Leukämien sind eine heterogene Gruppe von Krebserkrankungen des blutbildenden Systems, die ihren Ursprung im Knochenmark haben. Sie entstehen durch die unkontrollierte Vermehrung entarteter Blutzellen, die die gesunde Blutbildung beeinträchtigen und sich in verschiedenen Organen ansiedeln können, darunter auch im Gehirn. Die Auswirkungen von Leukämie auf Gehirnzellen sind vielfältig und können sowohl direkt durch die Infiltration von Leukämiezellen als auch indirekt durch die Nebenwirkungen der Behandlung verursacht werden.
Leukämie und das zentrale Nervensystem
Leukämien stellen keine einheitliche Erkrankung dar, sondern bilden vielmehr eine äußerst komplexe Krankheitsgruppe. Je nachdem, welche Blutzellart von der Erkrankung betroffen ist, treten im weiteren Verlauf der Krankheit gewisse Unterschiede auf. Lymphatische Leukämien (ALL, CLL) gehen von Vorläuferzellen der Lymphozyten aus, einer anderen Untergruppe der weißen Blutkörperchen. Je nachdem, auf welcher Stufe des Reifungsprozesses die Entartung stattfindet, kann die Erkrankung daher zunächst entweder das Knochenmark oder aber das Lymphsystem betreffen. Organe, die bei lymphatischen Leukämieerkrankungen häufig in Mitleidenschaft gezogen sind, sind - abgesehen von den Lymphknoten - die Leber und die Milz. Sie können durch den Befall mit Leukämiezellen stark vergrößert sein. Schreitet die Krankheit weiter fort, können auch andere Organe, wie etwa die Hoden, die Haut, die Nieren oder die Hirnhäute von leukämischen Zellen befallen sein. Der Befall der Hirnhäute kann besonders bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) bereits in einem frühen Krankheitsstadium erfolgen.
Die Ausbreitungsgeschwindigkeit der Leukämiezellen hängt mit ihrem Reifezustand zusammen: Je früher im Reifungsprozess die Entartung stattgefunden hat, d.h. Je schneller sich die Leukämiezellen im Körper ausbreiten, umso schneller schreitet die Krankheit voran. Man unterscheidet daher sowohl bei myeloischen als auch bei lymphatischen Leukämien akute und chronische Verlaufsformen. Die unreifen weißen Blutzellen akuter Leukämien (auch Blasten genannt) nehmen in kürzester Zeit explosionsartig zu. Die Leukämiezellen chronischer Leukämien sind relativ ausgereift, sie vermehren sich weniger rasch. Chronische Leukämien verlaufen daher deutlich langsamer.
ZNS-Lymphome
Lymphome des zentralen Nervensystems (ZNS-Lymphome) sind eine seltene und sehr aggressive Form von Lymphdrüsenkrebs. Insbesondere Patienten mit sekundären ZNS-Lymphomen haben eine schlechte Prognose. Bei dieser Form handelt es sich um Absiedlungen von Lymphomen, die zuerst an anderen Körperstellen aufgetreten sind, etwa in der Milz. Wie es dazu kommt, dass Lymphomzellen ins Gehirn einwandern und sich dort einnisten, war bisher weitgehend ungeklärt. Entzündungsvorgänge im Gehirn spielen dabei eine zentrale Rolle. Ein wichtiger Faktor im Zusammenhang mit chronischen Entzündungen im Gehirn ist NF-kappaB. Dieser Transkriptionsfaktor entscheidet darüber, welche Gene in einer Zelle aktiv sind und spielt für die Regulation der Immunantwort eine wichtige Rolle. Außerdem verdichten sich die Hinweise darauf, dass NF-kappaB und sein Signalweg auch im Zusammenhang mit ZNS-Lymphomen von Bedeutung sind.
