Toxische Mediatoren und ihre Rolle bei Multipler Sklerose

Einführung

Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch Entzündung, Demyelinisierung, Gliose und neuroaxonale Degeneration gekennzeichnet ist. Humane genetische Erkrankungen der weißen Substanz, sog. Leukodystrophien, sind seltene Erkrankungen, denen in einigen Fällen primäre Schädigung der Mikroglia zu Grunde liegen. Ein Beispiel hierfür ist die CSF1R-assoziierte Leukenzephalopathie (CSF1R-LE). Die MS manifestiert sich vornehmlich durch rezidivierend auftretende schubförmige Manifestationen mit fokalen oder multifokalen neurologischen Ausfällen. Es wird angenommen, dass periphere infiltrierende Immunzellen, Endothelzellen und angeborene Immunzellen wie Mikroglia, Makrophagen und Astrozyten durch die Produktion von Zytokinen, Chemokinen, Exzitotoxinen, freien Radikalen und Komplement zur Neuroinflammation und Neurodegeneration bei der MS beitragen. Aktuelle Multiple-Sklerose-(MS-)Therapien reduzieren effektiv das Auftreten von Schüben und einer schubabhängigen Verschlechterung, während sie weniger wirksam in der Verlangsamung einer Behinderungsprogression sind. Die Pathologie der MS liegt in einem Einwandern autoreaktiver T- und B-Lymphozyten in das zentrale Nervensystem (Gehirn und Knochenmark) begründet.

Epidemiologie der Multiplen Sklerose

Weltweit leiden etwa 2.9 Millionen Menschen an Multipler Sklerose (MS). Die Prävalenz für MS in Deutschland liegt bei etwa 200.000 Patienten. Durch steigende Lebenserwartung und verbesserte diagnostische Möglichkeiten mit früherer Diagnosestellung ist mit einem weiteren Ansteigen der Prävalenz zu rechnen. Bezogen auf 100.000 Einwohner beträgt die Prävalenz für Deutschland und Österreich etwa 100-150, wobei Frauen im Verhältnis von ca. 3:1 häufiger als Männer erkranken. Das Hauptmanifestationsalter liegt zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr. Die Inzidenz wird auf etwa 5-60 pro 100.000 Einwohner pro Jahr geschätzt. Weltweit beträgt die Inzidenz mittlerweile 50-300 auf 100.000 Einwohner, abhängig von der geografischen Lage, mit einer sehr hohen Inzidenz in Nordamerika und Europa. Entsprechend epidemiologischen Untersuchungen zeigt sich ein Nord-Süd-Gefälle mit jeweils polwärts in den mittleren Breitengraden zunehmender Häufigkeit und geringer, nahezu fehlender Prävalenz in Äquatornähe. Dieser Breitengradient ist, wenn auch statistisch relativ kontinuierlich, doch nicht ohne Sprünge und Clusterbildungen. So findet sich auf den Orkney- und Shetland-Inseln eine Prävalenz von 309 bzw. 184, auf den nahegelegenen Färöer-Inseln jedoch nur von 34 pro 100.000 Einwohner. Vor 1940 war die MS auf den Färöer-Inseln nicht bekannt, und es wird vermutet, dass die Zunahme der Prävalenz mit der Invasion britischer Soldaten während des 2. Weltkrieges zusammenhängt. Auch andere epidemiologische Erkenntnisse weisen auf Umweltfaktoren hin. Migrationsstudien zeigen, dass eine Population ihr spezifisches Erkrankungsrisiko auch nach Umsiedlung in weit entfernte Gegenden mit einer anderen Erkrankungsrate beibehält. Diese Migrationskonstanz gilt aber nur für Erwachsene (Alter über 15 Jahre). Daraus lässt sich auf eine Determinationsphase in der Kindheit (vor dem 15. Lebensjahr) schließen. Insbesondere die Migrationsstudien legen die Annahme einer infektiösen Genese der MS nahe.

