Serotonin-Rezeptordichte, limbisches System und ihre Funktion

Einführung

Das limbische System, ein komplexes Netzwerk von Hirnstrukturen, spielt eine zentrale Rolle bei der Verarbeitung von Emotionen, dem Gedächtnis und dem Verhalten. Serotonin, ein wichtiger Neurotransmitter, beeinflusst dieses System maßgeblich, indem es an spezifische Serotoninrezeptoren (5-HT-Rezeptoren) bindet. Die Dichte und Funktion dieser Rezeptoren im limbischen System sind eng mit verschiedenen psychischen Erkrankungen, insbesondere Depressionen, verbunden.

Neurobiologische Grundlagen der Depression

Heterogenität und multifaktorielle Genese

In der aktuellen Forschung wird zunehmend die Heterogenität der Depression und ihre Entstehung als multifaktorielle Erkrankung betont. Neurobiologisch distinkte Subtypen können dabei beschrieben werden. Diese Veränderungen führen letztlich auf einer gemeinsamen Endstrecke zu einer sich selbst verstärkenden, anhaltenden Negativspirale, die klinisch in einen depressiven Phänotyp mündet. Pathologische Modifikationen finden auf Ebene der Zellen und Zellverbindungen, in der Balance der Neurotransmitter sowie auf der Ebene der Gehirnnetzwerke statt.

Synaptische Dysfunktion und Neuroplastizität

Auf zellulärer Ebene konnten Funktionsstörungen der Synapsen bei depressiven Patient:innen und in Tiermodellen der Depression nachgewiesen werden. Pathologische Prozesse an den Verbindungsstellen zwischen Neuronen, an denen elektrische Signale und chemische Neurotransmitter vom Axon eines präsynaptischen Neurons zu den Dendriten eines postsynaptischen Neurons gelangen, führen langfristig zu neuronaler Atrophie und Zelltod. Eine Vielzahl von Studien deutet darauf hin, dass die Behandlung von Depressionen auch über die Verbesserung von Neuroplastizität, Synapto- und Neurogenese vermittelt wird.

Die synaptische Dysfunktion zeigt sich am deutlichsten in Pyramidenneuronen, einer weit verbreiteten Klasse von Neuronen, die Glutamat freisetzen und dadurch Zielneurone aktivieren. Diese setzen dann andere Neurotransmitter wie Serotonin, Noradrenalin, Dopamin und Acetylcholin frei. Eine verbesserte Synaptogenese könnte hier zu einer Optimierung der Freisetzung dieser Neurotransmitter führen.

Rolle der Neurotransmitter

Während die Serotoninmangelhypothese in der Ätiologie der Depression weiterhin kontrovers diskutiert wird, ist eine direkte Wirkung von Antidepressiva auf Neurotransmitter unbestreitbar. In den meisten Positronenemissionstomographie(PET)-Studien mit SSRI ist die antidepressive Wirkung mit einer mindestens 80 %igen Besetzung des Serotonintransporters (SERT), wie sie mit den Standarddosierungen dieser Substanzen erreicht wird, assoziiert. Bei noradrenergen Substanzen scheint eine 50 %ige Besetzung des Noradrenalintransporters (NAT) ausreichend zu sein. Auch in PET-Studien mit dem partiellen Serotoninagonisten Psilocybin bei gesunden Probanden korrelierte die Konzentration des Metaboliten Psilocin mit der Besetzung des 5HT2A-Serotoninrezeptors und der Intensität der akuten subjektiven Erfahrung. Für den N‑Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Antagonisten Ketamin ist die Situation insgesamt etwas komplexer. Auch wenn Ketamin ebenfalls Auswirkungen auf Neurotransmitter wie Serotonin hat, vermutet man primär einen glutamatergen Mechanismus über die Veränderung der exzitatorisch-inhibitorischen Dysbalance. Dass hierbei nicht nur ein Defizit an glutamaterg-exzitatorischen Prozessen eine Rolle spielt, wird auch dadurch gezeigt, dass das ebenfalls antidepressiv wirksame Zuranolon hauptsächlich modulierend über den inhibitorischen γ‑Aminobuttersäure(GABA)-Rezeptor wirkt.

