Die Rolle von T-Zellen im Rückenmark ist ein komplexes und vielschichtiges Thema. T-Zellen, eine Art von Immunzellen, spielen eine entscheidende Rolle bei der Abwehr von Krankheitserregern und der Aufrechterhaltung der Immunität. Im Rückenmark können sie jedoch sowohl positive als auch negative Auswirkungen haben. Dieser Artikel beleuchtet die Bildung von T-Zellen, ihre Funktionen im Rückenmark und die Auswirkungen verschiedener Behandlungen auf diese Zellen.
Einführung in die T-Zellen und ihre Bedeutung
T-Lymphozyten, kurz T-Zellen, sind bestimmte Typen von Immunzellen, die durch die Blutbahn patrouillieren und nach fremden Stoffen und Mikroorganismen suchen. Werden sie fündig, wird ein ganzes Heer an zusätzlichen Kämpfern und Helfern rekrutiert, was in der Regel zu Entzündungen führt. So werden Infektionserreger effizient beseitigt und Gewebeschäden repariert.
Die Entdeckung regulatorischer T-Zellen (Tregs) durch Sakaguchi in den 1990er Jahren veränderte das Verständnis des Immunsystems grundlegend. Tregs stellen ein Gleichgewicht her zwischen der Abwehr von viralen Infektionskrankheiten und überschießenden Immunreaktionen, die Organe schädigen könnten. Sakaguchis Forschung zeigte, dass einige selbst-reaktive T-Zellen dem Thymus entgehen und in den Körpergeweben von Treg eingebremst werden, sodass das Immunsystem dort nicht überreagiert und Entzündungsreaktionen verhindert, gedämpft oder abgeschaltet werden können.
Bildung von T-Zellen: Ein Überblick
Aus Blutstammzellen im Knochenmark entwickelt sich unser gesamtes blutbildendes System. T-Lymphozyten nehmen ihren Ursprung ebenfalls im Knochenmark und entwickeln sich im Thymus. Sie sind für die zelluläre Immunantwort verantwortlich. Sie greifen Antigene direkt an und vernichten auch eigene Körperzellen die von Viren oder Mutationen betroffen sind.
Das Knochenmark ist ein schwammartiges Gewebe im Inneren der Knochen. Hier werden die meisten Abwehrzellen gebildet und vermehrt. Aus dem Knochenmark wandern sie ins Blut und gelangen so in weitere Organe und Gewebe. Bei der Geburt eines Menschen enthalten viele Knochen rotes Knochenmark, das aktiv Abwehrzellen bildet. Im Laufe des Lebens wandelt sich immer mehr rotes Knochenmark in Fettgewebe um.
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Der Thymus (Bries) liegt hinter dem Brustbein über dem Herz. Das drüsenähnliche Organ ist nur bei Kindern voll ausgebildet. Ab dem Jugendalter wird es allmählich in Fettgewebe umgewandelt. Im Thymus werden bestimmte Abwehrzellen geprägt, die sogenannten T-Lymphozyten (T-Zellen). Diese koordinieren unter anderem das angeborene und erworbene Immunsystem.
Die Rolle von T-Zellen im Rückenmark
Im Gehirn sieht die Sache allerdings etwas anders aus: Das Organ ist gegen toxische Stoffe und schädliche Erreger durch die Blut-Hirn-Schranke relativ gut abgeschirmt. Die Barriere besteht aus Eiweißmolekülen, die die Zellmembranen wie einen Reißverschluss verbinden und nur für wenige und ganz bestimmte Stoffe durchlässig sind. Auch Immunzellen passen eigentlich nicht hindurch. Das hat einen einfachen Grund: In der Regel agieren die Abwehrzellen in Entzündungsherden ziemlich aggressiv und vernichten nicht nur Erreger und kranke Zellen, sondern erwischen auch immer gesunde Exemplare. So zerstören sie intaktes Gewebe. Normalerweise garantiert diese Taktik, dass wirklich alle Keime restlos beseitigt werden. Und da Gewebe in der Regel nachwachsen kann, ist dieser Kollateralschaden sozusagen das kleinere Übel. Nicht so im Gehirn. Hier gilt: Was weg ist, ist weg. Neuronen können mit wenigen Ausnahmen nicht nachwachsen, weshalb viele Schäden irreparabel sind. Aus diesem Grund verbarrikadiert sich das menschliche Denkorgan.