Pathophysiologie der Multiplen Sklerose

Die MS äußert sich pathologisch-anatomisch durch Herde, die v. a. durch Untergang von Markscheiden charakterisiert sind. Die Herde sind großflächig disseminiert verteilt, meist rundlich unregelmäßig begrenzt mit einem Durchmesser von 2-10 mm. Größere Herde entstehen durch langsames Vorwachsen oder durch konfluierendes Ausbreiten mehrerer kleiner Herde. Solche Herde werden als Plaques bezeichnet. Sie erscheinen bei chronischer, nichtflorider MS als grau-weißliche, gut abgegrenzte Herde. In den Randgebieten frischer Herde finden sich nicht selten fingerförmige Ausläufer, die sich entlang größerer Gefäße in die umgebende weiße Substanz verfolgen lassen (Dawson-Finger). Frische oder aktive Herde sind weniger scharf begrenzt und gelblich bis lachsfarben. Die Konsistenz ist deutlich geringer als die chronischer Herde und geringer als die der umliegenden weißen Substanz.

Genetische Aspekte der Multiplen Sklerose

Umfangreiche genetisch-epidemiologische Studien wurden in Großbritannien und Kanada durchgeführt. In der britischen Studie wird die Erkrankungswahrscheinlichkeit (EW) mit 0,3 % angegeben. Sie ist bei Männern (0,13 %) deutlich niedriger als bei Frauen 0,66 %). Verwandte ersten Grades eines MS-Patienten haben eine EW von etwa 2,77 %, Verwandte zweiten Grades von 1,02 % und Verwandte dritten Grades von 0,88 %. Mit abnehmender genetischer Gemeinsamkeit nimmt die EW also ab. Dies zeigt auch die kanadische Studie. Der Anteil gemeinsamen Erbguts beträgt bei monozygoten Zwillingen 100 % (EW 38 %), bei dizygoten und Geschwistern 50 % (EW 3-5 %) und bei Halbgeschwistern 25 % (EW 1,3 %). Ist entweder der Vater oder die Mutter erkrankt, betragt die EW bei Nachkommen 1,83 %, sind Vater und Mutter erkrankt, beträgt die EW ca. Unabhängig von der Anzahl der beteiligten Gene sollten bei Patienten jeweils die gleichen krankheitsrelevanten genetischen Merkmale nachweisbar sein. Unter dieser Voraussetzung sollte es möglich sein, in Familien mit mehreren MS-Patienten mittels genomweiter Kopplungsanalysen die relevanten Gene zweifelsfrei zu identifizieren. Die Anzahl von Familien mit vier oder fünf Patienten ist jedoch sehr gering (ca. 0,2 %). In einem Familienstammbaum segregierte das HLA-DRB115-Merkmal mit MS; weitere Kandidatengenregionen wurden auf den Chromosomen 6q12, 12q24 und 19q13 lokalisiert. In einer Vier-Generationen-Familie waren 11 von 14 Patienten HLA-DRB115-positiv, drei der Patienten waren 04 oder13-positiv. Weitere genetische Marker konnten mittels genomweiter Kopplungsanalyse nicht nachgewiesen werden. Insgesamt ist MS eine Erkrankung mit variabler Expressivität, d. h., Genotyp und Phänotyp korrelieren nur bedingt. Zu den klinischen Variablen zählen Manifestationsalter (20-40 Jahre, <20 Jahre, >40 Jahre), klinischer Verlauf (schubförmig, sekundär progredient, primär progredient), unterschiedliche Schweregrade (moderat - hochaktiv), Laborparameter (oligoklonale Banden, Autoantikörper) sowie heterogene Muster der Entmarkung (Typ I-IV). Zum jetzigen Zeitpunkt lässt sich nicht abschätzen, inwieweit klinische Variablen auf genetische Heterogenität, modifizierende Gene oder epigenetische Regulationsmechanismen zurückzuführen sind. Aufgrund der Genheterogenität sowie einem multigenen Vererbungsmodus und unvollständiger Penetranz ist MS den komplexen genetischen Erkrankungen zuzuordnen.

