Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche, demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch schubförmige Manifestationen mit fokalen oder multifokalen neurologischen Ausfällen gekennzeichnet ist. In Deutschland sind etwa 200.000 Menschen von MS betroffen. Es wird erwartet, dass die Prävalenz aufgrund steigender Lebenserwartung und verbesserter diagnostischer Möglichkeiten weiter zunimmt.
Epidemiologie der Multiplen Sklerose
Die Prävalenz von MS in Deutschland und Österreich liegt bei etwa 100-150 pro 100.000 Einwohner, wobei Frauen etwa dreimal häufiger betroffen sind als Männer. Das Hauptmanifestationsalter liegt zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr. Die Inzidenz wird auf etwa 5-60 pro 100.000 Einwohner pro Jahr geschätzt. Weltweit variiert die Inzidenz zwischen 50 und 300 pro 100.000 Einwohner, abhängig von der geografischen Lage, mit einer hohen Inzidenz in Nordamerika und Europa.
Epidemiologische Untersuchungen zeigen ein Nord-Süd-Gefälle, wobei die Häufigkeit in den mittleren Breitengraden polwärts zunimmt und in Äquatornähe gering ist oder nahezu fehlt. Dieses Gefälle ist jedoch nicht ohne Sprünge und Clusterbildungen. Migrationsstudien deuten darauf hin, dass Umweltfaktoren eine Rolle spielen könnten, da Populationen ihr spezifisches Erkrankungsrisiko auch nach Umsiedlung beibehalten, allerdings nur für Erwachsene über 15 Jahre. Dies deutet auf eine Determinationsphase in der Kindheit hin.
Mögliche Ursachen der Multiplen Sklerose
Infektiöse Genese
Insbesondere Migrationsstudien legen die Annahme einer infektiösen Genese der MS nahe. Für verschiedene tierpathogene neurotrope Viren sind lange Latenz- und Persistenzperioden bekannt, denen eine langsam progrediente, chronische Erkrankung folgt. Beispiele dafür sind das Theiler-Virus und das Coronavirus, die beide nach initialer Infektion der Oligodendrozyten, je nach experimentellen Bedingungen, zu chronisch-rezidivierenden Formen einer demyelinisierenden Enzephalomyelitis mit zellvermittelter Autoimmunreaktion führen können. Auch Retroviren (z. B. HTLV-1), Masern und Hundestaupeviren sind diskutiert worden.
Diverse Studien konnten einen Zusammenhang mit Epstein-Barr-Virus (EBV) finden. Eine umfassende Metaanalyse hat ergeben, dass MS-Patienten signifikant häufiger IgG-Antikörper gegen EBNA (EBV nuclear antigen) aufweisen als gesunde Probanden. Eine EBV-Infektion könnte bei gegebener Prädisposition eine Voraussetzung für die MS-Manifestation sein. So könnten z. B. virusinfizierte autoreaktive B-Zellen zu apoptoseresistenten Gedächtniszellen werden und als antigenpräsentierende Zellen fungieren.
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Insgesamt könnten virale Proteine einerseits Autoimmunität initiieren, weil sie als kreuzreagierende Antigene wirken, andererseits könnten virale Infektionen zu einem Mikromilieu beitragen, das eine Aktivierung autoreaktiver Zellen begünstigt. Unabhängig davon können Infektionen den Verlauf einer MS verändern. Eine Blasenentzündung oder eine z. B. aus anderer Ursache erhöhte Körpertemperatur kann bestehende Symptome verschlechtern (Uhthoff-Phänomen als temperaturabhängige Funktionsstörung). Andererseits können Virusinfektionen offenbar einen Schub triggern.