Im gesunden, entzündungsfreien Gehirn sorgt ein Botenstoff dafür, dass weiße Blutkörperchen, aber auch Lymphomzellen, vom Gehirngewebe wieder zurück in die Blutgefäße wandern. Das Signalmolekül CCL19, dessen Produktion von NF-kappaB angekurbelt wird, ist ein wichtiger Gegenspieler dieses Botenstoffs. Im Fall einer Entzündungssituation mit erhöhter NF-kappaB-Aktivität ist auch mehr CCL19 vorhanden, wodurch es die Oberhand gewinnt und die Lymphomzellen im Gehirn hält. Dort vermehren sie sich und wachsen zu Tumoren heran. In menschlichen Gehirnen fanden die Wissenschaftler eine ähnliche Situation vor. Bei Menschen mit primären oder sekundären Lymphomen im zentralen Nervensystem ist ebenfalls der NF-kappaB-Signalweg aktiviert und dadurch mehr CCL19 vorhanden. Der Botenstoff wird - genau wie bei den Mäusen - von speziellen Gehirnzellen, den Astrozyten ausgeschüttet. Damit liefern die DKFZ-Forscher nicht nur erstmals eine Erklärung dafür, wie sekundäre ZNS-Lymphome entstehen. Entzündliche Gehirnveränderungen wurden als potenziellen Risikofaktor für ZNS-Lymphome identifiziert.
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Hirnmetastasen
Grundsätzlich kann es bei jedem Tumor auch zu Absiedlungen im Gehirn kommen. Besonders häufig ist das jedoch bei Lungen- und Brustkrebs der Fall. So ist Lungenkrebs für 40 bis 60 Prozent und Brustkrebs für 15 bis 20 Prozent aller Hirnmetastasen verantwortlich. Bestimmte Genmutationen, die zu einem aggressiven Tumorwachstum führen, erhöhen auch das Risiko für Hirnmetastasen. Bei Patientinnen und Patienten mit Lungenkrebs, bei denen beispielsweise eine ALK- oder ROS1-Mutation vorliegt, besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Hirnmetastasen. Bei Brustkrebs konnte ein Zusammenhang zwischen bestimmten Eigenschaften des Primärtumors und Hirnmetastasen hergestellt werden. Ist der ursprüngliche Tumor Hormonrezeptor-negativ, HER2-positiv oder triple-negativ (TNBC), steigt das Risiko für Hirnmetastasen.
Hirnmetastasen können folgende Anzeichen verursachen: Kopfschmerzen, neurologische Funktionsstörung, wie zum Beispiel eine Lähmung von Armen oder Beinen, kognitive Störung wie Erinnerungsstörungen, Stimmungsschwankungen oder Persönlichkeitsveränderungen, Sprachstörungen, Veränderungen beim Sehen, Riechen, Hören oder beim Tasten, Krampfanfälle / epileptische Anfälle, Schlaganfall, hirnorganisches Psychosyndrom, weitere Hirndruckzeichen wie Übelkeit und Erbrechen, Müdigkeit bis hin zu Bewusstseinsstörungen. Zu Beginn verursachen Hirnmetastasen oft keine Symptome. Erst wenn sie größer werden oder in empfindlichen Hirnregionen auftreten, lösen sie Beschwerden aus.
Ein spezieller Schutzmechanismus unseres Gehirns erschwert die Behandlung von Hirnmetastasen: die Blut-Hirn-Schranke. Das ZNS reagiert auf viele Moleküle sehr empfindlich. Dazu gibt es zwei Sicherheitsbarrieren. Die erste Barriere ist eine dicht gepackte Zellschicht, die sogenannte Blut-Hirn-Schranke (BHS). Die zweite Kontrollinstanz ist ein aktiver Rücktransport. Sie schützen das ZNS vor Krankheitserregern oder schädlichen Substanzen und kontrollieren, welche Stoffe aus dem Blut ins Gehirn gelangen und welche nicht. Obwohl diese beiden Sicherheitsbarrieren für unseren Körper lebenswichtig sind, erschweren sie die effektive Behandlung von Gehirnerkrankungen, wie z. B. Hirntumoren bzw. Hirnmetastasen. Denn während die meisten Medikamente - auch Krebsmedikamente - die BHS absichtlich nicht passieren sollen, ist es bei der Behandlung von Hirnmetastasen unerlässlich, dass sie diese natürliche Barriere überwinden können. Eigenschaften wie die Größe, Ladung oder Löslichkeit von Molekülen können Einfluss darauf haben, ob und wie leicht sie die Barrieren überwinden.
