Patientenaufklärung zu Tecfidera® und anderen Dimethylfumarat-haltigen Medikamenten bei Multipler Sklerose

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, von der in Deutschland mehr als 200.000 Menschen betroffen sind. Die Erkrankung führt zu einer Schädigung der Myelinscheiden, die die Nervenfasern umgeben und für eine reibungslose Signalübertragung notwendig sind. Die Symptome der MS sind vielseitig und können Sehstörungen, Lähmungserscheinungen, Taubheitsgefühl, Doppelbilder und Schwindel umfassen. Aufgrund dieser Vielfalt wird die MS auch als die "Krankheit der 1.000 Gesichter" bezeichnet. Die Diagnose wird meist im Alter zwischen 20 und 40 Jahren gestellt, und der Verlauf der Krankheit ist sehr variabel und schwer vorherzusagen.

Ursachen und Risikofaktoren der Multiplen Sklerose

Die genaue Ursache der MS ist bisher unbekannt. Es wird jedoch angenommen, dass es sich um eine Autoimmunerkrankung handelt, bei der körpereigene Immunzellen das Gehirn und das Rückenmark angreifen. Genetische Faktoren spielen möglicherweise eine Rolle, aber vor allem Umwelteinflüsse scheinen die Entstehung der Krankheit zu begünstigen. Verschiedene Krankheitserreger, insbesondere Viren wie das Epstein-Barr-Virus, stehen im Verdacht, MS auszulösen. Auch der Vitamin-D-Stoffwechsel, Lebensstil und Ernährung beeinflussen das Risiko, an MS zu erkranken. So haben Raucher ein 1,5-fach höheres Risiko, an MS zu erkranken, als Nichtraucher. Interessanterweise sind Frauen häufiger von schubförmiger MS betroffen als Männer (Verhältnis 3:1).

Diagnose der Multiplen Sklerose

Die Diagnose der MS basiert auf dem Nachweis einer räumlichen und zeitlichen Streuung von Entzündungsherden im zentralen Nervensystem. Dies wird in der Regel durch eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns und des Rückenmarks festgestellt. Zusätzlich wird eine Untersuchung der Rückenmarksflüssigkeit (Liquor) durchgeführt. In einigen Fällen können auch elektrophysiologische Untersuchungen (evozierte Potentiale) hilfreich sein.

Behandlungsmöglichkeiten bei Multipler Sklerose

Obwohl MS derzeit nicht heilbar ist, gibt es verschiedene Behandlungsmöglichkeiten, um die Symptome zu lindern und den Krankheitsverlauf zu beeinflussen. Zur Behandlung akuter Schübe werden Cortison-Medikamente eingesetzt, die entzündungshemmend wirken. Darüber hinaus kommen Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie und Psychotherapie zum Einsatz, um die verschiedenen Symptome zu behandeln. Auch Medikamente zur Behandlung von Begleitsymptomen wie Blasenstörungen oder Depressionen können erforderlich sein.

Dimethylfumarat (Tecfidera®) und Diroximelfumarat (Vumerity®)

Dimethylfumarat (Tecfidera® und entsprechende Generika) und Diroximelfumarat (Vumerity®) sind Medikamente, die zur Behandlung der schubförmig verlaufenden Multiplen Sklerose (MS) bei Erwachsenen und Kindern ab 13 Jahren zugelassen sind. Dimethylfumarat ist ein Derivat der Fumarsäure, einer natürlich vorkommenden organisch-chemischen Substanz. Dimethylfumarat wird im Darm in Monomethylfumarat umgewandelt, die eigentlich wirksame Substanz. Auch Diroximelfumarat wird schnell zu seinem aktiven Wirkstoff Monomethylfumarat umgewandelt.

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Wirkungsweise

Die genaue Wirkungsweise von Dimethylfumarat / Diroximelfumarat bei MS ist noch nicht vollständig geklärt. Es wird angenommen, dass Fumarate immunmodulatorische Eigenschaften besitzen und zu einem Anstieg regulatorischer Zellen und einer Reduktion proinflammatorischer und zytotoxischer T-Zellen führen.