Vitamin D und HLA-DRB1*15:01-Allel
In epidemiologischen Studien zeigte sich, dass eine höhere Prävalenz von MS mit einer geringeren Exposition von Sonnenlicht und einem hiermit verbundenen geringeren Vitamin-D-Status korrelierte. Vitamin D reguliert zahlreiche immunrelevante Gene. In Nordeuropa haben Träger des HLA-DRB115:01-Allels eine höhere Prävalenz für MS. Untersuchungen zeigten, dass im Promotorbereich des HLA-DRB115:01-Allels ein VDRE lokalisiert ist und dass die Genexpression durch Vitamin D zu beeinflussen ist. Eine verminderte Expression von HLA-DRB1*15-Allelen während der T-Zell-Entwicklung könnte zu einer verminderten negativen Selektion und damit potenziell zu autoreaktiven T-Zellen in der Peripherie führen.
Tabakrauchen und Luftverschmutzung
In den letzten Jahren wurde zunehmend deutlich, dass Tabakrauchen sich über seine allgemeine gesundheitsschädliche Wirkung hinaus auch speziell auf die MS negativ auswirkt. Verantwortlich ist hierfür offenbar nicht Nikotin als Substanz, sondern das Inhalieren von Noxen aus dem Tabakrauch, wodurch es in den Alveolen zu ständigen Reizungen und Aktivierungen des Immunsystems, insbesondere der T-Zellen, kommt. Luftverschmutzung respektive Feinstaub scheinen ebenfalls schädlich zu sein. Raucher beiderlei Geschlechts haben ein 1,5-fach erhöhtes Risiko, an MS zu erkranken, das mit der kumulativen Menge des Tabakkonsums zunimmt.
Rauchen ist aber nicht nur im Hinblick auf die MS-Inzidenz ungünstig, sondern auch für den Krankheitsverlauf einer bereits bestehenden MS. Raucher entwickeln schneller Behinderungen und einen schnelleren Übergang in progrediente Verläufe als Nichtraucher, zeigen im MRT mehr Gadolinium-affine Läsionen und eine deutlichere Hirnatrophie.
Genetische Faktoren
Umfangreiche genetisch-epidemiologische Studien wurden in Großbritannien und Kanada durchgeführt. Die Erkrankungswahrscheinlichkeit (EW) ist bei Männern deutlich niedriger als bei Frauen. Verwandte ersten Grades eines MS-Patienten haben eine höhere EW als Verwandte zweiten oder dritten Grades. Mit abnehmender genetischer Gemeinsamkeit nimmt die EW also ab.
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Unabhängig von der Anzahl der beteiligten Gene sollten bei Patienten jeweils die gleichen krankheitsrelevanten genetischen Merkmale nachweisbar sein. In einem Familienstammbaum segregierte das HLA-DRB1*15-Merkmal mit MS; weitere Kandidatengenregionen wurden auf den Chromosomen 6q12, 12q24 und 19q13 lokalisiert. Insgesamt ist MS eine Erkrankung mit variabler Expressivität, d. h., Genotyp und Phänotyp korrelieren nur bedingt.
Aufgrund der Genheterogenität sowie einem multigenen Vererbungsmodus und unvollständiger Penetranz ist MS den komplexen genetischen Erkrankungen zuzuordnen.
Pathogenese der Multiplen Sklerose
Genetische und pathologische Studien zeigen, dass dem adaptiven Immunsystem, das T- und B-Zellen umfasst, eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der MS zukommt. Da die Entzündung bei MS nur das ZNS betrifft, liegt nahe, dass die T- und B-Zellen spezifische Ziel-Antigene, die nur im ZNS exprimiert werden, selektiv rekrutieren.
Eine autoimmune Reaktion lässt sich durch eine Balancestörung autoimmun wirksamer Mechanismen erklären, bei der es zu einer Verschiebung des Gleichgewichts von T-Suppressor- und T-Helferzellen kommt und autoaggressive Zellen wirksam werden können.