Immunologische Aspekte der Multiplen Sklerose

Genetische und pathologische Studien zeigen, dass dem adaptiven Immunsystem, das T- und B-Zellen umfasst, eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der MS zukommt. Da die Entzündung bei MS nur das ZNS betrifft, liegt nahe, dass die T- und B-Zellen spezifische Ziel-Antigene, die nur im ZNS exprimiert werden, selektiv rekrutieren. Eine autoimmune Reaktion lässt sich durch eine Balancestörung autoimmun wirksamer Mechanismen erklären, bei der es zu einer Verschiebung des Gleichgewichts von T-Suppressor- und T-Helferzellen kommt und autoaggressive Zellen wirksam werden können. diskutiert. Unbekannt ist, wodurch autoreaktive T-Zellen in einen aktiven Status übergehen können und wie es zur Expression von Oberflächenantigenen auf ortsständigen Zellen im ZNS kommt, die üblicherweise zur Antigenexpression nicht in der Lage sind. Denkbar wäre ein Mechanismus, bei dem durch eine minimale Entzündung im Gehirn (möglicherweise im Rahmen einer banalen Virusinfektion) Zytokine im Gehirn freigesetzt werden, die auf den Mikrogliazellen zur vermehrten Expression von MHC-Molekülen führen, die von den in das ZNS eingewanderten autoreaktiven T-Zellen erkannt werden können. Ein MS-Schub läuft im Sinne einer Entzündungskaskade, wobei viele fördernde und hemmende Mechanismen nebeneinander zeitgleich wirksam werden, bis die Entzündung durch eine Selbstlimitierung zum Stillstand kommt. Durch unterschiedliche Mechanismen werden T-Helferzellen in der peripheren Zirkulation aktiviert mit vermehrtem Freisetzen von Adhäsionsmolekülen wie LFA-1 (Lymphocyte function-associated antigen) und VLA-4 (Very late activation antigen) sowie L-Selectin. Drei Mechanismen werden aktiviert, um Lymphozyten die Blut-Hirn-Schranke überwinden zu lassen: Chemotaxis, Adhäsion und Migration. Auf den Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke werden dazu passend Adhäsionsmoleküle exprimiert, die sich auch im zirkulierenden Blut nachweisen lassen. Hierzu gehören ICAM-11 (Intracellular adhesion molecule), das mit dem LFA-1 auf den Lymphozyten interagiert, und VCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule), das mit dem VLA-4 interagiert. VCAM-1 wird auch auf T-Lymphozyten, Makrophagen und Mikrogliazellen exprimiert, ICAM-1 auf Makrophagen. IL-1 (Interleukin 1), IFN-γ (Interferon γ) und TNF-α (Tumor-Nekrose-Faktor α) sind für eine vermehrte Expression von Adhäsionsmolekülen an der Blut-Hirn-Schranke verantwortlich. Antigenpräsentierende Zellen des ZNS (Mikroglia, Makrophagen und Astrozyten) haben Autoantigene (Myelinbestandteile) aufgenommen und prozessiert und können sie zusammen mit MHC-Molekülen, zu deren Expression sie inzwischen fähig sind, auf der Oberfläche präsentieren. Weitere T-Helferzellen können diesen Komplex erkennen und sich anheften. Die Kombination aus Antigen und MHC-Klasse-II-Molekül wird von spezifischen Rezeptoren der T-Zelle erkannt, über die auch die Bindung an die antigenpräsentierenden Zellen erfolgt. Auf diese Weise entsteht der sog. Zunehmend werden T-Zellen aktiviert. Durch verstärkte Freisetzung von Zytokinen aus Makrophagen und T-Zellen selbst (z. B. IL-2, IFN-γ, TNF-α) werden sie zudem zur Proliferation angeregt. Makrophagen und Mikrogliazellen produzieren selbst TNF-α, toxische Sauerstoffradikale und andere Entzündungsmediatoren (z. B. Metalloproteinasen), mit denen sie das Komplementsystem aktivieren. Die Zerstörung der Myelinscheide erfolgt direkt über diese Mediatoren, der Abbau geschieht durch Makrophagen. Ein anderer Destruktionsweg erfolgt über die antikörpervermittelte Komplementaktivierung. Während des akuten Schubes ist die Funktion der T-Suppressorzellen vermindert. Zeitversetzt kommt es aber zur Aktivierung antiinflammatorischer Mechanismen, wozu die Aktivierung von T-Lymphozyten vom Typ Th-2 gehört. Es handelt sich hierbei um eine Subklasse von T-Helferzellen, die zur Produktion antiinflammatorischer Interleukine wie IL-4 und IL-10 befähigt sind.