Bestimmte Krankheiten allerdings heben das „Einlassverbot“ für Immunzellen auf - darunter auch der ischämische Schlaganfall. Bei dieser Erkrankung wird die Blutversorgung in einer abgegrenzten Gehirnregion plötzlich unterbrochen - meist durch verstopfte Blutgefäße. Als Folge werden die „stromabwärts“ liegenden Nervenzellen nicht mehr ausreichend mit Sauerstoff und Glukose versorgt. Sie sterben ab. Die verletzten und verendenden Hirnzellen setzen Botenstoffe ins Blut frei, was unter anderem andere Zellen im Gehirn dazu veranlasst, etwa die so genannten Mikrogliazellen, Entzündungsstoffe abzusondern. Durch die unterschiedlichen Botenstoffe werden Immunreaktionen im Körper ausgelöst. Darüber hinaus wird die Blut-Hirn-Schranke in den ersten Tagen nach dem Schlaganfall durchlässiger. Das führt auch dazu, dass Immunzellen ins Gehirn eindringen.
T-Zellen bei Multipler Sklerose
Bei vielen MS-Betroffenen bilden sich unter den Hirnhäuten große Ansammlungen von Immunzellen, vor allem von B- und T-Zellen. Diese ektopischen lymphoiden Strukturen (eLFs) sind zelluläre Ansammlungen des Immunsystems, die sich außerhalb der klassischen lymphatischen Organe wie Lymphknoten oder Milz in meningealen Follikeln bilden.
„Die Funktion dieser meningealen Follikel war bislang unklar“, sagt Dr. Anneli Peters vom Biomedizinischen Centrum, Institut für Klinische Neuroimmunologie, der LMU. „In unserem Modell konnten wir jetzt zeigen, dass B- und T-Zellen in diesen Strukturen intensiv miteinander kooperieren, was zur Reifung und Aktivierung autoreaktiver Immunzellen führt.“ Somit liefere die neue Studie erste Hinweise, dass die meningealen Follikel die Entzündungsprozesse im Zentralen Nervensystem kontinuierlich befeuern könnten.
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Ein Grund für das fehlende Wissen: eLFs lassen sich meist nur im Rahmen postmortaler histopathologischer Untersuchungen nachweisen. Das erschwert es, ihre genaue Funktion und Entwicklung bei MS zu erfassen und zu verstehen.
T-Zellen und B-Zellen sind in einer Art wechselseitiger Abhängigkeit miteinander verbunden: T-Zellen im ZNS benötigen die Unterstützung von B-Zellen, um ein entzündungsförderndes Zytokinprofil aufrechtzuerhalten. Umgekehrt fördern T-Zellen die Differenzierung und Vermehrung der B-Zellen - ein gegenseitiges Anfeuern, das eine schwelende Entzündung im ZNS unterhält.
Interessanterweise gehen eLFs ursprünglich auf hochaktive B-Zellen zurück, welche in das ZNS einwandern. „Wir konnten beobachten, dass B-Zellen in den eLFs unter TH17-Zell-Stimulation anfangen, Reifeprozesse zu starten und sich klonal zu vermehren - sie reagieren auf die Signale der T-Zellen“, so Peters. Auch wenn B-Zellen später ins ZNS einwandern als TH17-Zellen, können sie dort autoreaktive T-Zellen erneut aktivieren und über Antigenpräsentation deren Entzündungsreaktionen verstärken.