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Neuroplastizität und kognitive Flexibilität

Ein erhöhtes bzw. schnelleres Zellwachstum wird häufig mit einer erhöhten kognitiven Flexibilität assoziiert, die es den Patient:innen ermöglicht, sich leichter von pathologischen Gedanken, Gefühlen und Verhaltensweisen zu distanzieren. Insbesondere das Feststecken in einem Teufelskreis der negativen Informationsverarbeitung bei der Depression kann als Beeinträchtigung in der psychologischen Flexibilität verstanden werden. In diesem Zusammenhang wurde bereits vermutet, dass eine erhöhte Neuroplastizität die emotionale und kognitive Verarbeitung verbessert, indem Wahrnehmung, Aufmerksamkeit und Erinnerung von negativen zu positiven affektiven Ereignissen verschoben werden. Die Verabreichung von Antidepressiva förderte bei Patient:innen mit Depressionen die Erkennung glücklicher Gesichtsausdrücke und den Abruf positiver gegenüber negativer selbstbezogener Erinnerungen. Die Verbesserung dieser negativen Verzerrung konnte für mehrere antidepressive Substanzen nachgewiesen werden. Sie zeigt sich trotz unterschiedlicher Therapieparadigmata (z. B. chronische Verabreichung von SSRI, wiederholte Gaben von Ketamininfusionen, Einmalgabe von Psychedelika) bereits früh in der Behandlung.

Zusammenfassend resultieren gemeinsame Mechanismen neuerer pharmakologischer antidepressiver Interventionen wie Ketamin und serotonerge Psychedelika und monoaminbasierte Therapieansätze wie SSRI vermutlich aus der Induktion nachgeschalteter molekularer Kaskaden, die zu einer länger anhaltenden Neuroplastizität führen.

Kontextuelle Faktoren und ihre Bedeutung

Gemäß dem Psychiater und Phänomenologen Thomas Fuchs entsteht Psychopathologie erst in der Interaktion zwischen Leib, Raum und Intersubjektivität. Auch in der gelebten Erfahrung der Depression und ihrer Behandlung zeigen sich hier mehrere Beispiele: Negative kognitive Verzerrungen können erst im Kontext neuer Lernerfahrungen im Alltag verändert werden. Verhaltensänderungen sind oftmals nur persistent, wenn sie von einem sozialen Netz nachhaltig gefördert werden. Auch die Erhöhung der Neuroplastizität kann positive sowie negative Konsequenzen haben. In einer präklinischen Studie konnte gezeigt werden, dass die Gabe eines SSRI in einer förderlichen Umwelt zwar antidepressive Effekte hatte, in einer stressbezogenen Umgebung den depressiven Phänotyp sogar verschlechterte. Zudem resultierte soziale Isolation in einer Aufhebung der antidepressiven Effekte von Fluoxetin und Sertralin. Auch spezifischere Umweltfaktoren wie z. B. das Geschlecht der versuchsleitenden Person hatte bei Mäusen einen Einfluss auf das antidepressive Ansprechen.

Interessanterweise wurden Umweltfaktoren konzeptionell schon früh in der Erforschung der Behandlung mit Psychedelika in Betracht gezogen. So spricht man hier von „Set und Setting“ als essenziellem Wirkfaktor, der von der Wirkung der Substanz nicht epistemologisch abgegrenzt werden kann. Dabei steht „Set“ für die aktuelle psychische und körperliche Verfassung der Person und „Setting“ für die Umweltkonstellation, in der die Substanz verabreicht wird. Bis heute wird spezifisch darauf geachtet, dass Psychedelika in einem besonders eingerichteten Therapieraum in Anwesenheit von zwei Therapeut:innen gegeben werden, um eine ruhige, angenehme Atmosphäre zu schaffen. Dabei zeigte sich in mehreren Studien, dass die Ausprägung der therapeutischen Verbindung, die die/der Patient:in mit dem Therapeutenteam aufgebaut hatte, mit dem letztendlichen Therapieresultat korrelierte.

