegangene Studie zur Progressionstherapie war jedoch wegen fehlender Effektivität gescheitert“, so Wick.
Es gibt noch viele offene Fragen, die in weiteren Studien bestätigt werden müssen. „Viele Fragen sind im Moment noch offen“, so Wick, „wissenschaftliche, klinische und nicht zuletzt wirtschaftliche.“
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