Ein MS-Schub läuft im Sinne einer Entzündungskaskade, wobei viele fördernde und hemmende Mechanismen nebeneinander zeitgleich wirksam werden, bis die Entzündung durch eine Selbstlimitierung zum Stillstand kommt. Folgende Schritte lassen sich beschreiben:
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- Periphere Aktivierung autoreaktiver T-Lymphozyten: T-Helferzellen werden in der peripheren Zirkulation aktiviert mit vermehrtem Freisetzen von Adhäsionsmolekülen wie LFA-1 (Lymphocyte function-associated antigen) und VLA-4 (Very late activation antigen) sowie L-Selectin.
- Penetration der Blut-Hirn-Schranke: Drei Mechanismen werden aktiviert, um Lymphozyten die Blut-Hirn-Schranke überwinden zu lassen: Chemotaxis, Adhäsion und Migration. Auf den Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke werden dazu passend Adhäsionsmoleküle exprimiert, die sich auch im zirkulierenden Blut nachweisen lassen.
- Lokale Antigenpräsentation und Stimulation: Antigenpräsentierende Zellen des ZNS (Mikroglia, Makrophagen und Astrozyten) haben Autoantigene (Myelinbestandteile) aufgenommen und prozessiert und können sie zusammen mit MHC-Molekülen, zu deren Expression sie inzwischen fähig sind, auf der Oberfläche präsentieren. Weitere T-Helferzellen können diesen Komplex erkennen und sich anheften.
- Aktivierung von T-Zellen und Freisetzung von Zytokinen: Durch verstärkte Freisetzung von Zytokinen aus Makrophagen und T-Zellen selbst (z. B. IL-2, IFN-γ, TNF-α) werden sie zudem zur Proliferation angeregt. Makrophagen und Mikrogliazellen produzieren selbst TNF-α, toxische Sauerstoffradikale und andere Entzündungsmediatoren (z. B. Metalloproteinasen), mit denen sie das Komplementsystem aktivieren.
- Zerstörung der Myelinscheide: Die Zerstörung der Myelinscheide erfolgt direkt über diese Mediatoren, der Abbau geschieht durch Makrophagen. Ein anderer Destruktionsweg erfolgt über die antikörpervermittelte Komplementaktivierung.
- Aktivierung antiinflammatorischer Mechanismen: Zeitversetzt kommt es aber zur Aktivierung antiinflammatorischer Mechanismen, wozu die Aktivierung von T-Lymphozyten vom Typ Th-2 gehört. Es handelt sich hierbei um eine Subklasse von T-Helferzellen, die zur Produktion antiinflammatorischer Interleukine wie IL-4 und IL-10 befähigt sind.
Pathologisch-anatomische Veränderungen bei MS
Die MS äußert sich pathologisch-anatomisch durch Herde, die v. a. durch Untergang von Markscheiden charakterisiert sind. Die Herde sind großflächig disseminiert verteilt, meist rundlich unregelmäßig begrenzt mit einem Durchmesser von 2-10 mm. Größere Herde entstehen durch langsames Vorwachsen oder durch konfluierendes Ausbreiten mehrerer kleiner Herde. Solche Herde werden als Plaques bezeichnet. Sie erscheinen bei chronischer, nichtflorider MS als grau-weißliche, gut abgegrenzte Herde. In den Randgebieten frischer Herde finden sich nicht selten fingerförmige Ausläufer, die sich entlang größerer Gefäße in die umgebende weiße Substanz verfolgen lassen (Dawson-Finger). Frische oder aktive Herde sind weniger scharf begrenzt und gelblich bis lachsfarben. Die Konsistenz ist deutlich geringer als die chronischer Herde und geringer als die der umliegenden weißen Substanz.
Therapie der Multiplen Sklerose
Die Multiple Sklerose kann mit einem breiten Spektrum an schwerwiegenden Begleit- und Folgeerkrankungen einhergehen. Dazu zählen unter anderem kognitive Einschränkungen, gesteigerte psychische und somatische Ermüdbarkeit und Depressionen, Sehstörungen, Hemmung der Mobilität durch Muskelschwäche und Spastiken als auch Störungen der Sexualität und der Blasen- sowie Darmfunktion.