Eine Forschergruppe um Prof. Dr. Thomas Korn von der Klinik für Neurologie am Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München hat neue Erkenntnisse zu den entzündlichen Entstehungsmechanismen der Multiplen Sklerose gewonnen. Die Wissenschaftler zeigten, wie bestimmte T-Zellen zu einer verstärkten Zerstörung des Gewebes beitragen: Gamma-Delta-T-Zellen können die Bildung sogenannter regulatorischer T-Zellen unterdrücken, die eine Gewebeschädigung hemmen könnten.
T-Zellen nach einem Schlaganfall
„Der genaue zeitliche Ablauf sowie die Anzahl der verschiedenen Immunzellen, die nach einem Schlaganfall in das Hirn infiltrieren, unterscheiden sich je nach Modell teilweise erheblich voneinander“, sagt Christoph Kleinschnitz, Professor für Neurologie am Universitätsklinikum Essen. Klar ist, dass T-Zellen einige Tage nach dem Schlaganfall an der Grenze zur Infarktregion in großen Mengen vorhanden sind, wie Wissenschaftler in Gewebeproben bei Verstorbenen herausfanden. In Nagern konnten sie etwa einen Tag nach dem Schlaganfall T-Zellen nachweisen. „Vieles deutet darauf hin, dass die T-Zellen wohl schon innerhalb weniger Stunden nach der Verletzung rekrutiert werden und die Akkumulation ihren Höhepunkt drei bis vier Tage danach erreicht“, sagt Kleinschnitz. Die T-Zellen blieben dann bis zu sieben Wochen nach dem Schlaganfall im Gehirn.
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Studien an genveränderten Mäusen offenbarten aber, dass T-Zellen zumindest zu gewissen Teilen an der Verschlechterung Schuld tragen. Die akuten Verletzungen durch einen Schlaganfall fielen bei Tieren ohne T-Zellen durchweg geringer aus als bei normalen Mäusen. Hemmten Forscher die Migration der T-Zellen in das Gehirn der Nager, so reduzierte das ebenfalls den Gewebeschaden. Die Abwesenheit von T-Zellen wirkte sich außerdem positiv auf neurologische Ausfallerscheinungen wie zum Beispiel Lähmungen aus. Injizierten die Forscher den genetisch veränderten Mäusen vor dem Schlaganfall T-Zellen, entwickelten sie gleich große Infarkte wie normale Mäuse.
Einiges spricht dafür, dass an dieser Beobachtung insbesondere T-Zelltypen schuld sind, die eigentlich überschießende Entzündungsreaktionen verhindern sollen - die so genannten regulatorischen T-Zellen. Schalteten Forscher diesen Zelltyp in Mäusen gezielt aus, verringerte sich 24 Stunden nach dem Schlaganfall die Infarktgröße dramatisch. Zusätzlich verbesserten sich neurologische Funktionen. Dieser Effekt blieb auch in späteren Stadien der Infarktentwicklung erhalten. Eine Vermutung ist, dass die regulatorischen T-Zellen in den Blutgefäßen mit Blutplättchen und bestimmten Bereichen der Gefäße interagieren und so das Verklumpen weiter anheizen.
Selbst in der akuten Phase des Schlaganfalls könnten T-Zellen entscheidend dazu beitragen, eindringende Krankheitserreger abzuwehren, Gewebetrümmer zu beseitigen und die Entzündungsreaktion zu kontrollieren. Insbesondere in den Wochen nach dem Schlaganfall tragen T-Zellen wahrscheinlich wesentlich zu der funktionellen Erholung des Gehirns bei.
Die Regenerationsphase tritt üblicherweise Tage bis Wochen nach dem Schlaganfall ein. Je nach Lage, Größe und Schwere der Verletzung können Betroffene verlorengegangene Funktionen teilweise oder sogar vollständig wiederherstellen. In einer Untersuchung an Mäusen fanden Forscher, dass die vermehrte Anwesenheit bestimmter Immunzellen - darunter auch eine bestimmte Klasse von T-Zellen - die beschädigten Bereiche verkleinerte und neurologische Defizite verbesserte. Diese Entwicklung war bereits nach einigen Tagen zu beobachten.