Forschende gehen davon aus, dass die BHS als physiologische Barriere ab einer Hirnmetastasen-Größe von 1 bis 2 Millimetern nicht mehr intakt ist. Dann ist es möglich, dass auch größere Moleküle eingesetzter Medikamente die BHS passieren. Wie lange sie dort verbleiben und ihre Wirkung entfalten können, bevor sie wieder abtransportiert werden, ist abhängig von sogenannten Transportproteinen oder Exportproteinen, die die Aufnahme in Zellen oder die Ausscheidung beeinflussen. So wirken viele Krebsmedikamente nicht gegen Hirnmetastasen (klassische Chemotherapien oder auch einige zielgerichtete Therapien) oder nur zeitlich begrenzt (Immuntherapien), weil sie entweder die BHS gar nicht erst passieren können oder schnell wieder von Exportproteinen entfernt werden.
Therapien, die diese Barrieren überwinden und im ZNS ihre Wirkung entfalten können, werden intensiv erforscht. Bereits heute gibt es Wirkstoffe, mit denen einerseits der Primärtumor gut behandelt werden kann, die aber andererseits auch die Blut-Hirn-Schranke überwinden und effektiv gegen Metastasen im Zentralen Nervensystem wirken können. Dank der Fortschritte in der Entwicklung von zielgerichteten Therapien ist es mittlerweile auch möglich, Hirnmetastasen medikamentös zu behandeln und nicht nur per Operation oder Bestrahlung. Zielgerichtete Therapien, Immuntherapien und Antihormontherapien konnten in Studien das Überleben von bestimmten Patientengruppen deutlich verlängern. Zudem forschen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler intensiv an der Entwicklung neuer Krebsmedikamente, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden können. Und bereits heute gibt es Wirkstoffe, die z. B. effektiv Lungenkrebs und gleichzeitig Hirnmetastasen behandeln können. Weitere Mechanismen zur Überwindung der BHS sind in der Erforschung, beispielsweise das Verpacken von Wirkstoffen in sogenannten Nanopartikeln.
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Auswirkungen der Leukämie-Behandlung auf das Gehirn
Die Behandlung von Leukämie umfasst in der Regel Chemotherapie, Strahlentherapie und/oder Stammzelltransplantation. Diese Therapien können jedoch auch Nebenwirkungen auf das Gehirn haben.
Chemotherapie und "Chemobrain"
Eine Chemotherapie, aber auch eine Krebserkrankung an sich, ist körperlich, sowie psychisch sehr belastend. Der Anteil der Betroffenen, die über kognitive Störungen, wie verminderte mentale Leistungsfähigkeit oder schlechtere Konzentrations- und Merkfähigkeiten berichten, schwankt stark. Oftmals bestanden die Probleme schon vor Therapiebeginn. Eine Verschlechterung während der Krebstherapie ist ebenso möglich. Statt dem umgangssprachlichem Begriff Chemobrain oder Krisenhirn hat sich mittlerweile in Fachkreisen, wie beispielsweise der Onkologie oder auch der Neuropsychologie, der englische Begriff Cancer Related Cognitive Impairment (CRCI) etabliert. Der genaue Auslöser dieser Beeinträchtigung bei Krebs und auch die Häufigkeit, mit der sie auftritt, sind noch unbekannt. Dass solche Störungen auftreten, ist jedoch unumstritten. Diskutierte Ursachen sind: Die Krebserkrankung selbst, vor allem wenn Areale des Gehirns betroffen sind, die Diagnose an sich, die ein traumatisches Erlebnis darstellen kann ("posttraumatischer Stress"), die Chemotherapie, Bestrahlungen des Kopfbereichs, vor allem des Gehirns, zusätzlich eingenommene Medikamente, wie beispielsweise starke Schmerzmittel oder auch Schlafmittel, Schlafstörungen, hormonelle Veränderungen, psychologische Faktoren, wie Stress und Angst, Depressionen und Fatigue sowie schlechte Blutwerte, vor allem ein niedriger Spiegel an roten Blutkörperchen.