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Rolle der Mikroglia bei der Multiplen Sklerose

Wir und andere Arbeitsgruppen konnten zeigen, dass auch bei der cerebralen X-chromosomalen Adrenoleukodystrophie (CALD) Mikrogliaschäden frühzeitig in der Läsionsentwicklung auftreten. Die häufigste Erkrankung der weißen Substanz beim Menschen ist die multiple Sklerose (MS), die durch Myelinschädigung und fokale Mikrogliaaktivierung sowie Mikrogliaverlust in chronischen Läsionen gekennzeichnet ist. Allen diesen Erkrankungen gemeinsam ist die deutliche und klinisch relevante axonale Schädigung. Im vorliegenden Projekt wollen wir untersuchen, welches die zellulären und molekularen Mediatoren sind, die dieser axonalen Schädigung zugrunde liegen.

Axonale Schädigung und toxische Mediatoren

Kernspinstudien und neuroanatomische Untersuchungen haben ergeben, dass Axonverluste für die funktionellen Beeinträchtigungen bei MS eine große Rolle spielen. Lösliche Mediatoren im Liquor von sieben Patienten mit schnell progredienten Erkrankungsformen, d.h. mit nur geringer Wiederherstellung der neurologischen Defizite nach akutem Schub, bewirkten ausgeprägte neurotoxische Effekte: Nach achttägiger Exposition der Zellkulturen waren in der morphometrischen Untersuchung axonale Schäden und viele Nervenzelluntergänge nachweisbar. Ferner waren die photometrisch bestimmten Raten an metabolisch aktiven Neuronen stark reduziert. In der immunzytochemischen Untersuchung fanden sich ausgeprägte Axonschäden. Der Liquor der acht Patienten mit weniger schnell progredienter MS und der von acht Kontrollpersonen ohne MS löste diese Effekte dagegen nicht aus. Die Wirkungen des Liquors waren u. a. unabhängig von der intrathekalen IgG-Produktion, der Unversehrtheit der Blut-Hirn-Schranke und der TNF-a-Konzentrationen.

Bruton-Tyrosinkinase (BTK) und Multiple Sklerose

Die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) ist ein intrazelluläres Signalmolekül, das die Reifung, das Überleben, die Wanderung und die Aktivierung von B-Zellen und Mikroglia reguliert. Im ZNS lokalisierte B-Zellen und Mikroglia gelten als zentrale Akteure bei der Immunpathogenese der Krankheitsprogression bei der MS. Dementsprechend versprechen ZNS-penetrierende BTK-Inhibitoren das Fortschreiten der Krankheit aufzuhalten, indem sie auf Immunzellen auf beiden Seiten der Blut-Hirn-Schranke wirken können. Ursprünglich für die Behandlung von B-Zell-Malignomen entwickelt, werden derzeit fünf BTK-Inhibitoren zur Behandlung der MS in klinischen Studien getestet. Sie unterscheiden sich in Bezug auf Selektivität, Stärke der BTK-Inhibition, Bindungsmechanismen und der Fähigkeit, Immunzellen im ZNS zu modulieren. BTK-Inhibitoren beeinflussen die Signalwege verschiedener Immunzellen, die für die MS relevant sind.

Therapeutische Ansätze und Medikamente bei Multipler Sklerose

Seit Einführung der Interferone Mitte der 1990er-Jahre ist es gelungen, eine Vielzahl immunmodulatorischer beziehungsweise immunsuppressiver verlaufsmodifizierender Therapien („disease-modifying therapies“, DMTs) für die schubförmig remittierende multiple Sklerose („relapsing-remitting MS“, RRMS) zu entwickeln. Sie zeigten in Studien positive Effekte auf klinische Endpunkte wie Schubratenreduktion und Behinderungsprogression. Insgesamt sind DMTs eine heterogene Gruppe unterschiedlicher Therapeutika, die rekombinante pegylierte und nichtpegylierte Interferon-β-Varianten, komplexe Peptidkombinationen, monoklonale Antikörper sowie sogenannte „small molecules“ umfassen. Jedoch besitzen die DMTs relevante Nebenwirkungsprofile, die es nötig machen, die Patienten umfassend aufzuklären. Im Einzelfall können diese Nebenwirkungsprofile erheblich sein und den Patienten vital gefährden, weshalb Kenntnisse dieser unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) essenziell sind für verschreibende Neurologen, jedoch auch für die hausärztliche Versorgung, da sie keineswegs nur neurologische Komplikationen umfassen. Entsprechend gilt es, die individuellen Therapieverläufe eng zu überwachen und den individuellen Nutzen der Therapie gegen die Risiken abzuwägen, so beispielsweise bei insuffizientem Ansprechen (fehlende ausreichende Schubratenreduktion oder Fortschreiten der Behinderung) eine medikamentöse Umstellung in Erwägung zu ziehen.