„Man vermutet, dass sich die langfristige Anwesenheit von bestimmten T-Zellen positiv auf die neuronale Plastizität auswirkt“, sagt die Infektionsimmunologin Wiebke Hansen, Professorin am Universitätsklinikum Essen. Dies könne beispielsweise durch die Produktion bestimmter Moleküle erfolgen, die die Regeneration förderten.
Professor Jens Minnerup, Oberarzt an der Klinik für Neurologie mit Institut für Translationale Neurologie des Universitätsklinikums Münster berichtet über vorläufige Ergebnisse: „Interessanterweise zeigen erste Arbeiten, dass das Vorhandensein von T-Zellen offenbar eine Voraussetzung für die trainingsinduzierte Schlaganfallregeneration ist.“ Es gebe sogar Hinweise, dass das Training wiederum die Anzahl bestimmter Immunzellen inklusive eines T-Zelltyps erhöht.
Auswirkungen von Behandlungen auf T-Zellen
Bestrahlungen, chemotherapeutische Wirkstoffe, Antikörper, neuere Medikamente und Stammzelltransplantationen haben neben der erwünschten Zerstörung oder Hemmung der Tumorzellen auch Auswirkungen auf gesunde Zellen, Gewebestrukturen oder Organe. Dabei unterscheidet man zwischen den akuten Nebenwirkungen, die während oder unmittelbar nach der Behandlung auftreten, und den Spätfolgen einer Behandlung. Während sich die akuten Nebenwirkungen meist in einem überschaubaren Zeitrahmen zurückbilden oder durch geeignete Maßnahmen während der Behandlung vermieden oder reduziert werden können, treten Spätfolgen oft erst Jahre nach der Behandlung auf.
Chemotherapie
Akute Nebenwirkungen der Chemotherapie entstehen dadurch, dass die den Tumor angreifenden Substanzen auch gesunde Körperzellen beeinträchtigen. Betroffen sind insbesondere jene Zellen, die sich schnell teilen, wie z.B. die Schleimhäute in Mund und Darm, die Haarwurzeln und die blutbildenden Zellen des Knochenmarks. Die Stärke der Nebenwirkungen ist abhängig von der Art und Dosierung des Wirkstoffes, variiert aber auch von Patient zu Patient.
Durch die Chemotherapie kommt es außerdem zu einer vorübergehenden Störung der Blutbildung, aus der sich oft eine Blutarmut (= Anämie) entwickelt. Daher sollte das Blutbild regelmäßig während und nach einer Chemotherapie kontrolliert werden, um rechtzeitig Gegen- oder Vorsichtsmaßnahmen einleiten zu können. Eine Erholung des Blutbildes sollte vor jedem neuen Chemotherapiezyklus eingetreten sein.
Als seltene, aber schwerwiegende Langzeitfolge nach einer Chemotherapie gilt das erhöhte Risiko, einige Jahre später Sekundärtumore zu entwickeln. Dabei handelt es sich um eine erneute Krebserkrankung, die wieder das lymphatische System betreffen kann, aber auch das Blut oder andere Organe.
Strahlentherapie
Ob und welche Nebenwirkungen eine Strahlentherapie in den seltenen Fällen mit lokalisiertem Befall verursacht, hängt von der Dosierung der Strahlen ab und davon, ob der ganze Körper oder nur einzelne Körperregionen bestrahlt werden bzw. um welche Körperregionen es sich dabei handelt. Nur wenige Patienten erleiden schwere oder bleibende Nebenwirkungen. Bei den meisten Patienten treten nur vorübergehende Beschwerden auf.
Werden auch das blutbildende Knochenmark des Beckenknochens oder die Wirbelsäule bestrahlt, besteht eine höhere Anfälligkeit für Infekte. Auch durch eine Strahlentherapie können in seltenen Fällen Jahre bis Jahrzehnte später Zweittumore entstehen.