Strahlentherapie und ihre Langzeitfolgen
Auch bei Leukämiepatienten muss man häufig das Gehirn bestrahlen, weil sich dort Leukämiezellen einnisten können. Die Folgen sind inzwischen bekannt. Viele Patienten berichten, dass ihr Kurzzeitgedächtnis sie im Stich lässt, oder dass sie ihre Bewegungen nicht mehr so gut kontrollieren können wie früher. Bei Kindern und Jugendlichen fällt die Therapie außerdem mitten in die Zeit der Hirnentwicklung. Sie bezahlen den Sieg über die Krebserkrankung oft mit einem geringeren IQ oder anderen Einschränkungen. Der Schaden ist offensichtlich. Was genau durch die Bestrahlung im Gehirn ausgelöst wird, ist allerdings noch nicht geklärt. Im Gehirn befindet sich ein Pool an Vorläuferzellen, die sich teilen und zu Oligodendrozyten ausreifen können. Mithilfe dieser Zellen kann das Gehirn Schäden reparieren, die im Laufe des Lebens in der Myelinschutzschicht auftreten. Es wird vermutet, dass dieser Zellpool durch die Bestrahlung praktisch leer geräumt wird. Das fällt dann erst einmal gar nicht auf. Aber wenn im Laufe der Zeit solche Reparaturen notwendig werden, wird offensichtlich, dass das Material dafür fehlt. Es ist eine typische Langzeitfolge, und dazu ein Schaden, den der Körper aus eigener Kraft nur schwer wieder ausgleichen kann.
CAR-T-Zelltherapie und kognitive Beeinträchtigungen
Nach einer Behandlung mit CAR-T-Zellen berichten Patienten manchmal von Brain Fog, Vergesslichkeit und Konzentrationsschwierigkeiten. Dies geschieht über denselben zellulären Mechanismus wie kognitive Beeinträchtigungen durch zwei weitere Ursachen: Chemotherapie und Atemwegsinfektionen wie Grippe und COVID-19. Die CAR-T-Zelltherapie verursacht leichte kognitive Beeinträchtigungen bei Mäusen, deren Krebs im Gehirn entstand, dorthin metastasierte und sich vollständig außerhalb des Gehirns befand. „Dies ist die erste Studie, die zeigt, dass eine Immuntherapie allein ausreicht, um dauerhafte kognitive Symptome zu verursachen“, erklärte Monje. Die Forscher zeigten, dass die Immunzellen des Gehirns, die Mikroglia, eine Schlüsselrolle bei diesem Problem spielen. Zunächst werden die Mikroglia durch die körpereigene Immunreaktion aktiviert. Die aktivierten, „genervten“ Mikroglia produzieren entzündliche Immunmoleküle −Zytokine und Chemokine −, die ihrerseits weitreichende Auswirkungen auf das gesamte Gehirn haben. Besonders schädlich sind sie für Oligodendrozyten, die Gehirnzellen, die für die Bildung von Myelin verantwortlich sind. Myelin ist die fettige Substanz, die Nervenfasern isoliert und die Signalübertragung durch Nerven effizienter gestaltet.
Neue Therapieansätze und Forschung
Die Krebs-Neurowissenschaft ("Cancer Neuroscience") ist eine neue Disziplin in der Krebsmedizin: Sie beschäftigt sich mit dem komplexen Wechselspiel zwischen Krebs und Nervensystem - außerdem mit Behandlungsansätzen, die sich daraus ableiten. Bereits bei der Krebsentstehung spielen Nerven eine aktive Rolle, aber auch, wenn Tumoren wachsen und sich ausbreiten. Wissenschaftler bezeichnen dies als bidirektionalen Crosstalk. Krebszellen setzen aktiv Wachstumsfaktoren frei und stimulieren das Einsprossen von neuen Nerven in das Tumorgewebe (Nerv-Neubildung) - analog zur Gefäßneubildung (Neo-Angiogenese). Diese Neu-Innervation fördert das Wachstum und die Ausbreitung und ermöglicht es den Tumorzellen, der Kontrolle durch das Immunsystem zu entkommen. Nervenzellen (Neuronen) und Krebszellen können über "echte" Neuron-zu-Krebs-Synapsen direkt miteinander kommunizieren - über chemische und elektrische Signale. In der Mikroumgebung des Tumors gibt es weitere Zellarten, die das Nervensystem beeinflussen, wie zum Beispiel Immun- und Bindegewebszellen.
