Das menschliche Gehirn, ein komplexes Netzwerk aus Milliarden von Nervenzellen und nicht-neuronalen Zellen, ist in der Lage, außergewöhnliche Leistungen zu erbringen. Veränderungen in der neuronalen Physiologie, beispielsweise durch Defekte in Ionenkanälen oder Störungen der neuronalen Migration, können jedoch zu schwerwiegenden Erkrankungen, einschließlich epileptischer Enzephalopathien, führen. Die frühzeitige Identifizierung krankheitsrelevanter genetischer Veränderungen ist daher von entscheidender Bedeutung.
Genetische Ursachen von Epilepsie und Hirnentwicklungsstörungen
Epilepsie ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen, die durch wiederholte epileptische Anfälle gekennzeichnet ist. Die Ursachen für epileptische Anfälle sind vielfältig und können sowohl exogene Faktoren (z. B. Verletzungen) als auch endogene Faktoren (erbliche Veranlagung) umfassen. Grundlegend wird zwischen der idiopathischen Epilepsie, die sich überwiegend bis zum 20. Lebensjahr manifestiert, und der symptomatischen Epilepsie unterschieden, bei der eine ursächliche Hirnschädigung (z. B. frühkindliche Hirnschädigung, Hirntumor, -verletzung, Gefäßanomalie) feststellbar ist.
Die Genetik spielt eine wichtige Rolle bei vielen Epilepsien, einschließlich der idiopathisch generalisierten Epilepsie (IGE) und der nicht erworbenen fokalen Epilepsie (NAFE). Es wird angenommen, dass die Mehrheit dieser häufigen Epilepsien eine multifaktorielle Ätiologie aus verschiedenen genetischen (oligogenen oder polygenen) sowie epigenetischen und Umweltfaktoren hat.
Der Gentest als diagnostisches Werkzeug
Ein Gentest kann helfen, die genetischen Ursachen von Epilepsie und Hirnentwicklungsstörungen zu identifizieren. Das Diagnostik-Panel für Epilepsie und Hirnentwicklungsstörungen umfasst eine Vielzahl von Genen. Alle diese Gene werden parallel sequenziert und die Gene interpretiert, die mit dem Phänotyp der Patientin oder des Patienten assoziiert sind. Bei Verdacht auf eine entwicklungsneurologische Erkrankung ist eine gezielte Diagnostik, wenn möglich unter Einschluss der Eltern, zu empfehlen. Für diagnostische Fragestellungen können die Gen-Sets einzeln oder in Kombination angefordert werden.
Die Anreicherung der kodierenden Bereiche, sowie der angrenzenden Intronbereiche erfolgt mit einer Hybridization-in-Solution-Technologie. Hierbei wird die Auswahl der anzureichernden Bereiche getroffen und die Anreicherungs-Baits designt. Die Hochdurchsatz-Sequenzierung wird auf der Illumina NovaSeq-6000 Plattform durchgeführt. Mittels hausinterner Computercluster werden die Daten bioinformatisch aufbereitet.
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Ein Gentest dauert üblicherweise mehrere Wochen bis Monate. Die Dauer hängt davon ab, ob gezielt nach einer bestimmten Krankheit gesucht wird oder ob eine umfassendere Analyse durchgeführt wird.
Arten von Epilepsie und ihre genetischen Ursachen
Epileptische Anfälle können sehr unterschiedlich verlaufen. Wie ein epileptischer Anfall abläuft, hängt davon ab, aus welcher Hirnregion er kommt und ob er sich über das ganze Gehirn ausbreitet oder auf einen kleinen Teil des Gehirns beschränkt bleibt. Bei generalisierten Anfallsformen ist das gesamte Gehirn von der abnormen elektrischen Aktivität betroffen. Bei den primär generalisierten Anfallsformen ist das gesamte Gehirn von Beginn an beteiligt. Fokale (partielle) Anfälle gehen von einer lokalen Veränderung des Gehirns aus.
Einige Beispiele für Epilepsieformen und ihre genetischen Ursachen sind:
- Frühkindliche epileptische Enzephalopathie (EIEE): Eine heterogene Gruppe von schweren Epilepsien, die im ersten Lebensjahr beginnen. Charakteristisch sind häufige tonische Anfälle mit einem spezifischen Suppression-burst-Muster im EEG.