Auch wenn Psychedelika eine besondere Sensitivität für die Umwelt zu kreieren scheinen, ist es fraglich, warum die gleichen Mechanismen nicht auch für andere neuroplastizitätsfördernde Antidepressiva gelten sollten. Bezüglich der erwähnten therapeutischen Allianz konnte dies bereits nachgewiesen werden. Die therapeutische Bindung ist nicht nur nachweislich schulenübergreifend einer der wesentlichen Wirkfaktoren in der Psychotherapie, sondern konnte auch bei der pharmakotherapeutischen Gabe von Antidepressiva das Behandlungsergebnis prädizieren.

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Auch der Körper, in dem die neuroplastischen Effekte stattfinden, kann als Teil des Kontexts verstanden werden. Antidepressiva wirken nicht nur zentral, sondern haben auch direkte periphere Effekte, wie unter anderem neue Untersuchungen am Darmmikrobiom gezeigt haben. Entzündliche Prozesse in und außerhalb des zentralen Nervensystems beeinflussen die Wirksamkeit von Antidepressiva. Im Sinne einer bidirektionalen Beziehung haben Antidepressiva gleichzeitig entzündungshemmende Wirkungen. Ein gesunder Körper ist aus dieser Perspektive essenziell für die Remission unter antidepressiven Substanzen.

Metaplastizität

Generell scheint eine einfache Erhöhung der Neuroplastizität nicht ausreichend für die Erklärung des antidepressiven Effekts der vorbeschriebenen Substanzen. So führt beispielsweise auch die eher depressogene psychoaktive Substanz Kokain zu einer Hyperplastizität. Möglicherweise können antidepressive Effekte besser mit dem Konzept der „Metaplastizität“ erklärt werden. Metaplastizität bezeichnet die Fähigkeit von Neuronen, die Anforderungen für die Induktion synaptischer Plastizität basierend auf ihrer vorherigen Aktivität anzupassen. Kurz gesagt beschreibt sie, wie leicht oder schwer es für eine Synapse ist, sich plastisch zu verändern, abhängig von früheren Erfahrungen oder Aktivitäten. Dies bedeutet, dass das Nervensystem seine Plastizität dynamisch anpasst, um eine optimale Balance zwischen Stabilität und Flexibilität aufrechtzuerhalten. Serotonerge Psychedelika und auch Ketamin scheinen im Tier Metaplastizität zu induzieren. Im Speziellen führen sie dazu, dass kritische Lernperioden, die z. B. essenziell für die Entwicklung sozialer Kompetenzen sind, wieder geöffnet werden. Eine neuere Theorie beschreibt dementsprechend, dass die Wirksamkeit von Psychedelika auf einer Form der „Meta-Kontrolle“ beruht. Dabei würden sie Kognitionen nicht unidirektional in „divergentes vs. konvergentes Denken“ oder „Geschwindigkeit vs. Genauigkeit“ lenken.

Die Wirkmechanismen antidepressiver Substanzen, wie Neuro- und Metaplastizität, die Veränderung negativer kognitiver Verzerrungen und die Stabilisierung von Neurotransmitterdysbalancen, hängen stark von Interaktionen mit der Umwelt, anderen Menschen und dem eigenen Körper ab. Anstatt diese Kontextfaktoren grob als Placeboeffekte einzuordnen, sollten sie in der präklinischen und klinischen Forschung sowie in der Versorgung stärker berücksichtigt und untersucht werden.

Serotonin und seine Rezeptoren

Serotonin: Ein vielseitiger Neurotransmitter

Serotonin ist nicht nur ein Botenstoff, der Emotionen, Schmerz und den Schlaf-Wach-Rhythmus reguliert, sondern auch außerhalb des Gehirns aktiv. Es beeinflusst die Kontraktilität der Darmmuskulatur und wirkt am kardiovaskulären System sowohl gefäßverengend als auch gefäßerweiternd.