Zulassung

In der Europäischen Union ist Dimethylfumarat seit 2014 zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig verlaufender MS zugelassen. Im Jahr 2022 wurde die Indikation auf die Behandlung von Jugendlichen ab 13 Jahren erweitert.

Verabreichung und Dosierung

• Dimethylfumarat: Dimethylfumarat wird 2 x täglich (morgens und abends) als Hartkapsel eingenommen. Zugelassen ist eine Dosis von 2 x 120 mg („Startdosis“) in Woche 1, welche in Woche 2 aufdosiert wird auf 2 x 240 mg („Erhaltungsdosis“).
• Diroximelfumarat (Vumerity®): Diroximelfumarat (Vumerity®) wird in Form von zwei Hartkapseln à 231 mg zweimal täglich oral eingenommen. Die Fachinformation empfiehlt in der ersten Woche die Einnahme von 1 x 231 mg am Morgen und 1 x 231 mg am Abend. In der zweiten Woche sollen 2 x 231 mg am Morgen und 2 x 231 mg am Abend eingenommen werden, was der empfohlenen Tagesdosis entspricht.

Wirksamkeit

In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Dimethylfumarat die Schubrate reduziert und das Fortschreiten der Behinderung verlangsamt.

Ergebnisse der Zulassungsstudien (DEFINE und CONFIRM):

• Schubfreiheit: Nach zwei Jahren Therapie mit Dimethylfumarat waren mehr Patienten schubfrei als unter Placebo.
  • Absoluter Nutzen: 16 von 100 Patienten weniger hatten einen Schub.
  • Die jährliche Schubrate lag in der Placebo-Gruppe bei 0,37 Schüben gegenüber 0,19 in der Dimethylfumarat-Gruppe.
• Keine Zunahme der Behinderung: Nach zwei Jahren Therapie mit Dimethylfumarat hatten weniger Patienten eine Zunahme der Behinderung als unter Placebo.
  • Absoluter Nutzen: 8 von 100 Patienten weniger hatten eine Zunahme der Behinderung.
• NEDA (No Evidence of Disease Activity): In den Zulassungsstudien von Dimethylfumarat wurde NEDA bei Placebo in 49 % der Patienten und bei Dimethylfumarat in 65 % der Patienten erreicht.

EVOLVE-MS Studien:

In den EVOLVE-MS I und II Studien wurde primär die Sicherheit und Verträglichkeit von Diroximelfumarat untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass Diroximelfumarat tendenziell besser verträglich ist als Dimethylfumarat, insbesondere in Bezug auf gastrointestinale Nebenwirkungen.

Nebenwirkungen

Wie alle Medikamente können auch Dimethylfumarat und Diroximelfumarat Nebenwirkungen verursachen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören:

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• Flushing: Gesichtsrötung und Hitzegefühl, tritt häufig innerhalb der ersten vier Wochen auf. Die Einnahme von Aspirin® (200 - 400 mg) 30 Minuten vor der Einnahme von Dimethylfumarat kann das Flushing mindern.
• Magen-Darm-Beschwerden: Durchfall, Übelkeit, Oberbauchschmerzen, Abdominalschmerzen und Erbrechen. Diese Beschwerden sind zu Beginn der Behandlung häufiger und klingen meist nach einigen Wochen ab.
• Verminderung der weißen Blutzellen (Leukozyten): Eine deutliche Verminderung (unter 3.000 Zellen/μl) der Zahl der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) im Blut trat bei 6 von 100 Patienten unter der Einnahme von Dimethylfumarat auf. Regelmäßige Blutbildkontrollen sind daher notwendig.
• Allergische Reaktionen: Nach Markteinführung wurden Fälle von Anaphylaxie/allergischer Reaktion nach Einnahme von Dimethylfumarat berichtet.
• Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML): In sehr seltenen Fällen (12 von über 607.400 behandelten Patienten bis März 2024) ist es unter der Therapie mit Dimethylfumarat zu einer PML gekommen, einer Viruserkrankung des Gehirns, die zu schweren Behinderungen führen oder sogar tödlich sein kann. Das Risiko einer PML scheint im Zusammenhang mit einer längerfristigen Verminderung der Lymphozytenzahl zu stehen.