Interferon-Beta

Interferon-β kommt die Rolle des Pioniers der immunmodulatorischen Basistherapien zu. Mittlerweile sind zahlreiche Präparate verfügbar, die teils subkutan (Βetaferon®, Rebif®, Extavia®, Plegridy®) und teils intramuskulär (Avonex®) verabreicht werden. Pharmakologisch unterscheidet man Interferon-β 1a und 1b, die unterschiedlich hergestellt werden. Der Wirkmechanismus der Interferone ist komplex und umfasst eine Hemmung der T-Zell-Aktivierung und -Proliferation, eine Induktion von Apoptose autoreaktiver T-Zellen, die Induktion regulatorischer T-Zellen, eine Modulation der körpereigenen Zytokinproduktion sowie eine Hemmung der leukozytären Migration über die Blut-Hirn-Schranke. Die Hauptnebenwirkungen der Interferone sind grippeähnliche Symptome wie Abgeschlagenheit, Fieber, Arthralgien, Kopfschmerzen, Depressionen sowie bei subkutaner Applikation lokale Hautreaktionen an der Einstichstelle.

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Glatirameracetat

Glatirameracetat (Copolymer-1; Copaxone®) ist ein subkutan appliziertes, seit 2001 in Europa zugelassenes Polypeptid, das in zufälliger Reihenfolge die Aminosäuren L-Alanin, L-Glutamin, L-Lysin und L-Tyrosin kombiniert. Sein Wirkmechanismus ist nicht genau geklärt, scheint jedoch auf einer Th2-Polarisation von CD4-positiven T-Zellen sowie einer Modulation der Aktivität Antigen präsentierender Zellen (APCs) zu beruhen. Die Hauptnebenwirkung von Glatirameracetat sind lokale Hautreaktionen, die allerdings drastischer ausfallen als jene, die bei den Interferonen beobachtet werden, und sich sogar als Urtikaria oder Nekrosen manifestieren können.

Fingolimod

Fingolimod (FTY720; Gilenya®), ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptormodulator und das erste orale MS-Therapeutikum, ist seit 2011 in der EU zugelassen. Mechanistisch wirkt es über eine Sequestrierung von Lymphozyten in den Lymphorganen, sodass diese Zellen nicht ins Blut austreten können, um sich am autoimmunen Angriff auf das ZNS im Rahmen der MS zu beteiligen. Die Hauptnebenwirkungen von Fingolimod basieren auf der Tatsache, dass S1P-Rezeptoren ubiquitär im Körper exprimiert werden, so unter anderem auch am Herzen. Hier kann es zu Bradykardien und Bradyarrhythmien führen, weswegen bei Erstgabe eine 6-stündige EKG-Überwachung nötig und bei neu auftretenden kardialen Rhythmusstörungen eine weitere Überwachung erforderlich ist.

Dimethylfumarat

Obwohl der exakte Wirkmechanismus von Dimethylfumarat (Tecfidera®) nicht bekannt ist, geht man davon aus, dass es unter anderem antioxidativ wirkt. Es erhöht die Expression von „nuclear factor (erythroid-derived 2)-related factor 2“ (Nrf2), eines Transkriptionsfaktors, der wiederum indirekt über die Aktivierung verschiedener antioxidativer Gene zu einer vermehrten Synthese von Glutathion führt - einem der wichtigsten Antioxidanzien im menschlichen Körper. Hierdurch wird das Ausmaß der bei der MS ablaufenden Entzündungsreaktion vermindert. Allerdings kommt es bei einigen Patienten auch zu einem Absinken der Lymphozyten mit relevanter Lymphopenie, sodass auch ein immunsuppressiver Effekt zum Tragen kommt. Die Hauptnebenwirkungen der Dimethylfumarat-Therapie bestehen in gastrointestinalen Nebenwirkungen, wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe, sowie einer Lymphopenie.