Vielfalt der Serotonin-Rezeptoren

Die Vielfalt der Wirkungen von Serotonin ist auf die große Anzahl verschiedener Serotonin-Rezeptoren zurückzuführen. Sie werden in 5-HT1 bis 5-HT7 -Rezeptoren unterschieden, die ihrerseits noch Subtypen aufweisen. Der 5-HT1A -Rezeptor ist die einzige relevante Zielstruktur, die von Antidepressiva oder Antipsychotika aktiviert wird.

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5-HT1A-Rezeptor: Ein Schlüsselspieler

Der 5-HT1A -Rezeptor reguliert als präsynaptischer Autorezeptor die Freisetzung von Serotonin. Er ist nicht nur im serotonergen System beteiligt, sondern auch an der Signalweiterleitung über noradrenerge und cholinerge Rezeptoren sowie dem körpereigenen Hormon Cortisol. Die Funktionen, die über den 5-HT1A -Rezeptor gesteuert werden, sind vielfältig:

• Stimulation von motorischen Bewegungsprozessen
• Schmerzreduktion
• Anxiolyse und Antidepression
• Aggressionskontrolle
• Appetitsteigerung
• Senkung der Körpertemperatur
• Schlafförderung

Weitere Serotonin-Rezeptoren

Die Stimulation von 5-HT3 -Rezeptoren über Serotonin löst starke Übelkeit und Erbrechen aus, die Hemmung der Zielstrukturen hingegen wirkt dem entgegen. Serotonerge Arzneimittel greifen an unterschiedlichen Rezeptoren an und können so bei einer Vielfalt von Erkrankungen nützliche Wirkungen entfalten.

Pharmakologische Interventionen

Antidepressiva und Serotonin

Besonders bekannt sind Antidepressiva, die die Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt in das präsynaptische Neuron hemmen. Es sind die selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) wie Citalopram, Fluoxetin oder Sertralin. Ein anderer Wirkungsmechanismus ist die Hemmung der Monoaminooxidase, die für den Abbau von Monoaminen, so auch Serotonin und Dopamin verantwortlich ist. Im Ergebnis erhöhen alle diese Arzneistoffe die Serotoninkonzentration im synaptischen Spalt. Komplexe Vorgänge bewirken nachweisbare Therapieerfolge erst nach mehreren Wochen und bei mittelschweren oder schweren Depressionen.

Weitere serotonerge Arzneimittel

5-HT3-Antagonisten wie die Setrone, zum Beispiel Ondansetron, hemmen den Brechreiz beim Zytostatika- oder strahleninduzierte Erbrechen. Teilweise werden sie auch gegen das Reizdarmsyndrom verordnet. Triptane wirken an Serotoninrezeptoren agonistisch und lösen so vasokonstriktorische Effekte an Blutgefäßen in den Hirnhäuten aus, um so die Migräneanfälle zu unterbrechen.

Interaktionen und unerwünschte Wirkungen

Da viele Wirkstoffe serotonerge Qualitäten aufweisen, ist bei Patienten mit Polymedikation auf Interaktionen und unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu achten. Ein wichtiger Beratungshinweis ist, die Tablette morgens einzunehmen. Mirtazapin und die Antipsychotika Olanzapin und Clozapin hemmen den 5-HT2A-Rezeptor und den Histamin1-Rezeptor. Damit verbunden ist die Verbesserung des Schlafes durch sedierende Effekte und die Erhöhung des Appetits, was als Nebenwirkung eine Gewichtszunahme begünstigen kann. Übermäßige Konzentrationen von Serotonin können ein Serotoninsyndrom mit Hyperthermie, Unruhe, Tachykardie und Halluzinationen auslösen. Diese schwerwiegende Komplikation ist sehr selten und kann bei Überdosierungen von SSRI, SSNRI, MAO-Hemmern und einigen Opioiden vorkommen. Triptane haben darauf keinen Einfluss. Antidepressiva sollten nicht abrupt abgesetzt, sondern ausgeschlichen werden, da es sonst zu einem Absetz-Syndrom kommen kann.