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Ziel neuer Therapien ist es, diese Kommunikation zu stören. In Pilotstudien und frühen klinischen Studien werden zielgerichtete Therapiestrategien geprüft, die das Nervensystem beeinflussen sollen. Ziel ist es herauszufinden, ob durch die Modulation bestimmter Signalwege auch das Tumorwachstum gehemmt werden kann. Solche neuromodulatorischen Medikamente existieren bereits für andere medizinische Zwecke und könnten künftig für die Onkologie umgewidmet werden (Beispiele): Betablocker, die den Sympathikus blockieren, Antiepileptika, die spezifische synaptische Signalübertragungen hemmen, lokale Betäubungsmittel, die die Nervenleitung mindern.
Immuntherapien gegen Leukämie
Immuntherapien nutzen die natürliche Schlagkraft des Immunsystems gegen bösartig veränderte Leukämiezellen. Die Krebszellen werden dabei zum Beispiel von Killerzellen des Immunsystems erkannt. Steckt der „Schlüssel“ im „Schloss“, kommt es also zur Bindung von Antigen und Rezeptor, tötet die T-Killerzelle die Krebszelle ab. Den Antigenrezeptor können wir heute so maßschneidern, dass er auf ein bestimmtes Merkmal eines Tumors aufmerksam gemacht wird. Dazu werden T-Killerzellen aus dem Patientenblut aufgereinigt. T-Killerzellen mit chimärem Antigenrezeptor (CAR-T-Zellen) werden bereits erfolgreich in der Behandlung von Leukämien eingesetzt. Alternativ kommt inzwischen auch eine andere Art von Killerzellen zum Einsatz, sogenannte Natürliche Killerzellen (NK). Sie erkennen entartete Zellen nicht an bestimmten Antigenen, sondern über andere Anomalien an deren Oberfläche. Stattet man sie zusätzlich mit einem chimären Antigenrezeptor aus, können sie Krebszellen auf zwei Wegen bekämpfen.
Allerdings verfügen Krebszellen über verschiedene Tricks, um sich dem Angriff der Immunzellen zu entziehen. So können sie unter anderem Immunzellen vor dem Beginn eines Angriffs einfach abzuschalten. Dazu dient eine Kontrollstelle in Form eines Eiweißes auf der Oberfläche der Immunzelle. Da Krebszellen im Ursprung auch körpereigene Zellen sind, können manche von ihnen ebenfalls mit dem Checkpoint kommunizieren und den Angriff von Immunzellen stoppen. Das kann auch die CAR-Immunzellen betreffen und ist bei derzeitigen Immuntherapien ist daher ein großes Problem. Es wurde aber ein weiterer Weg gefunden, um die Abschaltung der maßgeschneiderten Immunzellen zu verhindern. In Laborexperimenten gelang es, in NK-Zellen, die sich spezifisch gegen AML-Zellen richteten, einen wichtigen Immuncheckpoint komplett auszuschalten. Dazu zerschnitten sie das entsprechende Gen mithilfe der „Genschere“ CRISPR/Cas, sodass der Kontrollpunkt nicht mehr gebildet wurde. Die CAR-NK-Zellen ohne Immuncheckpoint konnten Krebszellen aus AML-Patient:innen deutlich besser töten als NK-Zellen, die entweder nur den CAR-Rezeptor trugen oder denen ausschließlich der Immuncheckpoint fehlte.