Natalizumab

Natalizumab (Tysabri®) ist ein intravenös applizierter humanisierter monoklonaler Anti-VLA4-(„very late antigen 4“-)Antikörper, der zur Eskalationstherapie der RRMS zugelassen ist. Der Wirkstoff hemmt den Übertritt von Lymphozyten über die Blut-Hirn-Schranke ins Gehirn. Mechanistisch blockiert er die alpha4-Untereinheit des VLA4 auf der Oberfläche von Lymphozyten, sodass dieses nicht mehr mit dem „vascular cell adhesion molecule 1“ (VCAM1) auf der Oberfläche von Gefäßendothelzellen interagieren kann. Dadurch wird die Migration der Immunzellen ins Hirnparenchym verhindert.

Einfluss von Bewegung und Sport auf die Multiple Sklerose

Zahlreiche Studien zeigen, dass Bewegungsinterventionen motorischen, kognitiven und affektiven Symptomen von MS effizient entgegenwirken und die Lebensqualität der Betroffenen erhöhen können. Primär zielt diese Studie darauf ab, den Einfluss körperlicher Belastung auf die Verstoffwechslung der Aminosäure Tryptophan über den sogenannten Kynureninpfad bei Personen mit schubförmiger MS zu untersuchen und diesen Einfluss im Kontext klinischer Relevanz zu beleuchten. Es wurde gezeigt, dass Personen mit MS im Vergleich zu gesunden Personen eine Überaktivierung (Kynurenin/Tryptophan-Verhältnis) des Kynurenin-Stoffwechsels aufweisen. Interessanterweise waren beide Metabolitenverhältnisse mit dem EDSS (Expanded Disability Status Scale)-Wert der untersuchten MS-Patienten assoziiert. Neben pharmazeutischen Interventionen findet Bewegung und strukturierter Sport als unterstützende Therapie bei MS-Patienten zunehmend Beachtung. Neben Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, der körperlichen Beeinträchtigungen (z.B. Mobilität, Gleichgewicht, aerobe Leistungsfähigkeit und Kraft), der Schmerzen und der psychologischen Symptome (z.B. Müdigkeit und depressive Symptome) wird regelmäßige Bewegung derzeit als krankheitsmodifizierende Behandlung (engl. disease-modifying treatment) diskutiert.

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Umweltfaktoren und Multiple Sklerose

In epidemiologischen Studien zeigte sich, dass eine höhere Prävalenz von MS mit einer geringeren Exposition von Sonnenlicht und einem hiermit verbundenen geringeren Vitamin-D-Status korrelierte. In den letzten Jahren wurde zunehmend deutlich, dass Tabakrauchen sich über seine allgemeine gesundheitsschädliche Wirkung hinaus auch speziell auf die MS negativ auswirkt. Luftverschmutzung respektive Feinstaub scheinen ebenfalls schädlich zu sein. Raucher beiderlei Geschlechts haben ein 1,5-fach erhöhtes Risiko, an MS zu erkranken, das mit der kumulativen Menge des Tabakkonsums zunimmt. Rauchen ist aber nicht nur im Hinblick auf die MS-Inzidenz ungünstig, sondern auch für den Krankheitsverlauf einer bereits bestehenden MS. Raucher entwickeln schneller Behinderungen und einen schnelleren Übergang in progrediente Verläufe als Nichtraucher, zeigen im MRT mehr Gadolinium-affine Läsionen und eine deutlichere Hirnatrophie.

Virale Infektionen und Multiple Sklerose

Diverse Studien konnten einen Zusammenhang mit Epstein-Barr-Virus (EBV) finden. Eine umfassende Metaanalyse hat ergeben, dass MS-Patienten signifikant häufiger IgG-Antikörper gegen EBNA (EBV nuclear antigen) aufweisen als gesunde Probanden, während gesunde Probanden häufiger anti-EBV-IgG-seronegativ waren als MS-Patienten. Eine EBV-Infektion könnte bei gegebener Prädisposition eine Voraussetzung für die MS-Manifestation sein. So könnten z. B. virusinfizierte autoreaktive B-Zellen zu apoptoseresistenten Gedächtniszellen werden und als antigenpräsentierende Zellen fungieren.

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