Hirnrezeptorszintigraphie

Die Hirnrezeptorszintigraphie ist eine nuklearmedizinische Methode zur Visualisierung der Neurotransmitter-Transmission im Zentralnervensystem (ZNS). Sie ermöglicht die Darstellung von Hirnrezeptoren und somit eine Aussage über die korrekte Funktion der Neurotransmission. Funktionelle Störungen können somit bereits sehr frühzeitig festgestellt werden, zum Teil vor Auftreten morphologischer Veränderungen oder sogar klinischer Symptomatik.

Anwendung in der Diagnostik

Die Hirnrezeptorszintigraphie findet Anwendung bei:

• Basalganglienerkrankungen: Morbus Parkinson, Parkinson-Syndrome, Morbus Wilson, Chorea Huntington, Tremorsyndrome. Sie ermöglicht die Lokalisation der Basalganglienstörung und somit eine Differentialdiagnostik der Bewegungsstörungen.
• Epilepsie (Krampfleiden): Es werden radioaktiv markierte Benzodiazepin-Rezeptor-Antagonisten eingesetzt, die eine verminderte Rezeptorbindung im anfallsauslösenden Herd aufweisen, sodass dieser in seiner Lokalisation nachgewiesen werden kann.

Durchführung und Risiken

Das Radiopharmakon (Tracer) wird dem Patienten intravenös appliziert. Es werden meist radioaktiv markierte Rezeptorantagonisten verwendet. Nach der Applikation sollte eine genügende Verteilungszeit des Tracers beachtet werden. Bei der intravenösen Applikation des Radiopharmakons kann es zu lokalen Gefäß- und Nervenläsionen (Verletzungen) kommen. Die Strahlenbelastung durch das verwendete Radionuklid ist eher als gering einzustufen. Trotzdem ist das theoretische Risiko eines strahleninduzierten Spätmalignoms erhöht, sodass eine Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen sollte.

Der mediale präfrontale Kortex (mPFC)

Rolle des mPFC

Der mediale präfrontale Kortex (mPFC) ist ein Teil des Assoziationskortex, der der Verarbeitung und Integration von synaptischen Eingängen aus den sensorischen und motorischen kortikalen Arealen dient. Der mPFC spielt eine wichtige Rolle bei zahlreichen kognitiven Prozessen, so der Verarbeitung von Emotionen, dem exekutiven Handeln, der Entscheidungsfindung, der räumlicher Orientierung und dem Langzeitgedächtnis sowie der Impulskontrolle.

Serotonerge Innervation

Im Vergleich zu anderen kortikalen Arealen weist der mPFC eine besonders hohe Dichte an serotonergen Axonen auf, die dem dorsalen und medialen Raphe-Kernen (Nuclei raphes) entspringen; sie spielen eine entscheidende Rolle in der Regulation der Entwicklung und Funktion des Neokortex. Aus diesem Grunde ist eine grundlegende Kenntnis der Rolle von Serotonin (5-HT) und der Funktion seiner Rezeptoren (5-HTRs) im mPFC bei der Modulierung der kortikalen neuronalen Aktivität von entscheidender Bedeutung.

Zelltypen und ihre Reaktion auf Serotonin

In Nagern besitzen annähernd 60% aller Pyramidenzellen 5-HT1ARs oder 5-HT1BRs, insbesondere solche in Lamina 5 (L5) des mPFCs von denen ~80% beide Rezeptorsubtypen exprimieren. In früheren Studien wurden L5 Pyramidenzellen in zwei Gruppen eingeteilt; die erste Gruppe umfasst Pyramidenzellen, die Hirnareale innerhalb des Telencephalons wie den Neokortex, das limbische System und die Basalganglien innervieren. Die Pyramidenzellen der zweiten Gruppe projizieren dagegen in Hirnareale außerhalb des Telencephalons bis hinunter ins distale Rückenmark. Neben den Pyramidenzellen unterliegt die neuronal Aktivität des Neokortex auch der Kontrolle durch die verschiedenen Typen inhibitorischer Interneurone; die meisten dieser Interneurone exprimieren ebenfalls 5-HTRs. Pyramidenzellen und Interneurone in Lamina 5 bilden komplexes neuronales Netzwerk im mPFC.