- X-gebundene Epilepsie mit geistiger Behinderung (EIEE9): Verursacht durch pathogene Varianten im Gen für Protocadherin 9 (PCDH19). Betroffen sind nur heterozygote Trägerinnen pathogener Varianten, während hemizygote männliche Anlageträger asymptomatisch sind.
- Juvenile Epilepsie (JE) beim Lagotto Romagnolo: Eine erbliche Form der Epilepsie, die bereits im sehr jungen Alter auftritt. Die Symptome zeigen sich meist nur zeitlich begrenzt und unterschiedlich stark.
Bedeutung der genetischen Diagnose für die Therapie
Die genetische Diagnose kann wichtige Informationen für die Therapieentscheidung liefern. So können beispielsweise bei SCN2A-bedingten Epilepsien mit einer aktivierenden Mutation Natriumkanalblocker eingesetzt werden. Bei SCN1A-Mutationen, die die Funktion des Ionenkanals einschränken, sind gängige Antiepileptika, die den Natriumkanal blockieren, ungeeignet.
Mittlerweile werden neben Antikonvulsiva auch für andere Erkrankungen zugelassene Medikamente eingesetzt, die ebenfalls Ionenkanäle beeinflussen. Zudem werden bestimmte Blutdrucksenker und Antiarrhythmika auf ihren antikonvulsiven Effekt untersucht. Auch neuartige Therapien wie Antisense-Oligonukleotide und Gentherapien sind in der Entwicklung.
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Die Rolle der DGfE-Kommission "Epilepsie und Genetik"
Um die zunehmenden Kenntnisse im Bereich der Epilepsiegenetik in sinnvoller Weise in den klinischen Alltag zu integrieren, wurde im Rahmen der DGfE Jahrestagung die Kommission „Epilepsie und Genetik“ gegründet. Sie gibt regelmäßig überarbeitete Empfehlungen heraus und organisiert zudem Symposien zu klinisch relevanten Aspekten der Genetik auf den Jahrestagungen der DGfE.
Ionenkanalerkrankungen und Gentests
Funktionsstörungen von Ionenkanälen spielen auch bei der Entstehung von Epilepsien eine zentrale Rolle. Ein neuer Gentest kann mehr als 100 Gene erfassen, die mit unterschiedlichen durch Ionenkanaldefekte bedingten Erkrankungen assoziiert sind. Dieser Gentest kann helfen, die Diagnose von Ionenkanalerkrankungen zu beschleunigen und eine gezielte Therapie einzuleiten.
Ablauf eines Gentests
Vor Einleitung einer genetischen Testung sollte stets eine eingehende Beratung der Betroffenen und deren Familien stehen sowie eine genaue Erhebung des klinischen Phänotyps erfolgen. Im Rahmen der Beratung sollten u. a. Aspekte wie Indikation, Wahrscheinlichkeit eines positiven Befundes, etwaige Bedeutung eines positiven Befundes für die weitere Behandlungsstrategie und die etwaige Bedeutung für weitere Familienangehörige oder potenzielle Nachkommen besprochen werden.
Die genetische Testung von symptomatischen Personen darf von jeder Ärztin/jedem Arzt beauftragt werden. Es muss den Betroffenen im Rahmen der Ergebnismitteilung eine genetische Beratung angeboten werden. Im Fall von nicht-erkrankten Personen, d. h. bei einer prädiktiven genetischen Testung, ist eine Aufklärung durch eine Fachärztin/einen Facharzt für Humangenetik notwendig bzw. durch eine Fachärztin/einen Facharzt mit einer entsprechenden Zusatzqualifikation.
Umgang mit negativen Befunden und Varianten unklarer Signifikanz (VUS)
Es ist wichtig, sich bewusst zu sein, dass ein negativer Gentest nicht immer bedeutet, dass keine genetische Ursache für die Epilepsie vorliegt. Es ist möglich, dass die Ursache in einem Gen liegt, das noch nicht identifiziert wurde, oder dass die Ursache multifaktoriell ist.
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Varianten unklarer Signifikanz (VUS) sind genetische Veränderungen, deren Bedeutung für die Entstehung von Epilepsie noch nicht bekannt ist. Es ist wichtig, sich bewusst zu sein, dass das Vorliegen einer VUS nicht bedeutet, dass die Person an Epilepsie erkranken wird.