Stammzelltransplantation
Ein Vorteil der autologen Stammzelltransplantation besteht darin, dass sich die übertragenen „eigenen“ Zellen auf jeden Fall mit dem Körper vertragen. Allerdings dauert es trotzdem mehrere Wochen, bis die Blutbildung und die Produktion von Abwehrzellen durch die übertragenen Stammzellen wieder in Gang gekommen ist. Risiken und Belastungen ergeben sich aus der Periode (meistens ca. zwei Wochen) niedriger Leukozytenwerte nach der vorausgehenden Hochdosistherapie (= Chemotherapie und ggf. Strahlentherapie). In dieser Zeit sind die Patienten abwehrgeschwächt und müssen stationär überwacht werden, um schwere Infektionen zu vermeiden bzw. unmittelbar mit Antibiotika behandelt zu werden. Nach ca. drei Wochen können die Patienten in der Regel entlassen werden, aber häufig dauert es noch einige Wochen, bis der Allgemeinzustand vollständig wiederhergestellt ist.
Allogene Stammzelltransplantationen können nur in spezialisierten Transplantationszentren mit besonders eingerichteten Stationen durchgeführt werden. Risiken und Belastungen ergeben sich zunächst aus der vorausgehenden Hochdosistherapie (= Chemotherapie und ggf. Strahlentherapie). In dieser Zeit ist die Betreuung der Patienten darauf ausgerichtet eine Infektion zu vermeiden. Obwohl bei der allogenen Transplantation auf eine größtmögliche Übereinstimmung bestimmter Gewebemerkmale (= HLA-Merkmale) zwischen dem Spender und dem Empfänger geachtet wird, kann bei einem Teil der Patienten eine Unverträglichkeit der übertragenen Spenderzellen mit den Organen des Empfängers auftreten. Schäden an Haut, Darm und Leber können die Folge sein. Eine solche Reaktion wird als Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion bezeichnet.
Therapeutische Perspektiven und aktuelle Forschung
Die Erkenntnis, dass T- und B-Zellen in eLFs eng kooperieren und sich gegenseitig in ihrer Aktivität verstärken, eröffnet mittelfristig neue therapeutische Möglichkeiten. „Unsere Ergebnisse legen nahe, dass diese Co-Abhängigkeit ein vielversprechender Angriffspunkt für neue Behandlungsansätze bei Autoimmunerkrankungen wie Multipler Sklerose sein könnte“, sagt Peters.
Nun wollen Forscher um Hansen und Minnerup genauer herausfinden, wie sich T-Zellen im Gehirn und Trainingstherapie gegenseitig in den Wochen nach dem Schlaganfall beeinflussen. Dazu planen sie, zunächst bei Mäusen zu untersuchen, wie Training das räumliche Verteilungsmuster der T-Zellen im Gehirn verändert. Sie hoffen dadurch, T-Zell-vermittelte Trainingseffekte zu identifizieren, die das Wachstum der Nervenbahnen und die Erregbarkeit der Neuronen unterstützen. Langfristig möchten die Forscher das gewonnene Wissen dazu nutzen, die Regenerationstherapie nach einem Schlaganfall zu verbessern.
Herr Prof. Beckhove, Sie entwickeln hier in Regensburg Treg-basierte Zelltherapien. In Regensburg beschäftigen wir uns mit einer weiteren, sehr schweren Erkrankung, die zum Teil tödlich verläuft: der sogenannten Graft-versus-Host-Erkrankung. Am LIT und am Universitätsklinikum Regensburg arbeitet u.a. Prof. Edinger auf diesem Gebiet. Er gilt ja als Pionier beim Einsatz von Tregs beim Menschen und zur Behandlung der Graft-versus-host Erkrankung. Matthias Edinger und seine Frau Petra Hoffmann haben tatsächlich schon sehr früh erkannt, welches Potenzial in Tregs steckt - kurz nachdem Shimon Sakaguchi diese Zellart erstmals beschrieben hatte. Sie hatten damals die Idee, dass man diese Zellen gezielt nutzen könnte, um Transplantationskomplikationen zu verhindern.