In der vorliegenden Arbeit wurde mittels elektrophysiologischer Ableitungen mit der Patch-clamp Technik im Ganzzell-Modus sowie morphologischen Rekonstruktionen zwei unterschiedliche Pyramidenzell-Typen und drei Interneuron-Typen in Lamina 5 des mPFC identifiziert. Pyramidenzellen wurden in adaptiv-feuernde (adaptive-spiking, AS) und regulär-feuernde (regular-spiking, RS) Typen unterteilt, die den intra- und extratelencephalen Pyramidenzellen entsprechen. Basierend auf der maximalen Aktionspotentialfrequenz wurden L5 Interneurone in nicht-schnellfeuernde (non-fast-spiking, nFS), regulär-schnellfeuernde (regular fast-spiking, rFS) und intermittierend-schnellfeuernde (burst fast-spiking, bFS) Interneurone unterteilt.

In dieser Arbeit zeigte 5-HT einen Zelltyp-spezifischen Effekt auf die elektrophysiologischen Eigenschaften von L5 Pyramidenzellen und Interneurone. 5-HT induzierte eine anhaltende Depolarisation von AS Pyramidenzellen mit hohem Eingangs-widerstand (Rin) jedoch eine Hyperpolarisation in AS Pyramidenzellen mit niedrigem Rin. Es zeigte sich bei den L5 Interneuronen des mPFC, dass 5-HT keinen Effekt auf nFS Interneurone zeigte, dagegen aber in rFS Interneuronen eine deutliche Depolarisation hervorrief. In bFS Interneuronen bewirkte 5-HT entweder eine Depolarisation oder eine Hyperpolarisation abhängig vom bFS Interneuron-Subtyp. In Pyramidenzellen wurde die 5-HT induzierte Depolarisation von 5-HT2ARs vermittelt, in Interneuronen jedoch von 5-HT3ARs; dagegen wurde die 5-HT evozierte Hyperpolarisation entweder über 5-HT1ARs oder 5-HT1BRs vermittelt. Es konnte auch gezeigt werden, dass die in RS Pyramidenzellen beobachtete transiente Hyperpolarisation auf einer Ca2+-abhängigen Aktivierung von Kalium-Kanälen mit geringer Einzellkanal-Leitfähigkeit (sogenannter ‘small-conductance’ K+-Kanäle; SK-Kanäle) basierte.

Einfluss von Serotonin auf synaptische Transmission

Um die Effekte von 5-HT auf die synaptische Transmission zwischen verschiedenen Zelltypen zu untersuchen, wurden Paarableitungen von synaptisch gekoppelten Neuronenpaaren in Lamina 5 des mPFC durchgeführt. Durch Aktivierung von 5-HT1BRs verursachte 5-HT eine Verminderung der EPSP Amplitude bei allen synaptischen Verbindungen mit präsynaptischen AS oder RS L5 Pyramidenzellen. Gleichzeitig konnte eine damit einhergehende Erhöhung des sogenannten Verhältnisses zweier konsekutiver EPSPs (die sogenannte 'paired pulse ratio', PPR) beobachtet werden. Dies lässt vermuten, dass 5-HT durch Aktivierung auf den präsynaptisch Terminalien lokaliserten 5-HT1BRs die präsynaptische Freisetzung des Neurotransmitters Glutamat vermindert. Es konnte daneben auch gezeigt werden, dass bei einigen inhibitorischen synaptischen Verbindungen die Aktivierung präsynaptisch lokalisierter 5-HT3ARs eine Potenzierung der IPSP Amplitude bewirkten; eine Verminderung der IPSP Amplitude in inhibitorischen Verbindungen konnte dagegen auf präsynaptische 5-HT1ARs or 5-HT1BRs zurückgeführt werden.

Bedeutung für die Funktion des neuronalen Netzwerks

Zusammenfassend kann gesagt werden, die hier untersuchte 5-HT induzierte Modulation der verschiedenen L5 Pyramidenzellen und Interneurone einer Zell-spezifische Veränderung der Erregbarkeit bedingt, die die Funktion des neuronalen Netzwerke des mPFC entscheidend beeinflusst.

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