Wiederherstellung der Myelinschutzschicht
Was wäre, wenn man den Pool an Vorläuferzellen, die sich teilen und zu Oligodendrozyten ausreifen können, nach der Behandlung wieder auffüllen könnte. Die Forscher und ihre Kollegen machten nun den Test, und zwar am Tiermodell: Sie bestrahlten Ratten und wiesen nach, dass die Tiere Schäden davontrugen, die denen menschlicher Patienten ähnlich sind. Die Zellen überstanden die Transplantation, und sorgten tatsächlich dafür, dass die Myelinschutzschichten erneuert wurden. Dann testeten wir das Verhalten der Tiere und konnten sehen, dass sich ihre Fähigkeiten körperlich und geistig verbesserten. Der Ansatz scheint also zu funktionieren. Vielversprechend ist vor allem, dass die Kollegen tatsächlich zeigen können, dass sich das Verhalten der Tiere verbessert. In jedem Fall ist es einer der ersten Vorschläge, um die Schäden, die bei der Krebstherapie entstehen, nicht nur zu behandeln oder zu mildern, sondern tatsächlich zu heilen.
Umgang mit kognitiven Beeinträchtigungen
Es gibt verschiedene Möglichkeiten, mit kognitiven Beeinträchtigungen umzugehen, die durch Leukämie oder ihre Behandlung verursacht werden. Wichtig ist zunächst, mit dem Arzt offen über die Probleme zu sprechen. Er kennt den Verlauf der Krebstherapie und kann zunächst vorliegende behandelbare Ursachen erkennen und entsprechende therapeutische Verfahren einleiten. Darüber hinaus wird er Sie bei Bedarf gezielt an weitere Fachärzte, wie beispielsweise einen Psychoonkologen überweisen.
Des Weiteren können Sie mit Entspannungsmethoden, wie beispielsweise autogenem Training oder der Muskelentspannung nach Jacobsen einen guten Effekt bei vorliegendem Stress und einer inneren Anspannung erzielen. Ihre Konzentrationsfähigkeit können Sie zusätzlich durch gezieltes Gehirnjogging verbessern. Auch wenn die Fortschritte zunächst nur klein sind, lohnt es sich, ein paar der Übungen täglich zu wiederholen.
Um sich besser konzentrieren zu können, versuchen Sie Ablenkungen zu vermeiden. Suchen Sie sich einen ruhigen Platz, an dem Sie sich wohl fühlen und stillen Sie innere Bedürfnisse, wie Hunger und Durst. Interessieren Sie sich willentlich für die Aufgabe und nutzen Sie beim Lesen von Texten einen Marker. So bleiben Sie länger bei der Sache. Unterteilen Sie Aufgaben in kleinere Teile und konzentrieren Sie sich nur auf den Teil, den Sie gerade bearbeiten. Wenn Sie merken, dass die Konzentration nachlässt, stehen Sie auf und laufen Sie ein bisschen auf und ab - durch die Bewegung können Sie sich anschließend wieder besser fokussieren. Legen Sie genug Pausen ein und freuen Sie sich auch über kleine Erfolge! Sprechen Sie das, was Sie sich merken möchten laut aus. Durch das Sprechen und Hören wird das Gehirn zusätzlich angeregt. Verbinden Sie abstrakte Dinge - wie beispielsweise Zahlen, die Sie sich merken möchten, mit Bildern. Nehmen Sie bei wichtigen Gesprächen jemanden mit, der Ihnen fehlende Informationen im Nachgang wiedergeben kann. Machen Sie sich Notizen, damit Sie Termine, die Einnahme Ihrer Medikamente und wichtige Aufgaben nicht verpassen. Sprechen Sie mit Ihren Angehörigen und Freunden über Ihre Probleme. Wenn sie über Ihre Situation Bescheid wissen, können sie ein besseres Verständnis dafür entwickeln, wenn mal etwas schief geht - wie eine verpasste Verabredung. Nutzen Sie einen Teil Ihrer Freizeit für Puzzle oder Sudoku (es sollte Ihnen natürlich auch Spaß machen). Bewegen Sie sich regelmäßig.
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