Man kann beobachten, dass Spender-Tregs sicher sind und Entzündungsreaktionen, etwa im Darmgewebe, deutlich abgemildert werden. Zukünftig wollen wir untersuchen, ob sich diese Treg-Therapie noch verbessern lässt - zum Beispiel, indem man Tregs direkt in das Transplantat integriert.
Sie untersuchen auch, wie Tumorzellen selbst regulatorische T-Zellen nutzen, um das Immunsystem auszubremsen. Bei Erkrankungen mit soliden Tumoren geht es hingegen darum, die Aktivität oder Einwanderung von Tregs zu verringern, um die körpereigene Immunabwehr wieder zu stärken. Dafür gibt es verschiedene Ansätze - etwa die Blockade ihrer Funktion durch Antikörper oder das gezielte Entfernen dieser Zellen.
Die Treg- Zellen können Substanzen freisetzen, die die Wundheilung fördern oder geschädigte Organfunktionen wiederherstellen. Sie haben also eine Art „reparierende“ Funktion, die z.B. uns gelingt es mittlerweile, Zellen mit einer guten Stabilität herzustellen, die auch eine anhaltende immunsuppressive Wirkung in Patienten zeigen. Zum einen stellt sich die Herausforderung, wie man die Zahl der Tregs dauerhaft erhöhen kann - idealerweise genau an den Stellen, an denen sie benötigt werden. Daran wird intensiv geforscht. Regulatorische T-Zellen besitzen sogenannte Homing-Rezeptoren, mit denen sie erkennen, in welchem Gewebe sie sich befinden. Diese Eigenschaften kann man gezielt verändern, um die Zellen in bestimmte Organe oder Entzündungsregionen zu steuern.
Ja, ein Kollege bei uns im Institut, Markus Feuerer, verfolgt einen besonders spannenden Ansatz. Er hat künstliche Rezeptoren für Tregs entwickelt, die nicht auf spezifische körpereigene Eiweiße etwa vom Darm reagieren, sondern direkt auf Entzündungsreaktionen. Solche gentechnisch veränderten Tregs werden aktiviert, sobald sie eine Entzündung wahrnehmen - unabhängig davon, wo sie im Körper auftritt.
In entzündlichen Umgebungen nimmt die Produktion dieses Proteins jedoch ab, was dazu führt, dass die Tregs an Wirksamkeit verlieren. Man kann z.B. Botenstoffe verabreichen, die die FOXP3-Bildung stabilisieren oder die Zellen genetisch so verändern, dass sie empfindlicher auf solche Signale reagieren. Auch Modifikationen direkt im FOXP3-Gen sind denkbar, um dessen Abbau zu verhindern und die Proteinmenge in der Zelle zu erhöhen.
Beim Herzinfarkt etwa führt der Verschluss eines Blutgefäßes zu einem massiven Sauerstoffmangel und damit zu einer Stressreaktion des Herzmuskels. Herzmuskelzellen sterben ab, und es entsteht eine starke Entzündungsreaktion. Hier setzen unsere Ansätze an - wir entwickeln Treg-Therapien, bei denen sie gezielt in den Herzmuskel einwandern, um dort die Entzündung nach einem Herzinfarkt zu dämpfen und die Heilung zu fördern. Denkbar sind Anwendungen bei Schlaganfällen oder bei klassischen Autoimmunerkrankungen. All diese Ansätze befinden sich aber noch im Stadium von klinischen Studien.
Ein wesentlicher Teil unserer Arbeit betrifft die Umprogrammierung von T-Zellen zur Behandlung von Krebs. Dabei geht es vor allem um die Frage, wie man T-Lymphozyten so verändern kann, dass sie Tumorzellen effizient erkennen und zerstören. Besonders herausfordernd sind dabei die soliden Tumore, also Krebserkrankungen von Organen, die man bisher nicht gut behandeln kann - wie der Bauchspeicheldrüsenkrebs. Unser Ziel ist es deshalb zu verstehen, welche Eigenschaften Immunzellen benötigen, um in solche Tumore einzudringen, sie zu erkennen und gezielt zu zerstören - und diese Eigenschaften dann gentechnisch in die Zellen zu übertragen.