Wichtige Hinweise zur Anwendung

• Kontraindikationen: Dimethylfumarat / Diroximelfumarat darf nicht eingenommen werden bei:
  • Kindern unter 13 Jahren (Dimethylfumarat) bzw. von Kindern.
  • Schwangerschaft und während der Stillzeit.
  • vorbestehender Lymphopenie.
  • schweren Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts.
• Aufdosierung: Zu Beginn der Therapie ist auf eine langsame Steigerung der Dosis zu achten, da sich dadurch die Magen-Darm-Beschwerden und das Flushing reduzieren lassen und die Gesamtverträglichkeit deutlich steigt.
• Voruntersuchungen: Vor Beginn der Behandlung mit Dimethylfumarat / Diroximelfumarat sind folgende Untersuchungen erforderlich:
  • Ausführliches Arzt-Patienten-Gespräch über Nutzen und Risiken der Therapie.
  • Anamnese und klinische Untersuchung.
  • Bestimmung von Blutbild, Leber- und Nierenfunktionswerten sowie Elektrolyten.
  • Ausschluss von akuten Entzündungen und chronischen Infektionskrankheiten (Hepatitis B und C, HIV, Tuberkulose).
  • Aktuelle MRT-Aufnahme des Kopfes (nicht älter als 3 Monate).
• Impfungen: Vor Therapiebeginn sollten alle Standardimpfungen durchgeführt werden, insbesondere die von der STIKO empfohlenen Indikationsimpfungen für Menschen mit eingeschränkter Immunfunktion.
• Sicherheitsabstände zu Vortherapien: Je nach Vortherapie müssen Sicherheitsabstände eingehalten werden, bevor mit der Behandlung mit Dimethylfumarat / Diroximelfumarat begonnen werden kann.
• Regelmäßige Kontrolluntersuchungen: Während der Behandlung mit Dimethylfumarat / Diroximelfumarat sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen erforderlich:
  • Blutbildkontrollen alle 6-8 Wochen (im ersten Therapiejahr), danach alle 3-6 Monate.
  • Halbjährliche klinisch-neurologische Kontrolluntersuchungen.
  • Jährliche MRT des Schädels.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Fumarate sollten in Schwangerschaft und Stillzeit vermieden werden.
• Infektionen: Grundsätzlich muss Dimethylfumarat / Diroximelfumarat (Vumerity®) beim Auftreten üblicher Infekte nicht abgesetzt werden.
• Lymphopenie: Bei einer länger andauernden Lymphopenie (Lymphozytenzahl < 500/μl) sollte die Therapie mit Dimethylfumarat beendet werden. Bei Lymphopenien im Bereich von 500 - 900/μl, die länger als 6 Monate anhalten, sollten engmaschige Blutbildkontrollen erfolgen und es ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung und vermehrte Vigilanz im Hinblick auf PML angezeigt.

Umgang mit Nebenwirkungen

• Flushing: Die Einnahme von Aspirin® (200 - 400 mg) 30 Minuten vor der Einnahme von Dimethylfumarat kann das Flushing mindern.
• Magen-Darm-Beschwerden: Zu Beginn der Therapie die Verträglichkeit überwachen und ggf. die Dosis reduzieren.

Nutzen-Risiko-Abwägung

Dimethylfumarat / Diroximelfumarat (Vumerity®) wird als Dauertherapie eingesetzt. Nutzen und Risiko der Einnahme müssen laufend überprüft werden. Ein Abschätzen des Nutzens ist oft frühestens nach einem Jahr möglich. Als Hinweise für eine Wirksamkeit werden allgemeine Schubfreiheit und das Fehlen neuer Herde in der MRT angesehen. Aufgrund seiner Wirksamkeit in klinischen Studien, empfiehlt das KKNMS die Anwendung von Fumaraten bei milder/moderater Krankheitsaktivität.

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