Physiotherapie, Ergotherapie und Psychotherapie
Von MS betroffene Patienten mit einer Kraftminderung der Extremitäten profitieren von physiotherapeutischen Behandlungen zur Verbesserung von zentralen Paresen. Gehtraining, Ausdauertraining, Gerätetraining, Gleichgewichtstraining haben ihren festen Platz in der Physiotherapie der Multiplen Sklerose. Von der Sporttherapie profitieren besonders Patienten mit leichter Ermüdbarkeit (Fatigue). Sofern nötig erfolgt eine spezielle Hilfsmittelversorgung mit unseren Kooperationspartnern (z.B.
In der Ergotherapie ist das Training der Feinmotorik der oberen Extremität von besonderer Bedeutung, unterstützt durch spezielle Geräte zur Konditionierung und Kräftigung der oberen Extremität. Außerdem werden Methoden der sensiblen Stimulation bei bestehenden Taubheitsgefühlen oder Missempfindungen angewandt.
Psychotherapeutische Behandlung zur Krankheitsverarbeitung oder zur Verbesserung depressiver Symptome können ebenso stattfinden wie Entspannungstherapien oder achtsamkeitsorientierte Behandlungen, sofern sich die Patienten dies wünschen. Das Training kognitiver Funktionen erfolgt in einer PC-gestützten Therapie. Für einen Teil unserer Patienten mit Multipler Sklerose besteht ein Trainingsbedarf hinsichtlich der Kommunikationsdeutlichkeit (z.B.
Seminare und Ernährungsberatung
Wir bieten Ihnen Seminare zu den Grundlagen der Diagnostik und medikamentösen Therapie der Multiplen Sklerose sowie zu besonderen Problemen z.B. der Fatigue an. Die Belege für die Bedeutung der Ernährung für einen günstigen Verlauf der Multiplen Sklerose nehmen immer mehr zu.
Medikamentöse Therapie
Eine Studie unter Leitung der Universität Münster hat einen genetischen Biomarker identifiziert, der vorhersagt, ob MS-Patientinnen und -Patienten besonders gut auf eine Behandlung mit Glatirameracetat (GA) ansprechen. Menschen mit dem Gewebetyp HLA-A*03:01 profitieren demnach signifikant stärker von GA als von Interferon-beta (IFN).
Die Forschenden analysierten die T-Zell-Rezeptor-Sequenzen (TZR) im Blut von 3.021 MS-Patientinnen und MS-Patienten, deren Proben ihnen aus mehreren voneinander unabhängigen internationalen Kohorten zur Verfügung gestellt wurden. Dabei fielen T-Zell-Klone auf, die sich nach GA-Therapie nur bei den Patienten fanden, die zudem Träger bestimmter HLA-Moleküle sind, und zwar von HLA-A03:01 oder HLA-DRB115:01. Liegt eines dieser beiden HLA-Moleküle vor, reagiert also das Immunsystem auf die Therapie mit GA. Praktisch profitieren Patientinnen und Patienten jedoch nur in einem der beiden Fälle: Denn ausschließlich Betroffene mit der Genvariante HLA-A*03:01 haben nachweislich einen klinischen Behandlungsvorteil, ihnen geht es also dank GA-Therapie besser.
In sämtlichen Analysen zeigten Trägerinnen und Träger der Genvariante HLA-A03:01 unter Therapie mit GA signifikant weniger Krankheitssymptome als bei Behandlung mit IFN. Statistisch betrifft das etwa 30 bis 35 Prozent der europäischen MS-Patientinnen und MS-Patienten, denn sie tragen das HLA-A03:01-Allel.
Das Besondere an der Entdeckung: Das neue Forschungsergebnis kann schon kurzfristig in der Therapieberatung angewendet werden - denn ein HLA-Test, wie er zum Beispiel für Transplantationen oder Arzneimittelsicherheit bereits etabliert ist, findet die fragliche Genvariante.